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Ataxia-Telangiectasia

La ataxia-telangiectasia, también conocida como síndrome de Louis-Bar, es un síndrome neurocutáneo que involucra múltiples sistemas, pero afecta principalmente al sistema neurológico. La ataxia-telangiectasia es un trastorno genético autosómico recesivo causado por una mutación en el gen ATM (ATM serina/treonina quinasa o el gen mutado de la ataxia-telangiectasia). La ataxia-telangiectasia se presenta con ataxia progresiva, telangiectasias, síntomas extrapiramidales, manifestaciones dermatológicas, disfunción inmunitaria y enfermedad pulmonar progresiva. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y se confirma con neuroimagenología y pruebas genéticas. El tratamiento es de soporte con el tratamiento de los síntomas. El pronóstico es pobre debido a las numerosas complicaciones.

Última actualización: 13 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

La ataxia-telangiectasia es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro caracterizado por ataxia progresiva y disfunción multisistémica debido a un defecto en el gen ATM (ATM serina/treonina quinasa o el gen mutado de la ataxia-telangiectasia).

Epidemiología

  • Incidencia: 1 por cada 20 000–100 000 nacimientos
  • Hombres = mujeres
  • 1%–2% de los caucásicos en los Estados Unidos portan 1 gen defectuoso de ataxia-telangiectasia.
  • 2da ataxia autosómica recesiva más común en niños

Herencia

  • Herencia autosómica recesiva
  • El gen ATM defectuoso se encuentra en el cromosoma 11 (11q22.3).
  • La herencia ocurre cuando 2 padres con un gen ATM recesivo (portadores) producen descendencia:
    • 1 en 4 posibilidades en nacer un niño afectado
    • 2 en 4 posibilidades en nacer y ser portadores
    • 1 en 4 posibilidades en nacer y no estar no afectado
Patrón de herencia de condiciones autosómicas recesivas

Diagrama del patrón de herencia de las afecciones autosómicas recesivas

Imagen por Lecturio.

Etiología

  • Gen ATM :
    • El producto proteico tiene una región que funciona de manera similar a la fosfatidilinositol-3 quinasa:
      • Detiene el ciclo celular en presencia de daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN) para permitir la reparación
      • Inicia la detención del ciclo celular o la apoptosis si los intentos de reparación del ADN son inadecuados
    • El producto proteico tiene una región involucrada en la reparación del ADN:
      • Repara mutaciones somáticas para evitar el paso de ADN mutante a las células hijas
      • Protege las células del daño causado por las agresiones ambientales (e.g., radiación ionizante)
    • Expresado constitutivamente en todos los tejidos corporales
  • Mutación del gen ATM:
    • La quinasa disfuncional no logra detener el ciclo celular en presencia de ADN dañado:
      • Las células con mutaciones somáticas pueden dividirse sin control.
      • Las líneas celulares mutadas desprovistas de puntos de control normales pueden volverse tumorigénicas.
    • La incapacidad para reparar el ADN hace que las células sean susceptibles al efecto de los desencadenantes patógenos:
      • Las células normales y las células que ya portan mutaciones pueden adquirir nuevas mutaciones que fomentan la tumorigenicidad.
      • La mutación somática de los linfocitos afecta la función de control del sistema inmunitario para detectar y eliminar las líneas celulares mutadas.

Fisiopatología

La ataxia-telangiectasia es causada por mutaciones en el gen ATM. Las mutaciones pueden aparecer en una variedad de formas:

Tipos de mutaciones

  • Mutaciones sin sentido
  • Mutaciones de cambio de marco
  • Mutaciones de sentido erróneo
  • Mutaciones de inserción-deleción

Patogénesis

Las mutaciones en el gen ATM aumentan el riesgo de cáncer y radiosensibilidad. Las mutaciones conducen a una proteína disfuncional, que provoca:

  • Reparación defectuosa del ADN celular
  • Control defectuoso del ciclo celular
  • Respuesta celular defectuosa a desencadenantes externos:
    • Daño oxidativo
    • Radiación ionizante
    • Agentes alquilantes

Mecanismo

  • El gen ATM codifica la proteína quinasa ATM, que es un regulador clave de la respuesta celular a las roturas en el ADN de doble cadena.
  • La presentación clínica observada en la ataxia es la consecuencia directa de la respuesta al daño del ADN.
  • En presencia de daño en el ADN, la ATM cinasa fosforila la proteína supresora de tumores p53, que detiene el ciclo celular o inicia la apoptosis.
  • El defecto en el gen ATM impide la reparación celular y promueve la progresión del ciclo celular del ADN dañado.

Manifestaciones

  • Anomalías del sistema nervioso central (SNC):
    • Pérdida de células de Purkinje → atrofia cerebelosa
    • Se presenta con ataxia y movimientos oculares anormales
  • Anomalías del sistema nervioso periférico (SNP):
    • Disfunción de las células de Schwann → mielinización defectuosa
    • La ataxia empeora a medida que se deterioran las habilidades motoras gruesas y finas.
  • Anomalías del sistema inmunológico:
    • Hipoplasia de la glándula del timo → disminución del número y disfunción de las células T
    • Presentan inmunodeficiencia

Presentación Clínica

Los síntomas de la ataxia se presentan en los 1ros 5 años de vida y progresan con la edad del individuo afectado:

Ataxia

  • A menudo, la 1ra manifestación clínica aparente
  • Los individuos afectados pueden tener un retraso para caminar:
    • La fluidez de la marcha no se desarrolla
    • Inestabilidad postural
  • Marcha de base estrecha (a diferencia de otras ataxias infantiles)
  • Las caídas son menos frecuentes (a diferencia de otras ataxias infantiles).
  • A medida que las anomalías del SNC y del SNP se deterioran con la edad, la ataxia empeora:
    • A menudo acompañada de otros síntomas/signos de disfunción cerebelosa:
      • Disartria
      • Movimientos complejos retrasados o incómodos
    • Los individuos afectados a menudo requieren asistencia para la movilidad en la 2da década de vida.

Movimientos oculares anormales

  • A menudo normales en la edad preescolar
  • Un desarrollo posterior de anomalías en el movimiento ocular voluntario e involuntario:
    • Movimiento descoordinado de la cabeza con los ojos al seguir un objeto en movimiento
    • Retraso en el inicio del movimiento ocular
    • Se pierde la fluidez del movimiento de los ojos (i.e., los ojos se mueven en pequeños “saltos”).
    • Incapacidad para mantener la mirada en los extremos del movimiento ocular:
      • Dificultad para leer textos largos
      • Desarrollo de estrabismo

Deterioro cognitivo

  • Se presenta a una edad temprana
  • Progresa con la edad
  • Gravedad leve a moderada
  • Los retrasos en el habla son comunes.
  • Las dificultades para masticar y tragar a menudo acompañan a las dificultades del habla.

Síntomas extrapiramidales

Responsables de muchas de las anomalías motoras características de la ataxia-telangiectasia:

  • Temblor
  • Mioclonías
  • Distonía
  • Corea
  • Retraso en el tiempo de reacción

Disfunciones neurológicas misceláneas

  • La neuropatía periférica a menudo está presente, pero juega un papel menor en comparación con la disfunción neurológica que está manifiesta.
  • La debilidad de la neurona motora inferior suele estar presente y contribuye a la progresión de la ataxia.

Manifestaciones dermatológicas

  • Telangiectasias:
    • Erupciones de vasos sanguíneos pequeños y ensanchados en la piel o en las membranas de las mucosas
    • Aparecen entre los 5–6 años de edad (después del inicio de la ataxia, lo que puede conducir a un diagnóstico tardío)
    • Áreas de telangiectasias:
      • Conjuntiva bulbar
      • Pabellones de las orejas
      • Nariz
      • Cara
      • Cuello
  • Máculas café con leche
  • Máculas hipopigmentadas
  • Nevos melanocíticos
  • Erupción papuloescamosa en la cara
Ataxia-telangiectasia

Telangiectasias oculares observadas en un individuo con ataxia-telangiectasia

Imagen: “Ataxia-telangiectasia” por National Eye Institute.  Licencia: Dominio Público
Lugar café con leche

La mácula café con leche es una de las manifestaciones dermatológicas de la ataxia-telangiectasia

Imagen: “Cafe au lait fleck” por Denise Nepraunig. Licencia: Dominio Público

Inmunodeficiencia

  • La inmunidad celular y humoral se ven afectadas.
  • Afecta principalmente a los sistemas sinopulmonares:
    • Infecciones sinusales recurrentes
    • Infecciones pulmonares recurrentes
  • Susceptibilidad a infecciones neumocócicas
  • Poco común:
    • Manifestaciones extrarrespiratorias
    • Infecciones oportunistas

Enfermedad pulmonar progresiva

  • Infecciones sinopulmonares recurrentes
  • Bronquiectasias
  • Enfermedad pulmonar intersticial/fibrosis pulmonar:
    • Tos no productiva
    • Disnea
    • Fiebre
    • Taquipnea
    • Hipoxemia
    • Crepitantes
  • Debilidad de los músculos respiratorios
  • Disfagia → ↑ riesgo de aspiración

Mayor riesgo de malignidad

  • Mamas
  • Ovárico
  • Linfomas
  • Leucemias

Manifestaciones clínicas misceláneas

  • Retraso del crecimiento
  • Retraso de la pubertad

Diagnóstico

El diagnóstico de ataxia-telangiectasia se basa principalmente en la presentación clínica. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de laboratorio, pruebas genéticas y estudios de imagenología.

Presentación clínica

  • Ataxia de aparición temprana en la 1ra década de la vida:
    • Ataxia clásica
    • Apraxia oculomotora
  • Implicación de múltiples sistemas:
    • Neurológico
    • Inmunológico
    • Pulmonar
    • Dermatológico

Estudios de laboratorio

  • Aumento de α-fetoproteína:
    • Presente en la infancia
    • No necesariamente aumenta con la edad o la progresión de la enfermedad
    • No se correlaciona con la gravedad de la enfermedad
  • Deficiencia de inmunoglobulina (Ig):
    • IgG disminuida
    • IgA disminuida
    • Niveles variables de IgM
  • Linfopenia:
    • La manifestación más destacada es una reducción de las células T.
    • Pueden verse afectadas otras líneas celulares.

Neuroimagenología

  • La resonancia magnética (RM) es el estándar de oro.
  • La atrofia cerebelosa en el vermis es la característica principal:
    • La atrofia puede estar ausente o ser mínima al inicio de la ataxia.
    • Los hallazgos se vuelven más prominentes a medida que avanza la edad.
  • En individuos mayores, los cambios crónicos en la sustancia blanca pueden volverse evidentes.

Pruebas genéticas

  • La detección de la mutación homocigótica del gen ATM establece el diagnóstico de ataxia-telangiectasia.
  • Detección de mutación heterocigota compuesta del gen ATM
  • Están indicados los tamizajes de los miembros de la familia y el asesoramiento genético.

Tratamiento

El tratamiento de la ataxia-telangiectasia es de soporte con el tratamiento de los síntomas:

Síntomas neurológicos

  • El objetivo principal es garantizar una buena calidad de vida a los individuos que viven con ataxia-telangiectasia.
  • Se realiza fisioterapia y evaluaciones periódicas para prevenir las complicaciones (i.e., caídas).
  • La administración de amantadina ha mostrado una mejoría en los síntomas neurológicos.

Cáncer y radiosensibilidad

  • Tamizaje de rutina de tumores malignos de mama y ovario
  • Monitoreo regular para detectar neoplasias hematológicas tempranas
  • El tratamiento de las neoplasias malignas es complicado porque los individuos con ataxia-telangiectasia son radiosensibles; la radioterapia puede causar reacciones graves.
  • Los agentes quimioterapéuticos deben utilizarse con cuidado debido al aumento del efecto citotóxico:
    • Vigilar cuidadosamente el tratamiento.
    • Evitar agentes alquilantes y epipodofilotoxinas.

Compromiso inmunológico

  • Administración de Ig intravenosa
  • Administración de antibióticos profilácticos
  • Las vacunas vivas están contraindicadas.
  • Monitoreo del recuento de células T

Compromiso pulmonar

  • Profilaxis antibiótica para prevenir la aparición de infecciones sinopulmonares
  • Fisioterapia torácica para prevenir/tratar infecciones crónicas
  • Las técnicas de aclaramiento pulmonar y los dispositivos de asistencia para la tos se recetan a individuos con debilidad de los músculos respiratorios.
  • Los glucocorticoides son una opción de tratamiento para individuos con enfermedad pulmonar intersticial, pero no se prefieren porque los glucocorticoides comprometen aún más la inmunidad.
  • Monitoreo regular de la función pulmonar
  • Vigilancia por RM para evaluar el daño pulmonar
  • Ventilación no invasiva para individuos con insuficiencia respiratoria crónica

Nutrición

  • La deglución debe evaluarse formalmente en individuos con ataxia-telangiectasia.
  • El reflujo gastroesofágico puede estar presente y debe ser monitoreado.
  • Se recomienda la terapia del habla y del lenguaje para ayudar con los problemas de deglución y nutrición.
  • Las bebidas deben consumirse con pajilla.
  • La alimentación con los dedos es más exitosa que la alimentación con utensilios.

Complicaciones y Pronóstico

Complicaciones

  • Aspiración silenciosa
  • Deterioro cognitivo
  • Mayor riesgo de caídas
  • Déficits neurológicos
  • Daño pulmonar
  • Infecciones recurrentes
  • Malignidad

Pronóstico

  • La supervivencia general de los individuos con ataxia-telangiectasia depende del control regular de los síntomas, la atención cuidadosa para prevenir infecciones y la identificación temprana de tumores.
  • Los individuos con la forma clásica pueden o no llegar a la edad adulta.
  • Las formas más leves y de aparición adulta de la enfermedad tienen una mayor esperanza de vida.
  • Edad media de supervivencia: 19–25 años
  • Las formas atípicas son más leves y tienen una esperanza de vida más larga.

Diagnóstico Diferencial

  • Parálisis cerebral: un trastorno congénito que afecta el movimiento, tono muscular y postura. La parálisis cerebral se presenta con reflejos exagerados, extremidades flácidas o rígidas y movimientos involuntarios. El diagnóstico se basa en la presentación clínica. Muchos casos de ataxia-telangiectasia se diagnostican erróneamente de manera inicial como parálisis cerebral debido a la rara aparición de la enfermedad y la aparición de síntomas motores antes de la aparición de la telangiectasia. La fisioterapia y los relajantes musculares son importantes en el tratamiento.
  • Ataxia de Friedreich: una enfermedad hereditaria rara que se presenta con daño neurológico progresivo, marcha inestable y alteraciones del movimiento. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y los antecedentes detallados del individuo. El tratamiento se dirige en gran medida al tratamiento de los síntomas.
  • Síndrome de rotura de Nijmegen: un trastorno genético caracterizado por microcefalia progresiva, retraso del crecimiento intrauterino y talla baja, infecciones sinopulmonares recurrentes, mayor riesgo de cáncer e insuficiencia ovárica prematura. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y en las pruebas genéticas moleculares. El tratamiento incluye suplementos vitamínicos, terapia con inmunoglobulinas y tratamiento sintomático.

Referencias

  1. Opal, P. (2019). Ataxia-telangiectasia. UpToDate. Retrieved August 29, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ataxia-telangiectasia
  2. Ataxia Telangiectasia (2007). National organization for rare disorders – Rare disease database. Retrieved August 29, 2021, from https://rarediseases.org/rare-diseases/ataxia-telangiectasia/
  3. Ataxia-telangiectasia. Medline Plus. US National Library of Medicine. Retrieved August 29, 2021, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/ataxia-telangiectasia/
  4. Janniger, C.K., Jóźwiak, S., Kmieć, T., Bernatowska, E. (2021). Ataxia-Telangiectasia. [Updated July 6, 2021]. Medscape. Retrieved August 29, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1113394-overview
  5. Riboldi G.M., Samanta D., Frucht S. Ataxia Telangiectasia. [Updated 2021 Jul 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan. Retrieved August 29, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK519542/

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