Ataxia-Telangiectasia

Descripción General

Definición

La ataxia-telangiectasia es un trastorno neurodegenerativo autosómico recesivo raro caracterizado por ataxia progresiva y disfunción multisistémica debido a un defecto en el gen ATM (ATM serina/treonina quinasa o el gen mutado de la ataxia-telangiectasia).

Epidemiología

• Incidencia: 1 por cada 20 000–100 000 nacimientos
• Hombres = mujeres
• 1%–2% de los caucásicos en los Estados Unidos portan 1 gen defectuoso de ataxia-telangiectasia.
• 2da ataxia autosómica recesiva más común en niños

Herencia

• Herencia autosómica recesiva
• El gen ATM defectuoso se encuentra en el cromosoma 11 (11q22.3).
• La herencia ocurre cuando 2 padres con un gen ATM recesivo (portadores) producen descendencia:
  • 1 en 4 posibilidades en nacer un niño afectado
  • 2 en 4 posibilidades en nacer y ser portadores
  • 1 en 4 posibilidades en nacer y no estar no afectado

Etiología

• Gen ATM :
  • El producto proteico tiene una región que funciona de manera similar a la fosfatidilinositol-3 quinasa:
    • Detiene el ciclo celular en presencia de daño en el ácido desoxirribonucleico (ADN) para permitir la reparación
    • Inicia la detención del ciclo celular o la apoptosis si los intentos de reparación del ADN son inadecuados
  • El producto proteico tiene una región involucrada en la reparación del ADN:
    • Repara mutaciones somáticas para evitar el paso de ADN mutante a las células hijas
    • Protege las células del daño causado por las agresiones ambientales (e.g., radiación ionizante)
  • Expresado constitutivamente en todos los tejidos corporales
• Mutación del gen ATM:
  • La quinasa disfuncional no logra detener el ciclo celular en presencia de ADN dañado:
    • Las células con mutaciones somáticas pueden dividirse sin control.
    • Las líneas celulares mutadas desprovistas de puntos de control normales pueden volverse tumorigénicas.
  • La incapacidad para reparar el ADN hace que las células sean susceptibles al efecto de los desencadenantes patógenos:
    • Las células normales y las células que ya portan mutaciones pueden adquirir nuevas mutaciones que fomentan la tumorigenicidad.
    • La mutación somática de los linfocitos afecta la función de control del sistema inmunitario para detectar y eliminar las líneas celulares mutadas.

Fisiopatología

La ataxia-telangiectasia es causada por mutaciones en el gen ATM. Las mutaciones pueden aparecer en una variedad de formas:

Tipos de mutaciones

• Mutaciones sin sentido
• Mutaciones de cambio de marco
• Mutaciones de sentido erróneo
• Mutaciones de inserción-deleción

Patogénesis

Las mutaciones en el gen ATM aumentan el riesgo de cáncer y radiosensibilidad. Las mutaciones conducen a una proteína disfuncional, que provoca:

• Reparación defectuosa del ADN celular
• Control defectuoso del ciclo celular
• Respuesta celular defectuosa a desencadenantes externos:
  • Daño oxidativo
  • Radiación ionizante
  • Agentes alquilantes

Mecanismo

• El gen ATM codifica la proteína quinasa ATM, que es un regulador clave de la respuesta celular a las roturas en el ADN de doble cadena.
• La presentación clínica observada en la ataxia es la consecuencia directa de la respuesta al daño del ADN.
• En presencia de daño en el ADN, la ATM cinasa fosforila la proteína supresora de tumores p53, que detiene el ciclo celular o inicia la apoptosis.
• El defecto en el gen ATM impide la reparación celular y promueve la progresión del ciclo celular del ADN dañado.

Manifestaciones

• Anomalías del sistema nervioso central (SNC):
  • Pérdida de células de Purkinje → atrofia cerebelosa
  • Se presenta con ataxia y movimientos oculares anormales
• Anomalías del sistema nervioso periférico (SNP):
  • Disfunción de las células de Schwann → mielinización defectuosa
  • La ataxia empeora a medida que se deterioran las habilidades motoras gruesas y finas.
• Anomalías del sistema inmunológico:
  • Hipoplasia de la glándula del timo → disminución del número y disfunción de las células T
  • Presentan inmunodeficiencia

Presentación Clínica

Los síntomas de la ataxia se presentan en los 1ros 5 años de vida y progresan con la edad del individuo afectado:

Ataxia

• A menudo, la 1ra manifestación clínica aparente
• Los individuos afectados pueden tener un retraso para caminar:
  • La fluidez de la marcha no se desarrolla
  • Inestabilidad postural
• Marcha de base estrecha (a diferencia de otras ataxias infantiles)
• Las caídas son menos frecuentes (a diferencia de otras ataxias infantiles).
• A medida que las anomalías del SNC y del SNP se deterioran con la edad, la ataxia empeora:
  • A menudo acompañada de otros síntomas/signos de disfunción cerebelosa:
    • Disartria
    • Movimientos complejos retrasados o incómodos
  • Los individuos afectados a menudo requieren asistencia para la movilidad en la 2da década de vida.

Movimientos oculares anormales

• A menudo normales en la edad preescolar
• Un desarrollo posterior de anomalías en el movimiento ocular voluntario e involuntario:
  • Movimiento descoordinado de la cabeza con los ojos al seguir un objeto en movimiento
  • Retraso en el inicio del movimiento ocular
  • Se pierde la fluidez del movimiento de los ojos (i.e., los ojos se mueven en pequeños “saltos”).
  • Incapacidad para mantener la mirada en los extremos del movimiento ocular:
    • Dificultad para leer textos largos
    • Desarrollo de estrabismo

Deterioro cognitivo

• Se presenta a una edad temprana
• Progresa con la edad
• Gravedad leve a moderada
• Los retrasos en el habla son comunes.
• Las dificultades para masticar y tragar a menudo acompañan a las dificultades del habla.

Síntomas extrapiramidales

Responsables de muchas de las anomalías motoras características de la ataxia-telangiectasia:

• Temblor
• Mioclonías
• Distonía
• Corea
• Retraso en el tiempo de reacción

Disfunciones neurológicas misceláneas

• La neuropatía periférica a menudo está presente, pero juega un papel menor en comparación con la disfunción neurológica que está manifiesta.
• La debilidad de la neurona motora inferior suele estar presente y contribuye a la progresión de la ataxia.

Manifestaciones dermatológicas

• Telangiectasias:
  • Erupciones de vasos sanguíneos pequeños y ensanchados en la piel o en las membranas de las mucosas
  • Aparecen entre los 5–6 años de edad (después del inicio de la ataxia, lo que puede conducir a un diagnóstico tardío)
  • Áreas de telangiectasias:
    • Conjuntiva bulbar
    • Pabellones de las orejas
    • Nariz
    • Cara
    • Cuello
• Máculas café con leche
• Máculas hipopigmentadas
• Nevos melanocíticos
• Erupción papuloescamosa en la cara

Inmunodeficiencia

• La inmunidad celular y humoral se ven afectadas.
• Afecta principalmente a los sistemas sinopulmonares:
  • Infecciones sinusales recurrentes
  • Infecciones pulmonares recurrentes
• Susceptibilidad a infecciones neumocócicas
• Poco común:
  • Manifestaciones extrarrespiratorias
  • Infecciones oportunistas

Enfermedad pulmonar progresiva

• Infecciones sinopulmonares recurrentes
• Bronquiectasias
• Enfermedad pulmonar intersticial/fibrosis pulmonar:
  • Tos no productiva
  • Disnea
  • Fiebre
  • Taquipnea
  • Hipoxemia
  • Crepitantes
• Debilidad de los músculos respiratorios
• Disfagia → ↑ riesgo de aspiración

Mayor riesgo de malignidad

• Mamas
• Ovárico
• Linfomas
• Leucemias

Manifestaciones clínicas misceláneas

• Retraso del crecimiento
• Retraso de la pubertad

Diagnóstico

El diagnóstico de ataxia-telangiectasia se basa principalmente en la presentación clínica. El diagnóstico se confirma mediante pruebas de laboratorio, pruebas genéticas y estudios de imagenología.

Presentación clínica

• Ataxia de aparición temprana en la 1ra década de la vida:
  • Ataxia clásica
  • Apraxia oculomotora
• Implicación de múltiples sistemas:
  • Neurológico
  • Inmunológico
  • Pulmonar
  • Dermatológico

Estudios de laboratorio

• Aumento de α-fetoproteína:
  • Presente en la infancia
  • No necesariamente aumenta con la edad o la progresión de la enfermedad
  • No se correlaciona con la gravedad de la enfermedad
• Deficiencia de inmunoglobulina (Ig):
  • IgG disminuida
  • IgA disminuida
  • Niveles variables de IgM
• Linfopenia:
  • La manifestación más destacada es una reducción de las células T.
  • Pueden verse afectadas otras líneas celulares.

Neuroimagenología

• La resonancia magnética (RM) es el estándar de oro.
• La atrofia cerebelosa en el vermis es la característica principal:
  • La atrofia puede estar ausente o ser mínima al inicio de la ataxia.
  • Los hallazgos se vuelven más prominentes a medida que avanza la edad.
• En individuos mayores, los cambios crónicos en la sustancia blanca pueden volverse evidentes.

Pruebas genéticas

• La detección de la mutación homocigótica del gen ATM establece el diagnóstico de ataxia-telangiectasia.
• Detección de mutación heterocigota compuesta del gen ATM
• Están indicados los tamizajes de los miembros de la familia y el asesoramiento genético.

Tratamiento

El tratamiento de la ataxia-telangiectasia es de soporte con el tratamiento de los síntomas:

Síntomas neurológicos

• El objetivo principal es garantizar una buena calidad de vida a los individuos que viven con ataxia-telangiectasia.
• Se realiza fisioterapia y evaluaciones periódicas para prevenir las complicaciones (i.e., caídas).
• La administración de amantadina ha mostrado una mejoría en los síntomas neurológicos.

Cáncer y radiosensibilidad

• Tamizaje de rutina de tumores malignos de mama y ovario
• Monitoreo regular para detectar neoplasias hematológicas tempranas
• El tratamiento de las neoplasias malignas es complicado porque los individuos con ataxia-telangiectasia son radiosensibles; la radioterapia puede causar reacciones graves.
• Los agentes quimioterapéuticos deben utilizarse con cuidado debido al aumento del efecto citotóxico:
  • Vigilar cuidadosamente el tratamiento.
  • Evitar agentes alquilantes y epipodofilotoxinas.

Compromiso inmunológico

• Administración de Ig intravenosa
• Administración de antibióticos profilácticos
• Las vacunas vivas están contraindicadas.
• Monitoreo del recuento de células T

Compromiso pulmonar

• Profilaxis antibiótica para prevenir la aparición de infecciones sinopulmonares
• Fisioterapia torácica para prevenir/tratar infecciones crónicas
• Las técnicas de aclaramiento pulmonar y los dispositivos de asistencia para la tos se recetan a individuos con debilidad de los músculos respiratorios.
• Los glucocorticoides son una opción de tratamiento para individuos con enfermedad pulmonar intersticial, pero no se prefieren porque los glucocorticoides comprometen aún más la inmunidad.
• Monitoreo regular de la función pulmonar
• Vigilancia por RM para evaluar el daño pulmonar
• Ventilación no invasiva para individuos con insuficiencia respiratoria crónica

Nutrición

• La deglución debe evaluarse formalmente en individuos con ataxia-telangiectasia.
• El reflujo gastroesofágico puede estar presente y debe ser monitoreado.
• Se recomienda la terapia del habla y del lenguaje para ayudar con los problemas de deglución y nutrición.
• Las bebidas deben consumirse con pajilla.
• La alimentación con los dedos es más exitosa que la alimentación con utensilios.

Complicaciones y Pronóstico

Complicaciones

• Aspiración silenciosa
• Deterioro cognitivo
• Mayor riesgo de caídas
• Déficits neurológicos
• Daño pulmonar
• Infecciones recurrentes
• Malignidad

Pronóstico

• La supervivencia general de los individuos con ataxia-telangiectasia depende del control regular de los síntomas, la atención cuidadosa para prevenir infecciones y la identificación temprana de tumores.
• Los individuos con la forma clásica pueden o no llegar a la edad adulta.
• Las formas más leves y de aparición adulta de la enfermedad tienen una mayor esperanza de vida.
• Edad media de supervivencia: 19–25 años
• Las formas atípicas son más leves y tienen una esperanza de vida más larga.

Diagnóstico Diferencial

• Parálisis cerebral: un trastorno congénito que afecta el movimiento, tono muscular y postura. La parálisis cerebral se presenta con reflejos exagerados, extremidades flácidas o rígidas y movimientos involuntarios. El diagnóstico se basa en la presentación clínica. Muchos casos de ataxia-telangiectasia se diagnostican erróneamente de manera inicial como parálisis cerebral debido a la rara aparición de la enfermedad y la aparición de síntomas motores antes de la aparición de la telangiectasia. La fisioterapia y los relajantes musculares son importantes en el tratamiento.
• Ataxia de Friedreich: una enfermedad hereditaria rara que se presenta con daño neurológico progresivo, marcha inestable y alteraciones del movimiento. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y los antecedentes detallados del individuo. El tratamiento se dirige en gran medida al tratamiento de los síntomas.
• Síndrome de rotura de Nijmegen: un trastorno genético caracterizado por microcefalia progresiva, retraso del crecimiento intrauterino y talla baja, infecciones sinopulmonares recurrentes, mayor riesgo de cáncer e insuficiencia ovárica prematura. El diagnóstico se basa en la presentación clínica y en las pruebas genéticas moleculares. El tratamiento incluye suplementos vitamínicos, terapia con inmunoglobulinas y tratamiento sintomático.