Antivirais no Tratamento da Hepatite C

Os antivirais para o tratamento da hepatite C englobam várias classes de fármacos. O regime de tratamento anterior incluía a combinação de interferão alfa (IFN-α) com ribavirina, que induzem a entrada do vírus na célula, regulação imune e replicação viral. Os novos agentes antivirais de ação direta (DAV, pela sigla em inglês) têm como alvo proteínas não estruturais (NS, pela sigla em inglês) específicas do vírus da hepatite C (VHC), importantes para a replicação viral. Estes agentes incluem os inibidores da protease NS3A/4A, inibidores da NS5A e inibidores da polimerase NS5B. Os DAVs são frequentemente administrados em terapêutica combinada e são o tratamento de primeira linha da hepatite C, devido à sua alta taxa de sucesso e perfil de efeitos adversos pouco significativos.

Última atualização: 12 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Vírus da hepatite C (VHC)

  • Vírus de RNA de cadeira simples
  • Família: Flaviviridae
  • Transmissão:
    • Parentérica
      • Sangue e derivados
      • Utilização de fármacos intravenosos
    • Perinatal
    • Relação sexual
  • A infeção pode levar a:
    • Hepatite aguda e crónica
    • Cirrose
    • Carcinoma hepatocelular (CHC)

Proteínas virais

O RNA do vírus da hepatite C codifica:

  • 3 proteínas estruturais:
    • Núcleo (contém RNA viral)
    • Envelope 1 (E1) e envelope 2 (E2) no envelope lipídico
  • 6 proteínas não estruturais (NS) (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B)
    • Importantes na adesão, na replicação, na tradução e processamento de RNA e na montagem e libertação virais
    • Alvos dos agentes antivirais mais recentes
Genoma do hcv

Estrutura viral da hepatite C e proteínas traduzidas do seu genoma:
As proteínas estruturais contêm núcleo, envelope 1 (E1) e E2. NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B são proteínas não estruturais (NS, pela singla em inglês), a maioria das quais são alvos da terapêutica antiviral de ação direta.

Imagem: “HCV genome” por Mostafa H. Elberry, Noureldien HE Darwish e Shaker A. Mousa. Licença: CC BY 4.0

Regimes de tratamento

  • Infeção aguda: anteriormente com interferão alfa (IFN-α) e ribavirina:
    • As recomendações atuais são semelhantes às do tratamento da infeção crónica por VHC (regime de antivíricos de ação directa).
    • Quando é detetada viremia, recomenda-se um regime pangenotípico.
    • Em certos locais onde o tratamento sem interferão não está disponível, o IFN-α continua a ser utilizado.
  • Infeção crónica:
    • Dependente do genótipo, da presença de cirrose e se houve tratamento prévio
    • Tratamentos utilizados anteriormente:
      • IFN-α
      • Ribavirina
    • Agora substituído por antivirais de ação direta (DAVs, pela sigla em inglês):
      • Inibidores da protease NS3/4A
      • Inibidores da NS5A
      • Inibidores da RNA polimerase NS5B
    • Os antivirais de ação direta são habitualmente administrados em regime de terapêutica combinada.
      • > 90% de taxa de sucesso
      • Sem efeitos adversos significativos

IFN-α

Química

O interferão é uma proteína de sinalização pertencente à família das citocinas.

Mecanismo de ação

O IFN-α atua através de vários mecanismos:

  • Induz sinais intracelulares responsáveis pela inibição do vírus:
    • Entrada na célula
    • Processamento de proteínas
    • Replicação
  • Regula o sistema imune:
    • ↑ Expressão de moléculas de MHC
    • ↑ Atividade fagocítica
    • ↑ Sobrevivência, proliferação e atividade de células citotóxicas T CD8+ e células “natural killer” → lise das células infetadas

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Disponível nas formulações IV, IM e SC
    • Baixa biodisponibilidade oral
    • A absorção é lenta.
  • Metabolismo: sofre proteólise por proteases endógenas
  • Excreção: renal e biliar

Indicações

  • Hepatite:
    • Hepatite B crónica
    • Hepatite C
      • Aguda
      • Crónica (em combinação com a ribavirina)
    • Hepatite D crónica
    • Hepatite E crónica
  • Neoplasias, como:
    • Linfoma não Hodgkin (LNH)
    • Melanoma maligno
    • Leucemia de células em cabeleira (HCL, pela sigla em inglês)
    • Sarcoma de Kaposi
    • Condylomata acuminata
    • Linfoma folicular
  • Outras doenças hematológicas:
    • Policitemia vera (PV)
    • Trombocitopenia essencial

Efeitos adversos

  • Síndrome semelhante à gripe
    • Cefaleia
    • Febre e arrepios
    • Mialgia
    • Mal-estar
  • ↑ transitório das enzimas hepáticas após 8-10 semanas de tratamento
  • Se terapêutica prolongada:
    • Efeitos do SNC
      • Perturbações do humor
      • Convulsões
      • Confusão
      • Pensamentos suicidas
    • Supressão medular
      • Neutropenia
      • Trombocitopenia
      • Anemia
    • Indução de autoanticorpos e doença autoimune
    • Infeções bacterianas/víricas/fúngicas graves
    • Doenças isquémicas e hemorrágicas

Contraindicações

  • Doença hepática descompensada
  • Doenças autoimunes
  • História prévia de arritmia cardíaca
  • Crises convulsivas não controladas
  • Gravidez

Interações farmacológicas

  • ↑ Níveis séricos de:
    • Metadona
    • Teofilina
  • ↑ Risco de insuficiência hepática → didanosina
  • ↑ Risco de mielossupressão com:
    • Zidovudina
    • Clozapina

Ribavirina

Química

  • Análogo da guanosina
  • Pró-fármaco → metabolizado na forma ativa no interior das células

Mecanismo de ação

  • Assemelha-se à guanosina → interfere na síntese do trifosfato de guanosina (GTP, pela sigla em inglês)
  • Inibe a polimerase dependente de RNA viral de alguns vírus
  • Resulta na inibição da:
    • Replicação viral (DNA e RNA)
    • Síntese das proteínas virais

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Absorvido rapidamente
    • Biodisponibilidade:
      • ↑ com refeições ricas em gordura
      • ↓ com antiácidos
  • Distribuição:
    • Amplamente distribuído
    • Não ligado a proteínas
  • Metabolismo: hepático e intracelular (forma metabolitos ativos)
  • Excreção:
    • Urina (primária)
    • Fezes

Indicações

  • Hepatite viral:
    • Hepatite C crónica (em combinação com IFN)
    • Hepatite E crónica
  • Infeção pelo vírus sincicial respiratório (VSR)
  • Febres hemorrágicas virais específicas (como a febre de Lassa)

Efeitos adversos

  • Prurido
  • Distúrbios GI
  • Depressão
  • Anemia hemolítica (AH) (dependente da dose)

Contraindicações

  • Anemia
  • Doença cardiovascular significativa (anemia grave → isquemia miocárdica)
  • Disfunção renal grave
  • Gravidez (teratogénico)

Interações farmacológicas

  • ↑ Risco de toxicidade mitocondrial: didanosina
  • Mielossupressão
    • Azatioprina
    • Zidovudina (sobretudo anemia)

Inibidores da Protease NS3A/4A

Fármacos desta classe

  • Simeprevir (descontinuado nos Estados Unidos)
  • Glecaprevir
  • Grazoprevir
  • Paritaprevir
  • Voxilaprevir

Mecanismo de ação

Os inibidores da protease NS3A/4A são uma classe de fármacos que inibe a protease de serina NS3/4A, necessária para a replicação do VHC.

Farmacocinética

  • Distribuição: ligado a proteínas
  • Metabolizado: enzimas do citocromo P450 (CYP) (principalmente CYP3A)
  • Excreção: sobretudo nas fezes

Indicações

Os inibidores da protease NS3A/4A são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

  • Náuseas
  • Cefaleia
  • Fadiga
  • Diarreia
  • Erupções cutâneas e fotossensibilidade
  • Descompensação hepática
  • Reativação de hepatite B (testar VHB antes do tratamento do VHC)

Interações farmacológicas

  • Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
  • ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
  • Indutores e inibidores do CYP3A4 → altera os níveis de inibidores da protease NS3A/4A

Inibidores da NS5A

Fármacos desta classe

  • Daclatasvir (descontinuado nos Estados Unidos)
  • Ledipasvir
  • Velpatasvir
  • Elbasvir
  • Ombitasvir
  • Pibrentasvir

Mecanismo de ação

  • O mecanismo exato ainda não é conhecido.
  • Liga-se a NS5A → inibe a replicação viral

Farmacocinética

  • Absorção: habitualmente bem absorvido
  • Distribuição: ligado a proteínas
  • Metabolismo: A maioria é metabolizado pelo sistema CYP (geralmente CYP3A4).
  • Eliminação: principalmente nas fezes

Indicações

Estes fármacos são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

  • Cefaleia
  • Fadiga
  • Náuseas
  • Descompensação hepática
  • Reativação de hepatite B (testar VHB antes do tratamento do VHC)

Interações farmacológicas

  • Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
  • ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
  • Indutores e inibidores de CYP3A4 → alteram os níveis dos inibidores da NS5A

Inibidores da RNA Polimerase Dependente de RNA NS5B

Classificação

  • Inibidores da polimerase de nucleosídeos/nucleótidos (NPIs, pela sigla em inglês): sofosbuvir
  • Inibidores não nucleosídeos da polimerase (NNPIs, pela sigla em inglês): dasabuvir

Mecanismo de ação

Os inibidores da RNA polimerase dependente de RNA NS5B têm como alvo a NS5B (uma polimerase de RNA dependente de RNA).

  • Os NPIs são ativados nos hepatócitos → competem com nucleótidos e são incorporados no RNA viral → não podem ser adicionados novos nucleótidos → interrupção da replicação viral
  • Os NNPIs ligam-se alostericamente à NS5B → ↓ função da polimerase → inibição da replicação viral

Farmacocinética

  • Distribuição: ligado a proteínas
  • Metabolismo:
    • NPIs fosforilados nos hepatócitos → forma ativa
    • Dasabuvir: CYP2C8 e CYP3A
  • Excreção:
    • Sofosbuvir: principalmente na urina
    • Dasabuvir: principalmente nas fezes

Indicações

Os inibidores da RNA polimerase dependente de RNA NS5B são utilizados (geralmente em terapêutica combinada com outro DAV) no tratamento da hepatite C crónica.

Efeitos adversos

  • Fadiga
  • Cefaleia
  • Insónias
  • Náuseas
  • Reativação da hepatite B

Interações farmacológicas

  • Pode aumentar o efeito hipoglicemiante de fármacos antidiabéticos
  • ↑ Concentrações séricas de algumas estatinas
  • Amiodarona → ↑ bradicardia (com sofosbuvir)

Referências

  1. Miller, K. (n.d.) Hepatitis C treatments. WebMD, https://www.webmd.com/hepatitis/understanding-hepatitis-c-treatment
  2. Centers for Disease Control and Prevention. (n.d). Recommendations for prevention and control of hepatitis C virus (HCV) infection and HCV-related chronic disease. CDC. Retrieved February 10, 2021, from https://www.cdc.gov/hepatitis/hcv/management.htm
  3. Hepatitis C Online. (n.d.) HCV medications. https://www.hepatitisc.uw.edu/page/treatment/drugs
  4. Chopra, S, & Pockros, P. (2020). Overview of the management of chronic hepatitis C virus infection. UpToDate. Retrieved January 28, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-of-chronic-hepatitis-c-virus-infection
  5. Pockros, PJ. (2021). Direct-acting antivirals for the treatment of hepatitis C virus infection. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved August 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/direct-acting-antivirals-for-the-treatment-of-hepatitis-c-virus-infection#H1225365836
  6. Ahmed, A, & Daniel JF. Mechanisms of hepatitis C viral resistance to direct-acting antivirals. Viruses, Vol. 7, No. 12, Dec. 2015, pp. 6716–29.
  7. HCV Guidelines. (n.d.) Simplified HCV treatment* for treatment-naive adults without cirrhosis. HCV Guidelines. https://www.hcvguidelines.org/treatment-naive/simplified-treatment
  8. Thomas, H, Foster, G, & Platis, D. (2003). Mechanisms of action of interferon and nucleoside analogues. Journal of Hepatology. 39:S93-S98. https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(03)00207-1/pdf
  9. Safrin, S. (2012). Antiviral agents. In Katzung, BG, Masters, SB, & Trevor, AJ. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology (12th edition, pp. 861–890). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf), Farmacologia Básica e Clínica (12ª edição, pp. 861-890). https://pharmacomedicale.org/images/cnpm/CNPM_2016/katzung-pharmacology.pdf

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