Antivirais Contra o Vírus Herpes

Aciclovir, cidofovir e foscarnet são agentes antivirais contra vírus herpes humanos (HHVs, pela singla em inglês). Os vírus herpes humanos são vírus de DNA da família Herpesviridae. O vírus herpes simplex (VHS), vírus varicela-zoster (VZV), citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV) e HHV-8 pertencem à família Herpesviridae. Os antivirais atuam através da inibição da DNA polimerase. O aciclovir (protótipo de análogo de nucleosídeo) é fosforilado em trifosfato por atuação da quinase viral, que é incorporado no DNA viral. O cidofovir é fosforilado pela quinase celular do hospedeiro e não viral, conferindo-lhe atividade contra vírus mutantes. O antiviral foscarnet (análogo de pirofosfato) não requer fosforilação. A nefrotoxicidade é um efeito adverso comum em todos. O aciclovir também pode causar nefropatia cristalina obstrutiva e o foscarnet pode desenvolver distúrbios hidroeletrolíticos e convulsões. O efeito nefrotóxico do cidofovir pode ser atenuado com a administração de soro fisiológico e probenecid.

Última atualização: May 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Herpesvírus humano (HHVs, pela sigla em inglês)

  • Vírus de DNA (processo de infeção semelhante):
    • Os vírus entram no núcleo da célula hospedeira.
    • O DNA viral é transcrito em mRNA via polimerase da célula hospedeira.
    • Subsequentemente, o mRNA é traduzido em proteínas específicas do vírus.
  • Família Herpesviridae:
    • Subfamília: Alphaherpesvirinae:
      • Vírus Herpes simplex (VHS)-1 e VHS-2 (lesões mucocutâneas e genitais)
      • Vírus Varicela-zoster (VZV, pela sigla em inglês) (varicela)
    • Subfamília: Betaherpesvirinae:
      • Citomegalovírus (CMV)
      • HHV-6 e HHV-7 (roséola)
    • Subfamília: Gammaherpesvirinae :
      • Vírus Epstein-Barr (EBV, pela sigla em inglês) (linfoma de Burkitt e mononucleose infeciosa)
      • HHV-4
      • HHV-8 (sarcoma de Kaposi)

Agentes contra o vírus herpes

  • Têm como alvo a síntese do ácido nucleico viral, inibindo a DNA polimerase
  • Grupos de fármacos:
    • Análogos de nucleosídeos:
      • Aciclovir
      • Valaciclovir
      • Famciclovir
      • Ganciclovir
      • Penciclovir
    • Análogo nucleótido de citidina: cidofovir
    • Análogo de pirofosfato: foscarnet
Antivirais para herpesvírus

Mecanismo dos fármacos antivirais:
Os antivirais contra o vírus herpes (lado direito) atuam através da inibição da síntese de ácidos nucleicos.

Imagem por Lecturio.

Análogos de Nucleosídeos

Estrutura química

  • Aciclovir: análogo de nucleosídeo da guanosina acíclico (o fármaco protótipo do grupo)
  • Valaciclovir: pró-fármaco de éster L-valil do aciclovir
  • Penciclovir, fanciclovir e ganciclovir são antivirais relacionados.

Farmacodinâmica

Aciclovir:

  • A fosforilação sequencial da quinase viral (p. ex., dependente da timidina quinase (TK)) e da quinase hospedeira converte o fármaco num monofosfato e posteriormente numa porção trifosfato.
  • Como a etapa inicial requer quinase viral, são apenas afetadas as células infetadas.
  • As etapas permitem que o fármaco se torne um inibidor de trifosfato da DNA polimerase.
  • Inibe a síntese de DNA viral:
    • O trifosfato compete com o trifosfato de desoxiguanosina (dGTP, pela sigla em inglês) pela DNA polimerase viral.
    • O trifosfato incorpora-se no DNA viral.
    • A terminação da cadeia ocorre devido à ausência de um grupo 3′-hidroxilo, impedindo a ligação de nucleosídeos.
  • Mecanismo de resistência:
    • Alteração na DNA polimerase do vírus
    • Ausência ou comprometimento da TK (causado por mutações virais)
Pharmacodynamics

Mecanismo de ação do aciclovir:
1) O aciclovir sofre fosforilação sequencial, que é facilitada pela herpesvirus timidina cinase (TK, pela sigla em inglês) e pelas cinases do hospedeiro. Como a TK viral é necessária para a fosforilação do aciclovir, apenas as células infetadas pelo vírus são afetadas pelo fármaco.
2) As enzimas do hospedeiro convertem o monofosfato a aciclovir trifosfato, que subsequentemente compete com a desoxiguanosina trifosfato (dGTP) pela DNA polimerase viral.
3) O aciclovir é adicionado à cadeia em crescimento durante a replicação viral em vez da guanosina trifosfato (GTP), o que interrompe a replicação viral impedindo a elongação da molécula de DNA.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Aciclovir:
      • Disponibilidade oral, IV e tópica
      • Baixa biodisponibilidade oral (10%–30% )
    • Valaciclovir: maior biodisponibilidade
    • Penciclovir: tópico
  • Distribuição:
    • Elevada taxa de distribuição (incluindo LCR)
    • Boa penetração nos tecidos e fluidos
    • São necessárias múltiplas doses por dia devido à sua semi-vida curta
  • Metabolismo: minimamente metabolizado (> 80% excretado inalterado)
  • Excreção:
    • Renal por filtração glomerular e secreção tubular
    • É necessário um ajuste da dose na insuficiência renal.
    • A semi-vida de eliminação varia entre 2 a 4 horas.

Indicações

Aciclovir (e outros agentes relacionados):

  • VHS
  • VZV
  • Prevenção do vírus herpes em indivíduos imunodeprimidos
  • Uso off-label: Paralisia de Bell e prevenção de CMV em indivíduos com transplante de células-tronco hematopoiéticas de baixo risco

Efeitos adversos e contraindicações

Aciclovir:

  • Efeitos adversos significativos:
    • Lesão renal aguda:
      • Uropatia obstrutiva (formação de cristais de aciclovir)
      • Nefrite intersticial
      • Acidose tubular renal
    • Nefrotoxicidade:
      • Confusão, agitação e alucinação
      • Mioclonias e tremores
    • Púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) e síndrome hemolítica-urémica (SHU)
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao aciclovir

Comparação entre análogos de nucleosídeos

Tabela: Comparação entre análogos de nucleosídeos contra o herpesvírus
Agente Características e mecanismo de ação Farmacocinética Indicação aprovada Efeitos adversos
Aciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Inibidor da polimerase
Baixa biodisponibilidade oral
  • Vírus do herpes simplex (VHS)-1
  • VHS-2
  • Vírus varicela zoster (VZV, pela sigla em inglês)
  • Lesão renal aguda
  • Neurotoxicidade
  • Microangiopatia trombótica
Valaciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Pró-fármaco de aciclovir
  • Inibidor da polimerase
Boa biodisponibilidade oral
Penciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Inibidor da polimerase com um grupo 3′-hidroxilo (não é um terminador de cadeia obrigatório)
Formulação tópica VHS (herpes labial) Reações adversas ligeiras
Famciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Pró-fármaco de penciclovir
  • Inibidor da polimerase
Melhor biodisponibilidade oral do que o penciclovir
  • HSV
  • Herpes zoster ou zona
  • Cefaleia
  • Náuseas, diarreia
Ganciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Fosforilação catalisada pela proteína quinase fosfotransferase do vírus UL97
  • Inibidor da polimerase
  • IV
  • Baixa biodisponibilidade oral
Infeções por citomegalovírus (CMV)
  • Toxicidade hematológica (↓ plaquetas, leucopenia)
  • Nefrotoxicidade
  • Foram relatados casos de defeitos congénitos, ↓ espermatogénese e carcinogénico em estudos com animais
Valganciclovir
  • Análogo de nucleosídeo
  • Fosforilação catalisada pela proteína quinase fosfotransferase do vírus UL97
  • Pró-fármaco de ganciclovir
  • Inibidor da polimerase
Melhor biodisponibilidade oral do que o ganciclovir

Cidofovir

Estrutura química

O cidofovir é um análogo de nucleótido de citidina.

Farmacodinâmica

  • Tem como alvo a replicação viral, inibindo a DNA polimerase viral:
    • Ao contrário dos análogos de nucleosídeos, o cidofovir é fosforilado por enzimas celulares (quinase hospedeira), não virais.
    • Compete com o trifosfato de desoxicitidina (dCTP) pela DNA polimerase viral, para incorporação no DNA viral.
    • Quando o fármaco é incorporado ocorre a interrupção do prolongamento adicional na cadeia.
  • O cidofovir tem atividade contra vírus com ausência ou comprometimento da TK, porque as enzimas virais não são necessárias.
  • Mecanismo de resistência: mutação na DNA polimerase viral

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Administração IV
    • Baixa biodisponibilidade oral
  • Distribuição:
    • Baixa penetração no LCR
    • O metabolito ativo (difosfato de cidofovir) é eliminado lentamente → longa semi-vida intracelular
  • Metabolismo: A maior parte do fármaco é excretado de forma inalterada na urina.
  • Excreção:
    • Renal
    • Filtração glomerular e secreção tubular

Indicações

  • Retinite por CMV (na SIDA)
  • Atividade contra:
    • Herpesvírus
    • Adenovírus
    • Poliomavírus (nefropatia por vírus BK)
    • Papilomavírus (por exemplo, verrugas, molusco contagioso)
    • Poxvírus
  • Ativo contra vírus mutantes resistentes ao aciclovir e ganciclovir:
    • HSV TK-negativo
    • CMV negativo para fosfotransferase UL97

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Nefrotoxicidade:
      • Efeito adverso mais importante
      • Diminui quando administrado com solução salina IV e probenecid (bloqueia a secreção tubular renal ativa)
    • Náuseas, vómitos
    • Neutropenia
    • Irite aguda e hipotonia ocular
    • Em estudos com animais: hipospermia, carcinogénico e teratogénico
  • Contraindicações:
    • Proteinúria ≥ 2+ ou proteína na urina ≥ 100 mg/dL
    • Creatinina sérica basal > 1,5 mg/dL

Foscarnet

Estrutura química

Foscarnet é um análogo de pirofosfato.

Farmacodinâmica

  • Inibe a síntese do ácido nucleico viral:
    • Impede a fosforilação intracelular, necessária para a atividade antiviral
    • Liga-se reversivelmente ao local de ligação do pirofosfato da DNA polimerase viral (ou transcriptase reversa)
    • Inibe a clivagem do pirofosfato pelos desoxinucleotídeos trifosfato → interrompe o alongamento da cadeia de DNA
  • Mecanismo de resistência: mutações pontuais na DNA polimerase viral

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Biodisponibilidade oral baixa
    • Formulação IV
  • Distribuição:
    • Níveis vítreos semelhantes ao plasma
    • Os níveis do LCR aproximam-se de 66% do plasma.
  • Metabolismo: minimamente metabolizado
  • Excreção:
    • Secreção tubular e filtração glomerular
    • Aproximadamente 20% do foscarnet pode ser absorvido pelo osso.
    • Excreção diminuída nos indivíduos com doença renal

Indicações

  • Infeções por CMV resistentes ao ganciclovir (SIDA ou recetores de transplante)
  • Infeções mucocutâneas por VHS resistentes ao aciclovir

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Nefrotoxicidade (atenuada com administração de solução salina IV)
    • Hipocalcemia, hipomagnesemia e hipocaliemia
    • Formação de úlceras genitais
    • Neurológicas:
      • Convulsões
      • Parestesias
      • Irritabilidade
      • Cefaleia
      • Alucinações
    • Prolongamento do intervalo QT
  • Contraindicações: hipersensibilidade ao foscarnet

Agentes Não Sistémicos

Docosanol

  • Álcool alifático saturado de 22 carbonos
  • Inibe a fusão entre a membrana plasmática da célula hospedeira e o envelope do VHS → impede a entrada do vírus nas células
  • Creme tópico de docosanol 10%:
    • Venda livre
    • Reduz o tempo de cicatrização se aplicado dentro de 12 horas desde o início dos sintomas prodrómicos

Trifluridina

  • Trifluorotimidina
  • Mecanismo de ação:
    • Inibição da síntese do DNA viral (VHS-1, VHS-2, CMV)
    • Sofre fosforilação intracelular por enzimas da célula hospedeira → compete com o trifosfato de timidina pela DNA polimerase do vírus
  • 1% solução:
    • Tratamento da queratoconjuntivite e queratite epitelial recorrente por VHS-1 ou VHS-2
    • Uso off-label: aplicação tópica em infeções por VHS resistentes ao aciclovir

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de fármacos
Agente antiviral Mecanismo de ação Indicações Efeitos adversos principais
Aciclovir (análogo de nucleosídeo) Inibidor da polimerase que requer fosforilação pela enzima quinase viral
  • VHS-1
  • VHS-2
  • VZV
Lesão renal aguda (nefropatia obstrutiva)
Cidofovir (análogo de nucleótido) Inibidor da polimerase que requer fosforilação pela quinase hospedeira (e não quinase viral) Aprovado no tratamento de retinite por CMV com atividade contra outros vírus* Nefrotoxicidade (risco diminuído com administração de solução salina IV e probenecid)
Foscarnet (análogo de pirofosfato) Inibidor da polimerase que não requer fosforilação CMV e VHS resistentes
  • Nefrotoxicidade
  • Distúrbios hidroeletrolíticos
  • Convulsões
*Herpesvírus, adenovírus, poliomavírus, papilomavírus, poxvírus, HSV TK-negativo, CMV UL97 fosfotransferase-negativo

Referências

  1. Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). In Brunton L.L., & Hilal-Dandan R., & Knollmann B.C.(Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
  2. Klatte, J. (2019). Herpes Simplex Virus Infection Medication. Medscape. Retrieved August 14, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/964866-medication#2
  3. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. (2016). Acyclovir. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548548/
  4. Rodriguez, M., Zachary, K.C. (2021). Foscarnet: An Overview. UpToDate. Retrieved Aug 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/foscarnet-an-overview
  5. Rodriguez, M., Zachary, K. (2021). Cidofovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sep 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cidofovir-an-overview
  6. Ryan, K. J., (Ed.). (2017). Sherris Medical Microbiology. Seventh edition, McGraw-Hill.
  7. Safrin, S. (2021). Antiviral agents. In Katzung B.G., & Vanderah T.W.(Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15e. McGraw Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
  8. Salvaggio, M., Gnann, J. (2017). Drugs for Herpesvirus Infections. In Cohen, J., Powderly, W., Opal, S.(Eds), Infectious Diseases (Fourth Edition, pp.1309-1317), Elsevier. https://doi.org/10.1016/B978-0-7020-6285-8.00153-2
  9. Zachary, K. (2021) Famciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/famciclovir-an-overview
  10. Zachary, K. (2021) Ganciclovir and valganciclovir: an overview. UpToDate. Retrieved Sept 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/ganciclovir-and-valganciclovir-an-overview

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