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Antivirais contra a Gripe

Antivirais contra a Gripe

Os agentes antivirais contra a gripe são importantes na prevenção e tratamento da infeção por influenza. A gripe é muitas vezes autolimitada, mas as populações de alto risco apresentam uma morbilidade e mortalidade significativas. Existem diferentes classes de fármacos que atuam sobre o vírus influenza. Os inibidores da neuraminidase incluem oseltamivir (oral), zanamivir (inalação) e peramivir (IV); esta classe atua através da inibição da neuraminidase, enzima envolvida na libertação de viriões recém-sintetizados pelas células infetadas pelo vírus Influenza. Ao bloquear o efeito enzimático, a libertação adicional do vírus para as células respiratórias adjacentes é reduzida. O baloxavir, um inibidor seletivo da endonuclease dependente de cap, inibe a síntese de mRNA viral. Tanto os inibidores da neuraminidase como o baloxavir têm atividade contra o vírus influenza A e B. Os adamantanos, ou inibidores M2, incluem a amantadina e a rimantadina, que são ativos contra o vírus da influenza A, mas pouco utilizados devido à sua resistência.

Última atualização: May 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Influenza

  • As estirpes do vírus são classificadas pelas proteínas centrais (A, B, C).
  • A gripe sazonal é uma doença causada pelos vírus influenza A ou B.
  • A gripe é frequentemente uma infeção autolimitada, contudo, os indivíduos com maior risco de complicações apresentam morbilidade e mortalidade significativas.
  • Os antivirais estão indicados na prevenção e tratamento da gripe.

Mecanismo de invasão

  • A partícula viral conecta os seus picos de hemaglutinina (HA, pela sigla em inglês) a recetores com ácido siálico na superfície das células epiteliais respiratórias.
    • A partícula viral é internalizada via endocitose mediada pelo recetor.
    • O vírus perde o revestimento através da ação da proteína M2, permitindo um influxo de partículas de hidrogénio.
    • Posteriormente, o RNA viral move-se para o núcleo da célula → replicação → RNA mensageiro → tradução em novas proteínas virais.
  • As partículas virais são trazidas para a superfície da célula e constituídas em viriões.
  • A hemaglutinina liga-se novamente aos recetores que contêm ácido siálico.
  • A neuraminidase cliva, então, a nova partícula viral da célula epitelial respiratória → infeção das células adjacentes.
Influenza a

Um diagrama da estrutura do vírus Influenza

Imagem por Lecturio.
Influenza virus replication

Replicação do vírus Influenza:
1: Uma partícula viral liga a sua hemaglutinina (HA) aos recetores contendo ácido siálico na superfície das células epiteliais respiratórias.
2: A partícula viral é internalizada via endocitose mediada por recetor.
3: Uma vez dentro da célula, a proteína M2 atua como um canal iónico, permitindo o influxo de partículas de hidrogénio, o que resulta na perda de revestimento (uncoating) do vírus.
4: O RNA viral move-se para o núcleo da célula, onde é replicado e se sintetiza RNA mensageiro (mRNA).
5: O mRNA é então traduzido em novas partículas virais usando a maquinaria celular.
6: As partículas virais e o RNA recém-replicado são levados à superfície celular e recompostos como viriões.
7: Conforme o novo vírus se destaca das células do epitélio respiratório, a hemaglutinina liga-se novamente a recetores contendo ácido siálico. A neuraminidase (NA) então quebra a ligação da nova partícula viral à célula epitelial respiratória, de forma a que possa infetar células próximas.

Imagem por Lecturio.

Classes de agentes anti-influenza

  • Ativos contra influenza A e B:
    • Inibidores da neuraminidase:
      • Oseltamivir
      • Peramivir
      • Zanamivir
    • Inibidor seletivo da endonuclease dependente de cap: baloxavir
  • Ativos contra influenza A: adamantanos (amantadina, rimantadina)

Vídeos recomendados

2:27
Influenza Treatment – Antiviral Drugs

Inibidores da Neuraminidase

Química e farmacodinâmica

  • Análogos do ácido siálico
  • Mecanismo de ação:
    • Inibem a neuraminidase do vírus influenza, provocando uma alteração conformacional na enzima
    • A neuraminidase cliva o virião do recetor que contém ácido siálico:
      • Este processo é importante para a libertação do virião das células infetadas.
      • Sem esta etapa enzimática, a agregação viral ocorre na superfície da célula.
    • Inibição da neuraminidase → ↓ disseminação viral no trato respiratório
  • Mecanismos de resistência:
    • Mutações na neuraminidase
    • Mutações na hemaglutinina
Oseltamivir, a neuraminidase inhibitor

Oseltamivir, inibidor da neuraminidase

Imagem: “Oseltamivir” por BartVL71. Licença: Domínio Público
Peramivir, a neuraminidase inhibitor

Peramivir, inibidor da neuraminidase

Imagem: “Peramivir” de Fvasconcellos. Licença: Domínio Público
Zanamivir, a neuraminidase inhibitor

Zanamivir, inibidor da neuraminidase

Imagem: “Zanamivir structure” por Vaccinationist. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos inibidores da neuraminidase
Categoria Oseltamivir Peramivir Zanamivir
Absorção
  • Oral
  • Absorvido rapidamente
  • Biodisponibilidade não diminuída por alimentos
  • IV
  • Dose única de 600 mg
 Inalação
Distribuição
  • Ligação às proteínas plasmáticas fraca
  • Semi-vida: 6-10 horas
  • 30% ligado a proteínas
  • Semi-vida: 20 horas
  • O fármaco atinge a orofaringe e os pulmões via inalação
  • Semi-vida: 2-3 horas
Metabolismo Sem metabolismo significativo
Excreção
  • Renal
  • Inalterado na urina
  • Requer ajuste da dose na insuficiência renal
  • Renal
  • Inalterado na urina
  • Requer ajuste da dose na insuficiência renal
 Até 15% absorvido e excretado na urina

Indicações

  • Profilaxia da gripe sazonal: oseltamivir, zanamivir
  • Tratamento da gripe (≤ 48 horas após o início dos sintomas)

Efeitos adversos e contraindicações

Tabela: Efeitos adversos e contra-indicações dos inibidores da neuraminidase
Oseltamivir Peramivir Zanamivir
Efeitos adversos
  • Náuseas, vómitos
  • Cefaleia
  • Alucinações, delirium, confusão
  • Reações de hipersensibilidade (SSJ, EM)
  • Alterações da função renal e hepática
  • Diarreia
  • Reações de hipersensibilidade (SSJ, EM)
  • Alucinações, delírio
  • Odinofagia
  • Tosse, broncoespasmo
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao oseltamivir
  • Precaução com doenças cardiovasculares, hepáticas e renais
  • Hipersensibilidade ao peramivir
  • Precauções com doença renal
  • Hipersensibilidade ao zanamivir
  • Precauções com DPOC e asma
DPOC: doença pulmonar obstrutiva crónica
EM: eritema multiforme
SSJ: síndrome de Stevens-Johnson

Inibidor Seletivo de Endonuclease Dependente de Cap

Química e farmacodinâmica

  • Baloxavir marboxil (BXM): pró-fármaco que sofre hidrólise para se tornar em ácido baloxavir (BXA), a sua forma ativa.
  • Mecanismo de ação:
    • Atividade contra uma etapa da replicação viral (em comparação com os inibidores da neuraminidase)
    • Inibe a enzima endonuclease dependente de cap do vírus (CEN, pela sigla em inglês):
      • Uma enzima na polimerase do vírus da gripe, a CEN facilita o processo de captura do cap durante a síntese do mRNA viral.
      • Inibição da CEN → ↓ transcrição
    • Consequentemente, ocorre a inibição da replicação viral
Chemical structure of baloxavir

Estrutura química do baloxavir

Imagem: “Baloxavir marboxil” por Ed. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Disponível na forma oral
    • Evitar a ingestão com produtos lácteos, bebidas com cálcio e antiácidos.
  • Distribuição:
    • Ligação a proteínas: 94%
    • Semi-vida longa: 80 horas
  • Metabolismo: metabolizado por UGT1A3 e CYP3A4
  • Excreção: excreção biliar

Indicações

  • Gripe aguda não complicada (≤ 48 horas após o início dos sintomas)
  • Profilaxia pós-exposição da gripe

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Diarreia
    • Rash
    • Reações de hipersensibilidade
    • Delírio, alucinações
  • Contra-indicações: hipersensibilidade ao baloxavir

Adamantanos

Química e farmacodinâmica

  • Amantadina (cloridrato de 1-aminoadamantano) e rimantadina (derivado de amantadina): aminas tricíclicas
  • Mecanismo de ação (inibidor M2):
    • Têm como alvo a proteína do canal de iões M2, que permite o influxo de iões de hidrogénio e facilita a perda do revestimento viral
    • Consequentemente, impede a replicação viral
  • Mecanismo de resistência: mutação que envolve a sequência de RNA que codifica a proteína M2 (domínio transmembranar)
Structure of amantadine

Estrutura da amantadina

Imagem: “Amantadine” por Ayacop. Licença: Domínio Público

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos adamantanos
Categoria Amantadina Rimantadina
Absorção Boa biodisponibilidade oral Boa biodisponibilidade oral
Distribuição
  • Semi-vida: 12-18 horas
  • 67% ligado a proteínas
  • Semi-vida: 24-36 horas
  • 40% ligado a proteínas
Metabolismo Sem metabolismo significativo Sofre metabolismo hepático
Excreção Renal (excretado inalterado) Renal

Indicações

  • Influenza A (mas função limitada devido à resistência generalizada)
  • Síndromes de parkinsonismo induzidas por fármacos
  • Doença de Parkinson

Efeitos adversos e contraindicações

  • Efeitos adversos:
    • Manifestações neuropsiquiátricas:
      • Ansiedade
      • Insónias
      • Confusão
      • Alucinações
      • Convulsão
    • Amantadina: efeito anticolinérgico (xerostomia, midríase)
  • Contra-indicações:
    • Hipersensibilidade a adamantanos
    • A amantadina está contraindicada no glaucoma de ângulo fechado (efeito anticolinérgico).
  • Deve ser utilizada com precaução em indivíduos com psicose, convulsões, insuficiência hepática e renal

Comparação de Agentes Antivirais contra a Gripe

Tabela: Comparação de agentes antivirais na gripe por influenza
Inibidores da neuraminidase Baloxavir Amantadina
Mecanismo de ação Inibem a neuraminidase, prevenindo a disseminação para células não infetadas Inibidor da endonuclease, que impede a síntese de mRNA Previne a atividade do canal M2, inibindo a perda do revestimento do genoma viral
Absorção
  • Oral
  • IV
  • Inalação
 Oral Oral
Eliminação Renal Excreção biliar Renal
Indicações Prevenção e tratamento das gripes por influenza A e B Prevenção e tratamento das gripes por influenza A e B Tratamento e profilaxia da gripe por influenza A (uso limitado devido às resistências)
Efeitos adversos relevantes
  • Oseltamivir: náuseas, vómitos
  • Zanamivir: odinofagia, tosse
  • Peramivir: diarreia
 Diarreia Efeitos colaterais do SNC

Referências

  1. Acosta, E.P. (2017). Antiviral agents (nonretroviral). Chapter 62 of Brunton, L.L., Hilal-Dandan, R., Knollmann, B.C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486085
  2. ​​Safrin, S. (2021). Antiviral agents. Chapter 49 of Katzung, B.G., & Vanderah, T.W. (Eds.), Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw-Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250602382
  3. Zachary, K.C. (2020). Pharmacology of antiviral drugs for influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pharmacology-of-antiviral-drugs-for-influenza#H116594844 
  4. Zachary, K.C. (2021). Treatment of seasonal influenza. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-seasonal-influenza-in-adults

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