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Antipsicóticos de Primeira Geração

Os antipsicóticos, também conhecidos como neurolépticos, são utilizados no tratamento de perturbações psicóticas e para alívio da agitação, mania e agressividade. As suas utilizações mais notáveis são no tratamento da esquizofrenia e da perturbação bipolar e dividem-se em antipsicóticos de 1ª geração (FGAs, pela sigla em inglês) e antipsicóticos atípicos ou de 2ª geração. Os fármacos de ambas as classes atuam nos recetores de dopamina. Alguns dos efeitos adversos mais relevantes destes agentes incluem distúrbios do movimento, sedação relacionada com a dose e síndrome metabólica. Um efeito colateral mais sério a longo prazo ao qual se deve ter atenção é a discinesia tardia, que é caraterizada por movimentos involuntários repetitivos.

Última atualização: 6 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Os neurotransmissores que podem ser modulados pelos antipsicóticos de forma a ser obtido um efeito terapêutico incluem a dopamina, a serotonina (também chamada de 5-hidroxitriptamina (5-HT)) e a noradrenalina (NA).

Mecanismo de ação

  • Bloqueio dos recetores de dopamina D2 pós-sinápticos na via mesolímbicaalívio dos sintomas psicóticos
  • Bloqueio das vias mesocortical, nigroestriada e tuberoinfundibular → efeitos adversos
  • Agentes com baixa potência têm maior afinidade por:
    • Recetores alfa-adrenérgicos
    • Recetores histaminérgicos
    • Recetores muscarínicos

Efeitos fisiológicos

  • Recetores dopaminérgicos:
    • Os subtipos D1 e D2 são os alvos farmacológicos.
    • Os recetores do tipo D1 são excitatórios.
    • Os recetores do tipo D2 são inibitórios.
    • Os recetores D2 são expressos em neurónios dopaminérgicos como recetores pré e pós-sinápticos.
  • Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia:
    • Hiperfunção da dopamina no estriado (trato mesolímbico) → “sintomas positivos”; Os antipsicóticos de 1ª geração (FGAs, pela sigla em inglês) reduzem:
      • Delírios
      • Alucinações
      • Paranoia
      • Mania
      • Agressividade
    • Hipofunção da dopamina no córtex pré-frontal (trato mesocortical) → sintomas negativos e cognitivos:
      • Afeto embotido, anedonia, avolia, isolamento social
      • Défice de atenção, memória de trabalho e função executiva
    • Altas doses de psicoestimulantes podem causar psicose.
  • Efeitos do aumento da dopamina nos 2 outros tratos dopaminérgicos cerebrais:
    • No trato nigroestriado: melhoria da função extrapiramidal, por exemplo, os sintomas da doença de Parkinson
    • Na zona quimiorrecetora (centro de vómitocerebral): anorexia, náuseas/vómitos
  • Recetores serotoninérgicos (5-HT) :
    • Os principais neurónios produtores de serotonina localizam-se nos núcleos da rafe do tronco cerebral.
    • A 5-HT é sintetizada nos terminais nervosos serotoninérgicos:
      • Após a propagação de um potencial de ação no neurónio → ocorre fusão das vesículas de armazenamento com a membrana pré-sináptica → libertação de neurotransmissores na fenda sináptica
      • O transportador de serotonina termina a sua atividade → recaptação da 5-HT no terminal nervoso serotoninérgico
      • A 5-HT pode ser rearmazenada em vesículas ou metabolizada na membrana mitocondrial externa dos terminais nervosos.
  • Hipótese serotoninérgica da esquizofrenia: Hiperativação dos recetores 5-HT2A corticais nos neurónios piramidais glutamatérgicos → ↑ libertação de glutamato na área ventral tegmental (VTA, pela sigla em inglês) → sobreativação da via mesolímbica → ↑ libertação de dopamina no estriado

Farmacocinética e Classificação

Farmacocinética

Existem inúmeros medicamentos cuja farmacocinética é única.

  • Os FGAs atuam no receptor D2.
  • Bem absorvidos:
    • Atravessam facilmente a barreira hematoencefálica
    • Têm semi-vidas longas:
      • A semi-vida dos fármacos administrados por via oral varia desde 2 horas (clorpromazina) até 55 horas (pimozida).
      • Alguns FGAs possuem uma via de administração IM (por exemplo, a semi-vida do decanoato de haloperidol IM é de 3 semanas; administrado mensalmente)
    • Os inibidores da citocromo P450 (CYP, pela sigla em inglês) prolongam a ação dos FGAs:
      • Os diferentes FGAs utilizam uma ou todas as vias CYP2D6, 3A4 e 1A2.
      • A administração de outros medicamentos que sejam substrato destas vias podem provocar sintomas de overdose.
  • Os FGAs necessitam de 1 a 2 semanas até o efeito ser total.
  • Todos os FGAs, exceto o haloperidol, bloqueiam o recetor de histamina H1.
  • Correspondem a compostos altamente lipossolúveis, alguns dos quais podem ser utilizados na formulação de injetável de ação prolongada (a cada 2-4 semanas)
  • Eliminação: excretados na urina e nas fezes

Classificação

Os FGAs podem ser classificados com base na sua potência:

  • FGAs de elevada potência:
    • Baixa atividade nos recetores histamínicos e muscarínicos
    • Mínima associação com os seguintes efeitos adversos:
      • Sedação
      • Aumento de peso
      • Atividade anticolinérgica
    • Alto risco de efeitos colaterais extrapiramidais (EPS, pela sigla em inglês) com todos os FGAs de elevada potência:
      • Distonia
      • Bradicinésia
      • Acatisia
    • Exemplos:
      • Flufenazina (Prolixina)
      • Haloperidol (Haldol)
      • Loxapina (Loxitane)
      • Perfenazina (genérico)
      • Pimozida (Orap)
      • Tiotixeno (Navane)
      • Trifluoperazina (Stelazina)
  • FGAs de baixa potência:
    • Menor afinidade pelos recetores de dopamina; por isso, são necessárias doses mais elevadas
    • Maior incidência de efeitos colaterais anticolinérgicos e anti-histamínicos
    • Menor incidência de EPS e da síndrome maligna dos neurolépticos (NMS, pela sigla em inglês)
    • Exemplos:
      • Clorpromazina (Thorazine)
      • Tioridazina (anteriormente conhecido como Mellaril, o produto desta marca foi retirado do mercado mundialmente em 2005 porque causava arritmias cardíacas graves. No entanto, ainda estão disponíveis nos EUA versões genéricas.)

Indicações

  • Patologias tratadas com antipsicóticos de elevada potência:
    • Esquizofrenia:
      • Reduzem os sintomas “positivos” (por exemplo, delírios, agressividade)
      • Os FGAs têm pouco efeito sobre os sintomas “negativos” (por exemplo, anedonia, isolamento social).
      • Antipsicóticos de 2ª geração: mais eficazes na redução das alterações neurocognitivas
    • Psicose
    • Mania no contexto de uma perturbação bipolar:
      • Utilizados em conjunto com estabilizadores do humor (por exemplo, lítio, ácido valproico e lamotrigina)
      • Os FGAs atuam rapidamente → efeito antimaníaco (os estabilizadores do humor apresentam um período de latência até que os seus efeitos sejam notórios)
    • Perturbação associada a tiques (síndrome de Tourette)
    • Depressão resistente ao tratamento: tratamento adjuvante em combinação com um antidepressivo
    • Demência:
      • Utilizar com cautela em indivíduos com demência grave
      • Utilizados em indivíduos com agressividade ou que representam um perigo para si mesmos ou para os outros
  • Antipsicóticos de baixa potência: clorpromazina (Thorazine)
    • Indicados nas patologias listadas acima
      • Utilizados para o alívio de soluços prolongados
      • Utilizados no tratamento de problemas comportamentais graves em crianças
    • Reduzem o comportamento agressivo, alucinações, pensamentos suicidas/homicidas

Efeitos Adversos

Os efeitos adversos dos FGAs devem-se ao bloqueio da dopamina.

  • Os FGAs de baixa potência (clorpromazina e tioridazina) podem causar:
    • Sedação
    • Hipotensão
    • Efeitos adversos anticolinérgicos:
      • Xerostomia
      • Tonturas
      • Visão turva
      • Taquicardia
      • Delirium
      • Alucinações
  • Os FGAs de elevada potência apresentam alto risco de EPS:
    • Distonia aguda: espasmos musculares tónicos prolongados que se desenvolvem rapidamente após o início da medicação (1ºs 4 dias) ou o aumento da dose do antipsicótico
    • Bradicinesia (sintoma parkinsoniano)
    • Acatisia (sensação de inquietação)
    • Perfenazina (genérico): associa-se a menos sintomas extrapiramidais que o FGA haloperidol de elevada potência; comparável à risperidona
  • Aumento do peso
  • Elevação das enzimas hepáticas
  • Problemas oftalmológicos:
    • Retinite pigmentosa (rara)
    • Agravamento do glaucoma
  • Sintomas “Anti-HAM”:
    • H: Sintomas anti-Histamínicos:
      • Sedação
      • Crises epiléticas
      • Tonturas
      • Xerostomia
    • A: Sintomas anti-Alfa-adrenérgicos:
      • Hipotensão ortostática
      • Arritmias
      • Disfunção sexual
    • M: Sintomas anti-Muscarínicos:
      • Xerostomia
      • Taquicardia
      • Retenção urinária
      • Visão turva
      • Obstipação
  • Discinesia tardia:
    • Causada por hipersensibilidade do recetor de dopamina pós-sináptico
    • Pode demorar anos ou décadas a aparecer
    • Geralmente, é permanente e angustiante para os indivíduos afetados
    • Manifestações:
      • Movimentos anormais, involuntários e hipercinéticos
      • Tipicamente afeta a boca e a língua, mas também pode afetar o tronco
      • Desfiguração irreversível da face
  • Síndrome maligna dos neurolépticos:
    • Reação aos FGAs ameaçadora de vida
    • Provoca hipertermia (febre muito alta)
    • Outros sintomas:
      • Confusão
      • Rigidez muscular
      • Diaforese
      • Taquicardia
  • Hiperprolactinemia (e galactorreia em mulheres e homens)

Interações Medicamentosas e Contra-indicações

Interações farmacológicas

  • Os antiácidos ↓ a absorção de flufenazina e trifluoperazina
  • Deve ser evitada a utilização de FGAs juntamente com qualquer agente prolongador do QT.
  • Os indutores da CYP3A4 interagem com a pimozida:
    • Carbamazepina
    • Interação medicamento-alimento com o sumo de toranja
  • Os inibidores da CYP1A2 interagem com o tiotixeno e a trifluoperazina.
  • Os inibidores da CYP2D6 interagem com a perfenazina e a clorpromazina:
    • Fluoxetina
    • Paroxetina
    • Bupropiom

Contraindicações

  • Lista de Beers: lista de medicamentos potencialmente inadequados em idosos
    • Foi originalmente publicada em 1991 e é atualizada regularmente
    • Todos os antipsicóticos estão listados na lista de Beers.
  • Alerta geral “Black-box” da FDA: Todos os antipsicóticos aumentam o risco de morte em idosos com psicose relacionada com a demência.
  • SNC:
    • Indivíduos em coma ou com depressão do SNC
    • Utilização concomitante de hipnóticos em alta dose
    • Doença de Parkinson
  • Cardiovasculares:
    • Arritmias
    • Síndrome do QT longo congénito
  • Hematológicas:
    • Discrasias sanguíneas
    • Medula óssea suprimida

Referências

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  3. Schatzberg, A.F., DeBattista, C. (2019). Schatzberg’s Manual of Clinical Psychopharmacology, 9e. Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing.
  4. Kaar, S.J., et al. (2020). Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology. 172, 107704. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107704 
  5. Mandrioli, R., et al. (2015). Evaluation of the pharmacokinetics, safety, and clinical efficacy of ziprasidone for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 11, 149–174. https://doi.org/10.1517/17425255.2015.991713 
  6. Citrome, L. (2015). The ABCs of dopamine receptor partial agonists — aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine: the 15-min challenge to sort these agents out. The International Journal of Clinical Practice. 69, 1211–1220. https://doi.org/10.1111/ijcp.12752 
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  8. Hasin, D.S., et al. (2005). Epidemiology of major depressive disorder: Results from the national epidemiologic survey on alcoholism and related conditions. Archives of General Psychiatry. 62, 1097–1106. https://doi.org/10.1001/archpsyc.62.10.1097 
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