Antipsicóticos de Primera Generación

Estructura Química y Farmacodinamia

Los neurotransmisores que pueden ser modulados por los antipsicóticos para obtener un efecto terapéutico incluyen la dopamina, serotonina, también llamada 5-hidroxitriptamina y la norepinefrina.

Mecanismo de acción

• Bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina D₂ en la vía mesolímbica → alivio de los síntomas psicóticos
• Bloqueo en las vías mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular → efectos secundarios
• Los agentes de baja potencia tienen una mayor afinidad por:
  • Receptores alfa-adrenérgicos
  • Receptores histaminérgicos
  • Receptores muscarínicos

Efectos fisiológicos

• Receptores dopaminérgicos:
  • Los subtipos D₁ y D₂ son las dianas terapéuticas.
  • Los receptores tipo D₁ son excitadores.
  • Los receptores tipo D₂ son inhibidores.
  • Los receptores D se expresan en las neuronas dopaminérgicas como receptores presinápticos y postsinápticos.
• Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia:
  • Hiperfunción de la dopamina en el cuerpo estriado (tracto mesolímbico) → “síntomas positivos”; Los antipsicóticos de 1ra generación reducen:
    • Delirios
    • Alucinaciones
    • Paranoia
    • Manía
    • Agresividad
  • Hipofunción de la dopamina en la corteza prefrontal (tracto mesocortical) → síntomas negativos y cognitivos:
    • Emociones mitigadas, anhedonia, abstinencia, aislamiento social
    • Deterioro de la atención, memoria operativa y función ejecutiva
  • Dosis elevadas de psicoestimulantes pueden provocar psicosis.
• Efectos del incremento de la dopamina en los otros 2 tractos dopaminérgicos del cerebro:
  • En el tracto nigroestriatal: mejora la función extrapiramidal como los síntomas de la enfermedad de Parkinson
  • En la zona de los quimiorreceptores (centro de vómitos del cerebro): anorexia, náuseas/vómitos
• Receptores serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina):
  • Las principales neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tronco encefálico.
  • La 5-hidroxitriptamina se sintetiza en las terminales nerviosas serotoninérgicas:
    • Tras la propagación de un potencial de acción a través de la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberan neurotransmisores en la hendidura sináptica
    • La actividad de la 5-hidroxitriptamina finaliza con el transportador de serotonina → recaptación de 5-hidroxitriptamina en la terminal nerviosa serotoninérgica
    • Luego, la 5-hidroxitriptamina puede recargarse en vesículas o metabolizarse en la membrana mitocondrial externa en las terminales nerviosas.
• Hipótesis serotoninérgica de la esquizofrenia: hiperactivación de los receptores corticales 5-hidroxitriptamina _2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas → ↑ liberación de glutamato en el área tegmental ventral → sobreactivación de la vía mesolímbica → ↑ liberación de dopamina en el cuerpo estriado

Farmacocinética y Clasificación

Farmacocinética

Existen numerosos medicamentos con una farmacocinética única.

• Los antipsicóticos de 1ra generación actúan en el receptor D2.
• Buena absorción:
  • Cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica
  • Poseen vidas medias prolongadas:
    • Las vidas medias de los medicamentos administrados por vía oral varían de 2 horas (clorpromazina) a 55 horas (pimozida).
    • Dosificación intramuscular de algunos antipsicóticos de 1ra generación (e.g., la vida media del decanoato de haloperidol intramuscular es de 3 semanas; dosificado mensualmente)
  • Los inhibidores del citocromo P450 (CYP) prolongarán la acción de los antipsicóticos de 1ra generación:
    • Los diferentes antipsicóticos de 1ra generación utilizan cualquiera o todas las vías del CYP2D6, 3A4 y 1A2.
    • Otros medicamentos que son sustratos de estas vías pueden causar síntomas de sobredosis.
• Los antipsicóticos de 1ra generación necesitan de 1–2 semanas para lograr un efecto completo.
• Todos los antipsicóticos de 1ra generación exceptuando el haloperidol, bloquean el receptor de histamina H1.
• Son compuestos altamente liposolubles, algunos de los cuales pueden utilizarse como una inyección de acción prolongada (cada 2–4 semanas)
• Eliminación: excretados en orina y heces

Clasificación

Los antipsicóticos de 1ra generación se pueden clasificar según su potencia:

• Antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
  • Baja actividad en los receptores histamínicos y muscarínicos
  • Asociación mínima con los siguientes efectos secundarios:
    • Sedación
    • Aumento de peso
    • Actividad anticolinérgica
  • Alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales con todos los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
    • Distonía
    • Bradicinesia
    • Acatisia
  • Ejemplos:
    • Flufenazina (Prolixin)
    • Haloperidol (Haldol)
    • Loxapina (Loxitane)
    • Perfenazina (genérica)
    • Pimozida (Orap)
    • Tiotixeno (Navane)
    • Trifluoperazina (Estelazina)
• Antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia:
  • Menor afinidad por los receptores de dopamina; por lo tanto, se necesitan en mayores dosis
  • Mayor incidencia de efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos
  • Menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno
  • Ejemplos:
    • Clorpromazina (Torazina)
    • Tioridazina (anteriormente Mellaril, esta patente del producto se retiró a nivel mundial en 2005 porque ocasionaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, las versiones genéricas todavía están disponibles en los EE. UU.)

Indicaciones

• Condiciones tratadas utilizando antipsicóticos de alta potencia:
  • Esquizofrenia:
    • Reducen los síntomas «positivos» (e.g., delirios, agresividad)
    • Los antipsicóticos de 1ra generación tienen pocos efectos sobre los síntomas «negativos» (e.g., anhedonia, aislamiento social).
    • Antipsicóticos de 2da generación: más eficaces para reducir el deterioro neurocognitivo
  • Psicosis
  • Manía asociada con el trastorno bipolar:
    • Se utilizan junto con estabilizadores del estado de ánimo (e.g., litio, ácido valproico y lamotrigina)
    • Los antipsicóticos de 1ra generación actúan de manera rápida→ efecto antimaníaco (los estabilizadores del estado de ánimo tienen un período de latencia antes de que surtan efecto)
  • Trastorno con tics (síndrome de Tourette)
  • Depresión resistente al tratamiento: se emplea de terapia adyuvante en combinación con un antidepresivo
  • Demencia:
    • Son utilizados con precaución en personas con demencia severa
    • Son empleados en personas agresivas o que representan un peligro para ellos mismos o para los demás
• Antipsicóticos de baja potencia: clorpromazina (Torazina)
  • Utilizados para las mismas condiciones enumeradas anteriormente
    • Se utilizan para aliviar el hipo prolongado
    • Se emplean para tratar problemas graves de comportamiento en niños
  • Reducen el comportamiento agresivo, alucinaciones, pensamientos suicidas/homicidas

Efectos Secundarios

Los efectos secundarios de los antipsicóticos de 1ra generación se deben al bloqueo de la dopamina.

• Los antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia (clorpromazina y tioridazina) pueden causar:
  • Sedación
  • Hipotensión
  • Efectos secundarios anticolinérgicos:
    • Xerostomía
    • Mareo
    • Visión borrosa
    • Taquicardia
    • Delirios
    • Alucinaciones
• Los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia tienen un alto riesgo de efectos secundarios
  • Distonía aguda: espasmos musculares tónicos prolongados de inicio rápido al inicio (1ros 4 días) o al aumentar las dosis de antipsicóticos
  • Bradicinesia (síntoma parkinsoniano)
  • Acatisia (sensación de inquietud)
  • Perfenazina (genérica): asociada con una tasa más baja de síntomas extrapiramidales que con el haloperidol antipsicótico de 1ra generación de alta potencia; comparable con la risperidona
• Aumento de peso
• Elevación de enzimas hepáticas
• Problemas oftalmológicos:
  • Retinosis pigmentaria (rara)
  • Empeoramiento del glaucoma
• Síntomas «anti-HAM» (inglés):
  • H: Síntomas anti-Histamínicos:
    • Sedación
    • Convulsiones
    • Mareo
    • Xerostomía
  • A: Síntomas anti-Alfa-adrenérgicos:
    • Hipotensión ortostática
    • Arritmias
    • Disfunción sexual
  • M: Síntomas anti-Muscarínicos:
    • Xerostomía
    • Taquicardia
    • Retención urinaria
    • Visión borrosa
    • Estreñimiento
• Discinesia tardía:
  • Debido a la hipersensibilidad postsináptica del receptor de dopamina
  • Puede tardar años o décadas en aparecer
  • Suele ser permanente y angustiante para las personas afectadas.
  • Manifestaciones:
    • Movimientos anormales, involuntarios e hipercinéticos.
    • Por lo general, afectan a la boca y la lengua, pero también pueden afectar el tronco.
    • Desfiguración facial irreversible
• Síndrome neuroléptico maligno:
  • Reacción potencialmente mortal a los antipsicóticos de 1ra generación
  • Provoca hipertermia (fiebre muy alta)
  • Otros síntomas:
    • Confusión
    • Rigidez muscular
    • Diaforesis
    • Taquicardia
• Hiperprolactinemia (y galactorrea tanto en mujeres como en hombres)

Interacciones Medicamentosas y Contraindicaciones

Interacciones medicamentosas

• Antiácidos ↓ absorción de flufenazina y trifluoperazina
• Se debe evitar el uso de antipsicóticos de 1ra generación con todos los agentes que prolongan el intervalo QT.
• Los inductores de CYP3A4 interactúan con la pimozida:
  • Carbamazepina
  • Interacción medicamento-alimento con el jugo de toronja
• Los inhibidores de CYP1A2 interactúan con el tiotixeno y la trifluoperazina.
• Los inhibidores de CYP2D6 interactúan con la perfenazina y la clorpromazina:
  • Fluoxetina
  • Paroxetina
  • Bupropión

Contraindicaciones

• Criterios de Beers: una lista de medicamentos potencialmente inapropiados para su uso en ancianos
  • Publicado originalmente en 1991 y actualizado periódicamente
  • Todos los antipsicóticos se enumeran en los criterios de Beers.
• Advertencia de caja negra: todos los antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia.
• SNC:
  • Individuos que están en coma o con depresión del SNC
  • Hipnóticos concomitantes a dosis altas
  • Enfermedad de Parkinson
• Cardiovasculares:
  • Arritmias
  • Síndrome del QT largo congénito
• Hematológicos:
  • Discrasias sanguíneas
  • Mielosupresión