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Antipsicóticos de Primera Generación

Los antipsicóticos, también llamados neurolépticos, se utilizan para tratar trastornos psicóticos y aliviar la agitación, las manías y la agresión. Los antipsicóticos se destacan por su uso en el tratamiento de la esquizofrenia y en el trastorno bipolar; dividiéndose en antipsicóticos de 1ra generación y antipsicóticos atípicos o de 2da generación. Los medicamentos de ambas clases actúan sobre los receptores de dopamina. Los efectos secundarios resaltantes de los agentes antipsicóticos incluyen; trastornos del movimiento, sedación relacionada con la dosis y síndrome metabólico. Un efecto secundario grave a largo plazo del que se debe tener precaución es la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos involuntarios repetitivos.

Última actualización: 6 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Estructura Química y Farmacodinamia

Los neurotransmisores que pueden ser modulados por los antipsicóticos para obtener un efecto terapéutico incluyen la dopamina, serotonina, también llamada 5-hidroxitriptamina y la norepinefrina.

Mecanismo de acción

  • Bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina D2 en la vía mesolímbicaalivio de los síntomas psicóticos
  • Bloqueo en las vías mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular → efectos secundarios
  • Los agentes de baja potencia tienen una mayor afinidad por:
    • Receptores alfa-adrenérgicos
    • Receptores histaminérgicos
    • Receptores muscarínicos

Efectos fisiológicos

  • Receptores dopaminérgicos:
    • Los subtipos D1 y D2 son las dianas terapéuticas.
    • Los receptores tipo D1 son excitadores.
    • Los receptores tipo D2 son inhibidores.
    • Los receptores D se expresan en las neuronas dopaminérgicas como receptores presinápticos y postsinápticos.
  • Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia:
    • Hiperfunción de la dopamina en el cuerpo estriado (tracto mesolímbico) → “síntomas positivos”; Los antipsicóticos de 1ra generación reducen:
      • Delirios
      • Alucinaciones
      • Paranoia
      • Manía
      • Agresividad
    • Hipofunción de la dopamina en la corteza prefrontal (tracto mesocortical) → síntomas negativos y cognitivos:
      • Emociones mitigadas, anhedonia, abstinencia, aislamiento social
      • Deterioro de la atención, memoria operativa y función ejecutiva
    • Dosis elevadas de psicoestimulantes pueden provocar psicosis.
  • Efectos del incremento de la dopamina en los otros 2 tractos dopaminérgicos del cerebro:
    • En el tracto nigroestriatal: mejora la función extrapiramidal como los síntomas de la enfermedad de Parkinson
    • En la zona de los quimiorreceptores (centro de vómitos del cerebro): anorexia, náuseas/vómitos
  • Receptores serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina):
    • Las principales neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tronco encefálico.
    • La 5-hidroxitriptamina se sintetiza en las terminales nerviosas serotoninérgicas:
      • Tras la propagación de un potencial de acción a través de la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberan neurotransmisores en la hendidura sináptica
      • La actividad de la 5-hidroxitriptamina finaliza con el transportador de serotonina → recaptación de 5-hidroxitriptamina en la terminal nerviosa serotoninérgica
      • Luego, la 5-hidroxitriptamina puede recargarse en vesículas o metabolizarse en la membrana mitocondrial externa en las terminales nerviosas.
  • Hipótesis serotoninérgica de la esquizofrenia: hiperactivación de los receptores corticales 5-hidroxitriptamina 2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas → ↑ liberación de glutamato en el área tegmental ventral → sobreactivación de la vía mesolímbica → ↑ liberación de dopamina en el cuerpo estriado

Farmacocinética y Clasificación

Farmacocinética

Existen numerosos medicamentos con una farmacocinética única.

  • Los antipsicóticos de 1ra generación actúan en el receptor D2.
  • Buena absorción:
    • Cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica
    • Poseen vidas medias prolongadas:
      • Las vidas medias de los medicamentos administrados por vía oral varían de 2 horas (clorpromazina) a 55 horas (pimozida).
      • Dosificación intramuscular de algunos antipsicóticos de 1ra generación (e.g., la vida media del decanoato de haloperidol intramuscular es de 3 semanas; dosificado mensualmente)
    • Los inhibidores del citocromo P450 (CYP) prolongarán la acción de los antipsicóticos de 1ra generación:
      • Los diferentes antipsicóticos de 1ra generación utilizan cualquiera o todas las vías del CYP2D6, 3A4 y 1A2.
      • Otros medicamentos que son sustratos de estas vías pueden causar síntomas de sobredosis.
  • Los antipsicóticos de 1ra generación necesitan de 1–2 semanas para lograr un efecto completo.
  • Todos los antipsicóticos de 1ra generación exceptuando el haloperidol, bloquean el receptor de histamina H1.
  • Son compuestos altamente liposolubles, algunos de los cuales pueden utilizarse como una inyección de acción prolongada (cada 2–4 semanas)
  • Eliminación: excretados en orina y heces

Clasificación

Los antipsicóticos de 1ra generación se pueden clasificar según su potencia:

  • Antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
    • Baja actividad en los receptores histamínicos y muscarínicos
    • Asociación mínima con los siguientes efectos secundarios:
      • Sedación
      • Aumento de peso
      • Actividad anticolinérgica
    • Alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales con todos los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
      • Distonía
      • Bradicinesia
      • Acatisia
    • Ejemplos:
      • Flufenazina (Prolixin)
      • Haloperidol (Haldol)
      • Loxapina (Loxitane)
      • Perfenazina (genérica)
      • Pimozida (Orap)
      • Tiotixeno (Navane)
      • Trifluoperazina (Estelazina)
  • Antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia:
    • Menor afinidad por los receptores de dopamina; por lo tanto, se necesitan en mayores dosis
    • Mayor incidencia de efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos
    • Menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno
    • Ejemplos:
      • Clorpromazina (Torazina)
      • Tioridazina (anteriormente Mellaril, esta patente del producto se retiró a nivel mundial en 2005 porque ocasionaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, las versiones genéricas todavía están disponibles en los EE. UU.)

Indicaciones

  • Condiciones tratadas utilizando antipsicóticos de alta potencia:
    • Esquizofrenia:
      • Reducen los síntomas «positivos» (e.g., delirios, agresividad)
      • Los antipsicóticos de 1ra generación tienen pocos efectos sobre los síntomas «negativos» (e.g., anhedonia, aislamiento social).
      • Antipsicóticos de 2da generación: más eficaces para reducir el deterioro neurocognitivo
    • Psicosis
    • Manía asociada con el trastorno bipolar:
      • Se utilizan junto con estabilizadores del estado de ánimo (e.g., litio, ácido valproico y lamotrigina)
      • Los antipsicóticos de 1ra generación actúan de manera rápida→ efecto antimaníaco (los estabilizadores del estado de ánimo tienen un período de latencia antes de que surtan efecto)
    • Trastorno con tics (síndrome de Tourette)
    • Depresión resistente al tratamiento: se emplea de terapia adyuvante en combinación con un antidepresivo
    • Demencia:
      • Son utilizados con precaución en personas con demencia severa
      • Son empleados en personas agresivas o que representan un peligro para ellos mismos o para los demás
  • Antipsicóticos de baja potencia: clorpromazina (Torazina)
    • Utilizados para las mismas condiciones enumeradas anteriormente
      • Se utilizan para aliviar el hipo prolongado
      • Se emplean para tratar problemas graves de comportamiento en niños
    • Reducen el comportamiento agresivo, alucinaciones, pensamientos suicidas/homicidas

Efectos Secundarios

Los efectos secundarios de los antipsicóticos de 1ra generación se deben al bloqueo de la dopamina.

  • Los antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia (clorpromazina y tioridazina) pueden causar:
    • Sedación
    • Hipotensión
    • Efectos secundarios anticolinérgicos:
      • Xerostomía
      • Mareo
      • Visión borrosa
      • Taquicardia
      • Delirios
      • Alucinaciones
  • Los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia tienen un alto riesgo de efectos secundarios
    • Distonía aguda: espasmos musculares tónicos prolongados de inicio rápido al inicio (1ros 4 días) o al aumentar las dosis de antipsicóticos
    • Bradicinesia (síntoma parkinsoniano)
    • Acatisia (sensación de inquietud)
    • Perfenazina (genérica): asociada con una tasa más baja de síntomas extrapiramidales que con el haloperidol antipsicótico de 1ra generación de alta potencia; comparable con la risperidona
  • Aumento de peso
  • Elevación de enzimas hepáticas
  • Problemas oftalmológicos:
    • Retinosis pigmentaria (rara)
    • Empeoramiento del glaucoma
  • Síntomas «anti-HAM» (inglés):
    • H: Síntomas anti-Histamínicos:
      • Sedación
      • Convulsiones
      • Mareo
      • Xerostomía
    • A: Síntomas anti-Alfa-adrenérgicos:
      • Hipotensión ortostática
      • Arritmias
      • Disfunción sexual
    • M: Síntomas anti-Muscarínicos:
      • Xerostomía
      • Taquicardia
      • Retención urinaria
      • Visión borrosa
      • Estreñimiento
  • Discinesia tardía:
    • Debido a la hipersensibilidad postsináptica del receptor de dopamina
    • Puede tardar años o décadas en aparecer
    • Suele ser permanente y angustiante para las personas afectadas.
    • Manifestaciones:
      • Movimientos anormales, involuntarios e hipercinéticos.
      • Por lo general, afectan a la boca y la lengua, pero también pueden afectar el tronco.
      • Desfiguración facial irreversible
  • Síndrome neuroléptico maligno:
    • Reacción potencialmente mortal a los antipsicóticos de 1ra generación
    • Provoca hipertermia (fiebre muy alta)
    • Otros síntomas:
      • Confusión
      • Rigidez muscular
      • Diaforesis
      • Taquicardia
  • Hiperprolactinemia (y galactorrea tanto en mujeres como en hombres)

Interacciones Medicamentosas y Contraindicaciones

Interacciones medicamentosas

  • Antiácidos ↓ absorción de flufenazina y trifluoperazina
  • Se debe evitar el uso de antipsicóticos de 1ra generación con todos los agentes que prolongan el intervalo QT.
  • Los inductores de CYP3A4 interactúan con la pimozida:
    • Carbamazepina
    • Interacción medicamento-alimento con el jugo de toronja
  • Los inhibidores de CYP1A2 interactúan con el tiotixeno y la trifluoperazina.
  • Los inhibidores de CYP2D6 interactúan con la perfenazina y la clorpromazina:
    • Fluoxetina
    • Paroxetina
    • Bupropión

Contraindicaciones

  • Criterios de Beers: una lista de medicamentos potencialmente inapropiados para su uso en ancianos
    • Publicado originalmente en 1991 y actualizado periódicamente
    • Todos los antipsicóticos se enumeran en los criterios de Beers.
  • Advertencia de caja negra: todos los antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia.
  • SNC:
    • Individuos que están en coma o con depresión del SNC
    • Hipnóticos concomitantes a dosis altas
    • Enfermedad de Parkinson
  • Cardiovasculares:
    • Arritmias
    • Síndrome del QT largo congénito
  • Hematológicos:
    • Discrasias sanguíneas
    • Mielosupresión

Referencias

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  3. Schatzberg, A.F., DeBattista, C. (2019). Schatzberg’s Manual of Clinical Psychopharmacology, 9e. Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing.
  4. Kaar, S.J., et al. (2020). Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology. 172, 107704. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107704
  5. Mandrioli, R., et al. (2015). Evaluation of the pharmacokinetics, safety, and clinical efficacy of ziprasidone for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 11, 149-174. https://doi.org/10.1517/17425255.2015.991713
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  11. Lexicomp, Inc. (2021). Pimozide: Drug information. UpToDate. Retrieved August 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pimozide-drug-information

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