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Antipsicóticos de Primera Generación

Antipsicóticos de Primera Generación

Los antipsicóticos, también llamados neurolépticos, se utilizan para tratar trastornos psicóticos y aliviar la agitación, las manías y la agresión. Los antipsicóticos se destacan por su uso en el tratamiento de la esquizofrenia y en el trastorno bipolar; dividiéndose en antipsicóticos de 1ra generación y antipsicóticos atípicos o de 2da generación. Los medicamentos de ambas clases actúan sobre los receptores de dopamina. Los efectos secundarios resaltantes de los agentes antipsicóticos incluyen; trastornos del movimiento, sedación relacionada con la dosis y síndrome metabólico. Un efecto secundario grave a largo plazo del que se debe tener precaución es la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos involuntarios repetitivos.

Última actualización: May 6, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Estructura Química y Farmacodinamia

Los neurotransmisores que pueden ser modulados por los antipsicóticos para obtener un efecto terapéutico incluyen la dopamina, serotonina, también llamada 5-hidroxitriptamina y la norepinefrina.

Mecanismo de acción

  • Bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina D2 en la vía mesolímbica → alivio de los síntomas psicóticos
  • Bloqueo en las vías mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular → efectos secundarios
  • Los agentes de baja potencia tienen una mayor afinidad por:
    • Receptores alfa-adrenérgicos
    • Receptores histaminérgicos
    • Receptores muscarínicos

Efectos fisiológicos

  • Receptores dopaminérgicos:
    • Los subtipos D1 y D2 son las dianas terapéuticas.
    • Los receptores tipo D1 son excitadores.
    • Los receptores tipo D2 son inhibidores.
    • Los receptores D se expresan en las neuronas dopaminérgicas como receptores presinápticos y postsinápticos.
  • Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia:
    • Hiperfunción de la dopamina en el cuerpo estriado (tracto mesolímbico) → “síntomas positivos”; Los antipsicóticos de 1ra generación reducen:
      • Delirios
      • Alucinaciones
      • Paranoia
      • Manía
      • Agresividad
    • Hipofunción de la dopamina en la corteza prefrontal (tracto mesocortical) → síntomas negativos y cognitivos:
      • Emociones mitigadas, anhedonia, abstinencia, aislamiento social
      • Deterioro de la atención, memoria operativa y función ejecutiva
    • Dosis elevadas de psicoestimulantes pueden provocar psicosis.
  • Efectos del incremento de la dopamina en los otros 2 tractos dopaminérgicos del cerebro:
    • En el tracto nigroestriatal: mejora la función extrapiramidal como los síntomas de la enfermedad de Parkinson
    • En la zona de los quimiorreceptores (centro de vómitos del cerebro): anorexia, náuseas/vómitos
  • Receptores serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina):
    • Las principales neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tronco encefálico.
    • La 5-hidroxitriptamina se sintetiza en las terminales nerviosas serotoninérgicas:
      • Tras la propagación de un potencial de acción a través de la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberan neurotransmisores en la hendidura sináptica
      • La actividad de la 5-hidroxitriptamina finaliza con el transportador de serotonina → recaptación de 5-hidroxitriptamina en la terminal nerviosa serotoninérgica
      • Luego, la 5-hidroxitriptamina puede recargarse en vesículas o metabolizarse en la membrana mitocondrial externa en las terminales nerviosas.
  • Hipótesis serotoninérgica de la esquizofrenia: hiperactivación de los receptores corticales 5-hidroxitriptamina 2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas → ↑ liberación de glutamato en el área tegmental ventral → sobreactivación de la vía mesolímbica → ↑ liberación de dopamina en el cuerpo estriado

Videos relevantes

2:54
Effects of Increasing and Decreasing Dopamine – Antipsychotics

Farmacocinética y Clasificación

Farmacocinética

Existen numerosos medicamentos con una farmacocinética única.

  • Los antipsicóticos de 1ra generación actúan en el receptor D2.
  • Buena absorción:
    • Cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica
    • Poseen vidas medias prolongadas:
      • Las vidas medias de los medicamentos administrados por vía oral varían de 2 horas (clorpromazina) a 55 horas (pimozida).
      • Dosificación intramuscular de algunos antipsicóticos de 1ra generación (e.g., la vida media del decanoato de haloperidol intramuscular es de 3 semanas; dosificado mensualmente)
    • Los inhibidores del citocromo P450 (CYP) prolongarán la acción de los antipsicóticos de 1ra generación:
      • Los diferentes antipsicóticos de 1ra generación utilizan cualquiera o todas las vías del CYP2D6, 3A4 y 1A2.
      • Otros medicamentos que son sustratos de estas vías pueden causar síntomas de sobredosis.
  • Los antipsicóticos de 1ra generación necesitan de 1–2 semanas para lograr un efecto completo.
  • Todos los antipsicóticos de 1ra generación exceptuando el haloperidol, bloquean el receptor de histamina H1.
  • Son compuestos altamente liposolubles, algunos de los cuales pueden utilizarse como una inyección de acción prolongada (cada 2–4 semanas)
  • Eliminación: excretados en orina y heces

Clasificación

Los antipsicóticos de 1ra generación se pueden clasificar según su potencia:

  • Antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
    • Baja actividad en los receptores histamínicos y muscarínicos
    • Asociación mínima con los siguientes efectos secundarios:
      • Sedación
      • Aumento de peso
      • Actividad anticolinérgica
    • Alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales con todos los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia:
      • Distonía
      • Bradicinesia
      • Acatisia
    • Ejemplos:
      • Flufenazina (Prolixin)
      • Haloperidol (Haldol)
      • Loxapina (Loxitane)
      • Perfenazina (genérica)
      • Pimozida (Orap)
      • Tiotixeno (Navane)
      • Trifluoperazina (Estelazina)
  • Antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia:
    • Menor afinidad por los receptores de dopamina; por lo tanto, se necesitan en mayores dosis
    • Mayor incidencia de efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos
    • Menor incidencia de efectos secundarios extrapiramidales y síndrome neuroléptico maligno
    • Ejemplos:
      • Clorpromazina (Torazina)
      • Tioridazina (anteriormente Mellaril, esta patente del producto se retiró a nivel mundial en 2005 porque ocasionaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, las versiones genéricas todavía están disponibles en los EE. UU.)

Indicaciones

  • Condiciones tratadas utilizando antipsicóticos de alta potencia:
    • Esquizofrenia:
      • Reducen los síntomas «positivos» (e.g., delirios, agresividad)
      • Los antipsicóticos de 1ra generación tienen pocos efectos sobre los síntomas «negativos» (e.g., anhedonia, aislamiento social).
      • Antipsicóticos de 2da generación: más eficaces para reducir el deterioro neurocognitivo
    • Psicosis
    • Manía asociada con el trastorno bipolar:
      • Se utilizan junto con estabilizadores del estado de ánimo (e.g., litio, ácido valproico y lamotrigina)
      • Los antipsicóticos de 1ra generación actúan de manera rápida→ efecto antimaníaco (los estabilizadores del estado de ánimo tienen un período de latencia antes de que surtan efecto)
    • Trastorno con tics (síndrome de Tourette)
    • Depresión resistente al tratamiento: se emplea de terapia adyuvante en combinación con un antidepresivo
    • Demencia:
      • Son utilizados con precaución en personas con demencia severa
      • Son empleados en personas agresivas o que representan un peligro para ellos mismos o para los demás
  • Antipsicóticos de baja potencia: clorpromazina (Torazina)
    • Utilizados para las mismas condiciones enumeradas anteriormente
      • Se utilizan para aliviar el hipo prolongado
      • Se emplean para tratar problemas graves de comportamiento en niños
    • Reducen el comportamiento agresivo, alucinaciones, pensamientos suicidas/homicidas

Videos relevantes

1:27
Overview – Antipsychotics
3:01
Psychotic Disorder Medication – Antipsychotics
3:32
Clinical Uses of Antipsychotics and Drug Induced Dyskinesia

Efectos Secundarios

Los efectos secundarios de los antipsicóticos de 1ra generación se deben al bloqueo de la dopamina.

  • Los antipsicóticos de 1ra generación de baja potencia (clorpromazina y tioridazina) pueden causar:
    • Sedación
    • Hipotensión
    • Efectos secundarios anticolinérgicos:
      • Xerostomía
      • Mareo
      • Visión borrosa
      • Taquicardia
      • Delirios
      • Alucinaciones
  • Los antipsicóticos de 1ra generación de alta potencia tienen un alto riesgo de efectos secundarios
    • Distonía aguda: espasmos musculares tónicos prolongados de inicio rápido al inicio (1ros 4 días) o al aumentar las dosis de antipsicóticos
    • Bradicinesia (síntoma parkinsoniano)
    • Acatisia (sensación de inquietud)
    • Perfenazina (genérica): asociada con una tasa más baja de síntomas extrapiramidales que con el haloperidol antipsicótico de 1ra generación de alta potencia; comparable con la risperidona
  • Aumento de peso
  • Elevación de enzimas hepáticas
  • Problemas oftalmológicos:
    • Retinosis pigmentaria (rara)
    • Empeoramiento del glaucoma
  • Síntomas «anti-HAM» (inglés):
    • H: Síntomas anti-Histamínicos:
      • Sedación
      • Convulsiones
      • Mareo
      • Xerostomía
    • A: Síntomas anti-Alfa-adrenérgicos:
      • Hipotensión ortostática
      • Arritmias
      • Disfunción sexual
    • M: Síntomas anti-Muscarínicos:
      • Xerostomía
      • Taquicardia
      • Retención urinaria
      • Visión borrosa
      • Estreñimiento
  • Discinesia tardía:
    • Debido a la hipersensibilidad postsináptica del receptor de dopamina
    • Puede tardar años o décadas en aparecer
    • Suele ser permanente y angustiante para las personas afectadas.
    • Manifestaciones:
      • Movimientos anormales, involuntarios e hipercinéticos.
      • Por lo general, afectan a la boca y la lengua, pero también pueden afectar el tronco.
      • Desfiguración facial irreversible
  • Síndrome neuroléptico maligno:
    • Reacción potencialmente mortal a los antipsicóticos de 1ra generación
    • Provoca hipertermia (fiebre muy alta)
    • Otros síntomas:
      • Confusión
      • Rigidez muscular
      • Diaforesis
      • Taquicardia
  • Hiperprolactinemia (y galactorrea tanto en mujeres como en hombres)

Interacciones Medicamentosas y Contraindicaciones

Interacciones medicamentosas

  • Antiácidos ↓ absorción de flufenazina y trifluoperazina
  • Se debe evitar el uso de antipsicóticos de 1ra generación con todos los agentes que prolongan el intervalo QT.
  • Los inductores de CYP3A4 interactúan con la pimozida:
    • Carbamazepina
    • Interacción medicamento-alimento con el jugo de toronja
  • Los inhibidores de CYP1A2 interactúan con el tiotixeno y la trifluoperazina.
  • Los inhibidores de CYP2D6 interactúan con la perfenazina y la clorpromazina:
    • Fluoxetina
    • Paroxetina
    • Bupropión

Contraindicaciones

  • Criterios de Beers: una lista de medicamentos potencialmente inapropiados para su uso en ancianos
    • Publicado originalmente en 1991 y actualizado periódicamente
    • Todos los antipsicóticos se enumeran en los criterios de Beers.
  • Advertencia de caja negra: todos los antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia.
  • SNC:
    • Individuos que están en coma o con depresión del SNC
    • Hipnóticos concomitantes a dosis altas
    • Enfermedad de Parkinson
  • Cardiovasculares:
    • Arritmias
    • Síndrome del QT largo congénito
  • Hematológicos:
    • Discrasias sanguíneas
    • Mielosupresión

Videos relevantes

2:47
Questions – Antipsychotics
10:05
Antipsychotics

Referencias

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  2. Nelson, L.S., et al. (2019). Neurotransmitters and Neuromodulators. In Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill.
  3. Schatzberg, A.F., DeBattista, C. (2019). Schatzberg’s Manual of Clinical Psychopharmacology, 9e. Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing.
  4. Kaar, S.J., et al. (2020). Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology. 172, 107704. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107704
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  11. Lexicomp, Inc. (2021). Pimozide: Drug information. UpToDate. Retrieved August 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pimozide-drug-information
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