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Antipsicóticos de Primera Generación

Los antipsicóticos, también llamados neurolépticos, se utilizan para tratar trastornos psicóticos y aliviar la agitación, las manías y la agresión. Los antipsicóticos se destacan por su uso en el tratamiento de la esquizofrenia y en el trastorno bipolar, estos fármacos se dividen en antipsicóticos de primera generación (APG) y antipsicóticos atípicos o de segunda generación. Los fármacos de ambas clases actúan sobre los receptores de dopamina. Los efectos secundarios notables de los agentes antipsicóticos incluyen trastornos del movimiento, sedación relacionada con la dosis y síndrome metabólico. Un efecto secundario grave a largo plazo del que se debe tener precaución es la discinesia tardía, que se caracteriza por movimientos involuntarios repetitivos.

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Índice de contenidos

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Estructura Química y Farmacodinamia

Los neurotransmisores que pueden ser modulados por los antipsicóticos para obtener un efecto terapéutico incluyen la dopamina, serotonina (también llamada 5-hidroxitriptamina (5-HT)) y norepinefrina (NE).

Mecanismo de acción

  • Bloqueo de los receptores postsinápticos de dopamina D 2 en la vía mesolímbicaalivio de los síntomas psicóticos
  • Bloqueo en las vías mesocortical, nigroestriatal y tuberoinfundibular → efectos adversos
  • Los agentes de baja potencia tienen una mayor afinidad por:
    • Receptores alfa-adrenérgicos
    • Receptores histaminérgicos
    • Receptores muscarínicos

Efectos fisiológicos

  • Receptores dopaminérgicos :
    • Los subtipos D 1 y D 2 son los objetivos terapéuticos.
    • Los receptores tipo D 1 son excitadores.
    • Los receptores tipo D 2 son inhibidores.
    • Los receptores D 2 se expresan en las neuronas dopaminérgicas como receptores presinápticos y postsinápticos.
  • Hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia:
    • Hiperfunción de la dopamina en el cuerpo estriado (tracto mesolímbico ) → “ síntomas positivos ”; Los antipsicóticos de primera generación (APG) reducen:
      • Alucinaciones
      • Alucinaciones
      • Paranoia
      • Manía
      • Agresividad
    • Hipofunción de la dopamina en la corteza prefrontal (tracto mesocortical ) → síntomas negativos y cognitivos :
      • Afecto embotado, anhedonia, abstinencia, aislamiento social
      • Deterioro de la atención, memoria operativa y función ejecutiva.
    • Dosis elevadas de psicoestimulantes pueden provocar psicosis.
  • Efectos del aumento de la dopamina en los otros 2 tractos dopaminérgicos del cerebro:
    • En el tracto nigroestriatal: mejora la función extrapiramidal como los síntomas de la enfermedad de Parkinson
    • En la zona de los quimiorreceptores (centro de vómitos del cerebro): anorexia, náuseas / vómitos
  • Receptores serotoninérgicos (5-HT) :
    • Las principales neuronas productoras de serotonina se encuentran en los núcleos del rafe en el tronco encefálico.
    • La 5-HT se sintetiza en las terminales nerviosas serotoninérgicas:
      • Tras la propagación de un potencial de acción por la neurona → las vesículas de almacenamiento se fusionan con la membrana presináptica → liberan neurotransmisores en la hendidura sináptica
      • La actividad de la 5-HT finaliza con el transportador de serotonina → recaptación de 5-HT en la terminal nerviosa serotoninérgica
      • Luego, la 5-HT puede recargarse hacia vesículas o metabolizarse en la membrana mitocondrial externa en las terminales nerviosas.
  • Hipótesis serotoninérgica de la esquizofrenia: hiperactivación de los receptores corticales 5-HT 2A en las neuronas piramidales glutamatérgicas → ↑ liberación de glutamato en el área tegmental ventral (ATV) → sobreactivación de la vía mesolímbica → ↑ liberación de dopamina en el cuerpo estriado

Farmacocinética y Clasificación

Farmacocinética

Existen numerosos fármacos con una farmacocinética única.

  • Los APGs actúan en el receptor D2.
  • Buena absorción:
    • Cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica
    • Tienen vidas medias largas:
      • Las vidas medias de los fármacos administrados por vía oral varían de 2 horas (clorpromazina) a 55 horas (pimozida).
      • Dosificación IM de algunos APG (e.g., la vida media del decanoato de haloperidol IM es de 3 semanas; dosificado mensualmente)
    • Los inhibidores del citocromo P450 (CYP) prolongarán la acción de los APG:
      • Los diferentes APG utilizan cualquiera o todas las vías del CYP2D6, 3A4 y 1A2.
      • Otros fármacos que son sustratos de estas vías pueden causar síntomas de sobredosis.
  • Los APG necesitan de 1 a 2 semanas para lograr un efecto completo.
  • Todos los PAG exceptuando el haloperidol, bloquean el receptor de histamina H1.
  • Son compuestos altamente liposolubles, algunos de los cuales pueden utilizarse como una inyección de acción prolongada (cada 2 a 4 semanas)
  • Eliminación: excretados en orina y heces

Clasificación

Los APG se pueden clasificar según su potencia:

  • APG de alta potencia:
    • Baja actividad en los receptores histamínicos y muscarínicos.
    • Mínimamente asociados con los siguientes efectos adversos:
      • Sedación
      • Aumento de peso
      • Actividad anticolinérgica
    • Alto riesgo de efectos secundarios extrapiramidales (EPS, por sus siglas en inglés) con todos los APG de alta potencia:
      • Distonía
      • Bradicinesia
      • Acatisia
    • Ejemplos:
      • Flufenazina (Prolixin)
      • Haloperidol (Haldol)
      • Loxapina (Loxitane)
      • Perfenazina (genérica)
      • Pimozida (Orap)
      • Tiotixeno (Navane)
      • Trifluoperazina (Estelazina)
  • APG de baja potencia:
    • Menor afinidad por los receptores de dopamina; por lo tanto, se necesitan en mayores dosis
    • Mayor incidencia de efectos secundarios anticolinérgicos y antihistamínicos
    • Menor incidencia de EPS y síndrome neuroléptico maligno (SNM)
    • Ejemplos:
      • Clorpromazina (Torazina)
      • Tioridazina (anteriormente Mellaril, esta patente del producto se retiró en todo el mundo en 2005 porque causaba arritmias cardíacas graves. Sin embargo, las versiones genéricas todavía están disponibles en los EE. UU.)

Indicaciones

  • Condiciones tratadas utilizando antipsicóticos de alta potencia:
    • Esquizofrenia:
      • Reducen los síntomas «positivos» (e.g., delirios, agresividad)
      • Los APG tienen pocos efectos sobre los síntomas «negativos» (e.g., anhedonia, aislamiento social).
      • Antipsicóticos de segunda generación: más eficaces para reducir el deterioro neurocognitivo
    • Psicosis
    • Manía asociada con el trastorno bipolar:
      • Se utilizan junto con estabilizadores del estado de ánimo (e.g., litio, ácido valproico y lamotrigina)
      • Los APG actúan de manera rápida→ efecto antimaníaco (los estabilizadores del estado de ánimo tienen un período de latencia antes de que surtan efecto)
    • Trastorno de tics (síndrome de Tourette)
    • Depresión resistente al tratamiento: terapia adyuvante en combinación con un antidepresivo
    • Demencia:
      • Son utilizados con precaución en personas con demencia grave.
      • Son utilizados en personas agresivas o que representan un peligro para ellos mismos o para los demás.
  • Antipsicóticos de baja potencia: clorpromazina (Torazina)
    • Utilizados para las mismas condiciones enumeradas anteriormente
      • Se utilizan para aliviar el hipo prolongado.
      • Se utilizan para tratar problemas graves de comportamiento en niños.
    • Reducen el comportamiento agresivo, alucinaciones, pensamientos suicidas / homicidas

Efectos Adversos

Los efectos adversos de los APG se deben al bloqueo de la dopamina.

  • Los APG de baja potencia (clorpromazina y tioridazina) pueden causar:
    • Sedación
    • Hipotensión
    • Efectos secundarios anticolinérgicos:
      • Boca seca
      • Mareo
      • Visión borrosa
      • Taquicardia
      • Delirio
      • Alucinaciones
  • Los APG de alta potencia tienen un alto riesgo de EPS:
    • Distonía aguda: espasmos musculares tónicos prolongados de inicio rápido al iniciar (primeros 4 días) o al aumentar las dosis de antipsicóticos
    • Bradicinesia (síntoma parkinsoniano)
    • Acatisia (sensación de inquietud)
    • Perfenazina (genérica): asociada con una tasa más baja de síntomas extrapiramidales que con el haloperidol APG de alta potencia; comparable con risperidona
  • Aumento de peso
  • Elevación de enzimas hepáticas
  • Problemas oftalmológicos:
    • Retinosis pigmentaria (rara)
    • Empeoramiento del glaucoma
  • Síntomas «anti-HAM»:
    • H : Síntomas antiHistamínicos:
      • Sedación
      • Convulsiones
      • Mareo
      • Boca seca
    • A : Síntomas anti-Alfa-adrenérgicos:
      • Hipotensión ortostática
      • Arritmias
      • Disfunción sexual
    • M: Síntomas anti- Muscarínicos:
      • Boca seca
      • Taquicardia
      • Retención urinaria
      • Visión borrosa
      • Estreñimiento
  • Discinesia tardía :
    • Debido a la hipersensibilidad postsináptica del receptor de dopamina
    • Puede tardar años o décadas en aparecer
    • Suele ser permanente y angustiante para las personas afectadas.
    • Manifestaciones:
      • Movimientos anormales, involuntarios e hipercinéticos.
      • Por lo general, afectan a la boca y la lengua, pero también pueden afectar el tronco.
      • Desfiguración facial irreversible
  • Síndrome neuroléptico maligno:
    • Reacción potencialmente mortal a los APG
    • Provoca hipertermia (fiebre muy alta)
    • Otros síntomas:
      • Confusión
      • Rigidez muscular
      • Diaforesis
      • Taquicardia
  • Hiperprolactinemia (y galactorrea tanto en mujeres como en hombres)

Interacciones y Contraindicaciones Farmacológicas

Interacciones fármaco-fármaco

  • Antiácidos ↓ absorción de flufenazina y trifluoperazina
  • Se debe evitar el uso de APG con todos los agentes que prolongan el intervalo QT.
  • Los inductores de CYP3A4 interactúan con la pimozida:
    • Carbamazepina
    • Interacción fármaco – alimento con el jugo de toronja
  • Los inhibidores de CYP1A2 interactúan con el tiotixeno y la trifluoperazina.
  • Los inhibidores de CYP2D6 interactúan con la perfenazina y la clorpromazina:
    • Fluoxetina
    • Paroxetina
    • Bupropión

Contraindicaciones

  • Criterios de Beers: una lista de medicamentos potencialmente inapropiados para su uso en ancianos
    • Publicado originalmente en 1991 y es actualizado periódicamente
    • Todos los antipsicóticos se enumeran en los criterios de Beers.
  • Advertencia de recuadro negro: todos los antipsicóticos aumentan el riesgo de muerte en personas mayores con psicosis relacionada con la demencia.
  • SNC:
    • Individuos que están en coma o con depresión del SNC
    • Hipnóticos concomitantes a dosis altas
    • Enfermedad de Parkinson
  • Cardiovasculares:
    • Arritmias
    • Síndrome del QT largo congénito
  • Hematológicos:
    • Discrasias sanguíneas
    • Mielosupresión

Referencias

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  2. Nelson, L.S., et al. (2019). Neurotransmitters and Neuromodulators. In Goldfrank’s Toxicologic Emergencies, 11e. New York, NY: McGraw-Hill.
  3. Schatzberg, A.F., DeBattista, C. (2019). Schatzberg’s Manual of Clinical Psychopharmacology, 9e. Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing.
  4. Kaar, S.J., et al. (2020). Antipsychotics: Mechanisms underlying clinical response and side effects and novel treatment approaches based on pathophysiology. Neuropharmacology. 172, 107704. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2019.107704
  5. Mandrioli, R., et al. (2015). Evaluation of the pharmacokinetics, safety, and clinical efficacy of ziprasidone for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology. 11, 149-174. https://doi.org/10.1517/17425255.2015.991713
  6. Citrome, L. (2015). The ABCs of dopamine receptor partial agonists — aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine: the 15-min challenge to sort these agents out. The International Journal of Clinical Practice. 69, 1211-1220. https://doi.org/10.1111/ijcp.12752
  7. American Psychiatric Association. (2013). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association.
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  11. Lexicomp, Inc. (2021). Pimozide: Drug information. UpToDate. Retrieved August 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pimozide-drug-information

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