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Antiestrogénios

Os antiestrogénios são fármacos que diminuem os efeitos estrogénicos no corpo. Os antiestrogénios incluem moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMs, pela sigla em inglês), reguladores negativos seletivos do recetor de estrogénio (SERDs, pela sigla em inglês), inibidores da aromatase e vários outros, que incluem fármacos que suprimem as gonadotrofinas ou neutralizam os efeitos do estrogénio. Os antiestrogénios são mais frequentemente usados no tratamento do cancro de mama, mas também tratam a puberdade precoce, a ginecomastia, a infertilidade anovulatória e várias queixas ginecológicas. Os efeitos adversos incluem ondas de calor, eventos tromboembólicos venosos, perda de densidade mineral óssea e eventos cardiovasculares isquémicos. Os antiestrogénios estão contraindicados em indivíduos com reações de hipersensibilidade conhecidas e gravidez.

Última atualização: 19 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Devem ser consideradas várias classes principais de antiestrogénios. Os fármacos protótipos em cada classe estão assinalados com um asterisco (*).

  • Moduladores seletivos do recetor de estrogénio (SERMs):
    • Atividade antagonista (isto é, antiestrogénica) em alguns tecidos e atividade agonista (isto é, estrogénica) noutros tecidos
    • Agentes:
      • Tamoxifeno*
      • Raloxifeno
      • Ospemifeno
      • Bazedoxifeno
      • Citrato de clomifeno
  • Reguladores negativos seletivos do recetor de estrogénio (SERDs):
    • Também conhecidos como antagonistas puros de estrogénios
    • Só têm atividade antagonista
    • Agentes:
      • Fulvestrant* (o único composto aprovado pela FDA)
      • Estão a ser desenvolvidos e/ou a passar por ensaios clínicos vários compostos adicionais.
  • Inibidores da aromatase:
    • Anastrozol*
    • Letrozol
    • Exemestano
  • Outros:
    • Análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH, pela sigla em inglês):
      • Leuprolida
      • Ganirelix
      • Elagolix
    • Androgénios: Danazol
    • Progestinas
Visão geral dos antiestrogênios e suas ações

Visão geral dos antiestrogénios e das suas ações associadas
GnRH: hormona libertadora de gonadotrofinas
SERM: moduladores seletivos do recetor de estrogénio
FSH: hormona folículo estimulante
LH: hormona luteinizante
SERD: reguladores negativos seletivos do recetor de estrogénios

Imagem por Lecturio.

Moduladores Seletivos do Recetor de Estrogénio e Reguladores Seletivos do Recetor de Estrogénio

Mecanismo de ação dos SERMs

Tamoxifeno, raloxifeno, ospemifeno, bazedoxifeno e citrato de clomifeno:

  • Ligam-se competitivamente aos receptores de estrogénio (REs)
  • Atividade agonista e antagonista, dependendo do tecido alvo:
    • Atividade antiestrogénica na mama
    • Tendem a ter atividade estrogénica (ou seja, agonista) no:
      • Útero
      • Ossos
      • Fígado
  • Recetores de estrogénio:
    • Localizados no núcleo (e não na membrana celular)
    • Atuam como fator de transcrição dependente de ligante (quando o estrogénio é o ligante necessário para a ligação ao DNA)
    • Quando o estrogénio se liga ao RE, o complexo ER-estrogénio liga-se aos elementos de resposta do estrogénio (EREs, pela sigla em inglês) na região promotora dos genes alvo.
    • A ligação ao ERE pode ativar ou reprimir a expressão do gene alvo.
  • Como os efeitos do SERM diferem entre os tecidos não é totalmente compreendido.
  • Teoria: O complexo SERM-RE interage com diferentes cofatores presentes em diferentes tecidos.

Mecanismo de ação dos SERDs

Fulvestranto:

  • Antagonista competitivo de alta afinidade que impede a ligação do estrogénio ao RE
  • Semelhante ao ligante de estrogénio endógeno → compete com o estrogénio pela ligação ao domínio de ligação do RE
  • Pura atividade antagonista dos RE sem atividade agonista
  • Produz um complexo dentro do núcleo da célula (localização do RE), que causa a regulação negativa dos recetores de estrogénio
  • Efeito dose-dependentes (e.g., maior dose de fulvestrant → mais regulação negativa)
  • Sem estimulação estrogénica → o crescimento do tumor hormonodependente é inibido

Efeitos fisiológicos

Os SERMs atuam como agonistas do estrogénio em alguns tecidos e antagonistas do estrogénio noutros.

Tabela: Efeitos fisiológicos dos SERMs
Tecido Efeitos normais do estrogénio Efeitos dos SERMs
Mama
  • Estimula o crescimento dos seios
  • É fator de risco para cancro da mama
Efeitos antagonistas :
  • ↓ Estimulação estrogénica
  • ↓ Risco de cancro da mama/recorrência
Hipotálamo e hipófise Inibe a libertação de GnRH e das gonadotrofinas (ou seja, FSH, LH) Efeitos antagonistas : ↓ inibição de FSH/LH → ↑ libertação de FSH/LH → ↑ desenvolvimento folicular e ovulação
Osso ↑ DMO Efeitos agonistas : protege contra a perda de DMO no estado hipoestrogénico da menopausa
Útero
  • Estimula o crescimento endometrial
  • É um fator de risco para cancro do endométrio
  • Efeitos agonistas do tamoxifeno e ospemifeno: ↑ risco de hiperplasia endometrial e/ou cancro
  • Raloxifeno: Sem efeitos significativos
Fígado
  • Melhora o perfil lipídico:
    • ↑ HDL
    • ↓ LDL
    • ↓ Colesterol total
  • ↑ Fatores de coagulação → ↑ risco de TEV
Efeitos agonistas :
  • Mantém melhores perfis lipídicos
  • ↑ Risco de TEV
GnRH = hormona libertadora de gonadotrofina
FSH, pela sigla em inglês: hormona folículo estimulante
LH, pela sigla em inglês: hormona luteinizante
DMO: densidade mineral óssea
LDL, pela sigla em inglês: lipoproteína de baixa densidade
HDL, pela sigla em inglês: lipoproteína de alta densidade
TEV: tromboembolismo venoso

Efeitos fisiológicos dos SERDs:

O fulvestrant possui efeitos puramente antiestrogénicos nos tecidos. Os principais efeitos fisiológicos incluem:

  • ↓ Estimulação estrogénica para a mama
  • ↓ Densidade mineral óssea (DMO)
  • Supressão do crescimento endometrial

Farmacocinética

  • Absorção:
    • Rapidamente absorvido quando tomado por via oral
    • A maioria tem baixa biodisponibilidade (< 10%)
  • Distribuição:
    • Amplamente distribuído
    • Altamente ligado a proteínas (principalmente à albumina, não à globulina de ligação das hormonas sexuais)
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático
    • Tamoxifeno: via CYP2D6 e CYP3A4/CYP3A5 para metabolitos ativos mais potentes
    • Raloxifeno: sofre extenso metabolismo de 1ª passagem e transforma-se em conjugados de glicuronídeos
    • Bazedoxifeno: metabolismo hepático (não via enzimas CYP)
    • Ospemifeno: via CYP3A4, CYP2C9 e CYP2C19
    • Fulvestrant: via CYP3A4 para metabolitos ativos
  • Excreção:
    • Principalmente fecal
    • Semi-vida: geralmente longa:
      • Tamoxifeno: 5-7 dias
      • Raloxifeno e bazedoxifeno: aproximadamente 30 horas
      • Fulvestrant: aproximadamente 40 dias

Indicações

As indicações primárias para cada medicamento são indicadas com um asterisco (*):

  • Cancro da mama e outros problemas de mama:
    • Agentes:
      • Tamoxifeno*
      • Raloxifeno
      • Fulvestranto*
    • Tratamento adjuvante no cancro da mama
    • Carcinoma ductal in situ (CDIS)
    • Redução profilática do risco em indivíduos de alto risco
    • Ginecomastia (crescimento mamário em homens)
    • Mastalgia severa (dor no peito)
  • Prevenção e tratamento da osteoporose pós-menopausa:
    • Raloxifeno*
    • Bazedoxifeno*
  • Outros sintomas da menopausa:
    • Bazedoxifeno: sintomas vasomotores* (e.g., ondas de calor, suores noturnos)
    • Ospemifeno: secura vaginal*
  • Infertilidade:
    • Clomifeno: para indução da ovulação*
    • Tamoxifeno:
      • Para indução da ovulação em indivíduos com cancro da mama
      • Para a infertilidade perante fator masculino idiopático
  • Puberdade precoce (e.g.o, síndrome de McCune-Albright):
    • Tratamento de 1ª linha: inibidores da aromatase
    • Agentes de 2ª linha:
      • Tamoxifeno
      • Fulvestrant
Síndrome de mccune-albright

Síndrome de McCune-Albright:
A síndrome de McCune-Albright apresenta uma tríade clássica. A tríade inclui puberdade precoce periférica, displasia fibrosa do osso e hiperpigmentação da pele com manchas café com leite, que é frequentemente encontrada na nuca e na pregas das nádegas.

Imagem: “Skin hyperpigmentation” por Claudia E. Dumitrescu, & Michael T. Collins. Licença: CC BY 2.0

Efeitos adversos

  • Ondas de calor (comuns com todos os SERMs e SERDs)
  • Tromboembolismo venoso (TEV) (uma preocupação com todos os agentes):
    • Trombose venosa profunda
    • Embolia pulmonar
  • Neoplasias e lesões uterinas (tamoxifeno, ospemifeno, clomifeno):
    • Carcinoma endometrial
    • Carcinoma uterino (sarcoma)
    • Pólipos endometriais
    • Hiperplasia endometrial
    • Miomas uterinos
  • Efeitos oculares (tamoxifeno)
  • Outros efeitos colaterais comuns (todos os agentes):
    • Edema
    • Tonturas
    • Distúrbios GI
    • Espasmos musculares
    • Artralgias/dor óssea

Contraindicações

  • Hipersensibilidade
  • História ou TEV atual
  • Gravidez
  • Hemorragia vaginal inexplicável
  • Terapêutica concomitante com varfarina (tamoxifeno)
  • Usar com cautela na insuficiência hepática.

Inibidores de Aromatase

Descrição Geral

Os inibidores de aromatase impedem a conversão de testosterona em estrogénio, que é um processo conhecido como aromatização. Os fármacos da classe incluem o anastrozol, o letrozol e o exemestano. Estes fármacos são mais frequentemente usados no tratamento do cancro da mama na pós-menopausa.

Mecanismo de ação

  • Os inibidores da aromatase inibem a ação da aromatase:
    • Anastrozol e letrozol: ligam-se reversivelmente à aromatase
    • Exemestano: liga-se irreversivelmente à aromatase
  • Leva a ↓ níveis de estrogénio em mulheres na pós-menopausa:
    • O estrogénio estimula o crescimento tumoral em muitos cancros da mama.
    • Efeito geral dos inibidores da aromatase:
      • Diminuir a massa tumoral
      • Atrasar a progressão de tumores responsivos a hormonas
  • Aromatase:
    • Enzima chave necessária na síntese de estrogénio
    • Converte andrógenos em estrogénios:
      • Bloqueia a testosterona → estradiol
      • Bloqueia a androstenediona → estrona
    • Localizada dentro de:
      • Células da granulosa nos ovários (principal local de produção de estrogénio em mulheres na pré-menopausa)
      • Mama
      • Tecido adiposo
      • Glândulas suprarrenais
      • Cérebro
      • Osso
  • Porque é que os inibidores de aromatase são usados em mulheres na pós-menopausa:
    • Antes da menopausa, o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HPO, pela sigla em einglês) é funcional e responsivo.
    • Inibem a produção de estrogénio gonadal → ↓ estrogénio circulante → menor inibição da:
      • GnRH
      • Hormona folículo estimulante (FSH, pela sigla em inglês)
      • Hormona luteinizante (LH, pela sigla em inglês)
    • Menor inibição da GnRH, FSH e LH → ↑ GnRH, FSH e LH → estimula os ovários a ↑ produção de androgénios
    • O eixo HPO “desliga-se” na menopausa, com a cessação da função ovárica.
    • Alguns locais extragonadais continuam a produzir estrogénio capaz de estimular o cancro de mama em mulheres na pós-menopausa → os inibidores da aromatase inibem a produção de estrogénio

Farmacocinética

Anastrozol, Letrozol:

  • Absorção (ambos):
    • Bem absorvidos por via oral
    • Absorção rápida
    • A extensão da absorção não é afetada pelos alimentos.
  • Ligação a proteínas (ambos): fraca a moderada
  • Metabolismo:
    • Metabolismo hepático em metabolitos inativos
    • Anastrozol: via N-desalquilação, hidroxilação e glucuronidação
    • Letrozol: via CYP3A4 e CYP2A6
  • Excreção (ambos):
    • Principalmente fecal (10% de urina)
    • Semi-vida: aproximadamente 2 dias

Exemestano:

  • Absorção:
    • Moderadamente bem absorvido após administração oral
    • ↑ Pós-prandial
  • Distribuição:
    • Amplamente distribuído nos tecidos
    • 90% está ligado a proteínas (principalmente à albumina e à glicoproteína 𝛂1-ácida)
  • Metabolismo:
    • Extenso metabolismo hepático em metabolitos inativos
    • Via oxidação CYP3A4 e redução do grupo 17-ceto
  • Excreção:
    • Praticamente dividido entre a urina (principalmente como metabolitos) e as fezes
    • Semi-vida: aproximadamente 24 horas

Indicações

  • Cancro da mama avançado em mulheres na pós-menopausa
  • Redução do risco de cancro da mama em mulheres na pós-menopausa
  • Uso off-label em carcinomas ováricos e uterinos recorrentes
  • Indicações adicionais do letrozol:
    • Infertilidade: agente de 1ª linha para indução da ovulação em mulheres anovulatórias com síndrome do ovário poliquístico (SOP)
    • Puberdade precoce periférica (e.g., síndrome de McCune-Albright)

Efeitos adversos

  • Sensações súbitas de calor
  • Disfunção sexual (normalmente devido a vaginite atrófica)
  • Osteoporose/osteopenia: ↓ DMO e ↑ risco de fratura
  • Efeitos músculo-esqueléticos:
    • Artralgia/dor óssea
    • Rigidez articular
    • Mialgias
    • Síndrome do túnel cárpico
  • Edema periférico
  • Dificuldades gastrointestinais:
    • Náuseas/vómitos
    • Diarreia/obstipação
    • Dor abdominal
  • Aumento de peso
  • Hipercolesterolemia
  • Eventos cardiovasculares isquémicos (os estudos são mistos):
    • Provável ↑ risco em indivíduos com doença cardiovascular preexistente
    • ↑ Risco comparado com o tamoxifeno (provavelmente não é um grande ↑ risco comparado com um placebo)
    • Os eventos podem incluir:
      • Angina de peito
      • Enfarte agudo do miocárdio
      • AVC isquémico

Contraindicações

  • Hipersensibilidade
  • Gravidez
  • Amamentação
  • Status pré-menopausa em uso para tratamento de cancro da mama

Análogos da Hormona Libertadora de Gonadotrofina

Descrição Geral

  • A GnRH é um componente chave do eixo HPO:
    • O hipotálamo liberta GnRH.
    • A GnRH estimula a libertação de FSH e LH da hipófise anterior.
    • A FSH e LH estimulam o ovário, que produz estrogénio e progesterona.
  • A GnRH é libertado de forma pulsátil do hipotálamo.
  • Os análogos de GnRH ligam-se aos recetores de GnRH na hipófise.
  • Tanto os agonistas quanto os antagonistas suprimem a libertação de FSH e LH, levando à supressão de:
    • Desenvolvimento do folículo
    • Ovulação
    • Produção de estrogénio e progesterona
  • Não deve ser usado como contraceção
  • Os efeitos adversos são semelhantes a outros antiestrogénios:
    • Sensações súbitas de calor
    • Suores noturnos
    • Alterações do humor
    • Secura vaginal
    • Perda óssea (o tratamento geralmente é limitado a < 6 meses)

Agonistas de GnRH

Leuprolida:

  • A exposição contínua (em vez da exposição pulsátil) ao GnRH suprime a FSH e a LH → ↓ desenvolvimento folicular → ↓ estrogénio
  • Cria uma “menopausa médica” reversível até que os efeitos desapareçam
  • A supressão leva alguns dias → os indivíduos geralmente experimentam “crises” de sintomas antes da melhoria
  • Dada como injeções IM a cada 1–3 meses
  • Indicações:
    • Puberdade precoce central
    • Tratamento de curto prazo (< 6 meses) de miomas uterinos:
      • Reduzir o tamanho do mioma antes da cirurgia
      • Interromper a hemorragia menstrual intensa dando tempo para a correção da anemia antes da cirurgia
      • Suprimir os sintomas até que a menopausa natural ocorra em mulheres na perimenopausa
    • Tratamento de curto prazo (< 6 meses) da endometriose (e.g., para “queimar” os implantes antes de iniciar contracetivos hormonais como tratamento de longo prazo)
    • Tratamento do cancro da próstata avançado

Antagonistas de GnRH

Ganirelix, Elagolix:

  • Bloqueam competitivamente os recetores de GnRH na hipófise
  • Suprimem a libertação de FSH e LH para evitar a ovulação
  • Não têm o “flare” associado aos agonistas de GnRH
  • Indicações:
    • Ganirelix: Usado como parte de tratamentos de fertilidade durante ciclos ovulatórios controlados (são administrados outros fármacos para desenvolver folículos e desencadear a ovulação)
    • Elagolix:
      • Endometriose
      • Dispareunia (coito doloroso)

Androgénios e Progestinas

  • Os androgénios e progestinas sintéticas (estruturalmente semelhantes aos androgénios) opõem-se ao estrogénio no tecido endometrial.
  • Suprimem o crescimento endometrial → causam um afinamento do tecido endometrial
  • Devido aos efeitos colaterais androgénicos, os androgénios raramente são usados para tratamento em mulheres.
  • As progestinas são um componente primário da maioria dos contracetivos hormonais.
  • Indicações:
    • Contraceção
    • Condições que melhoram quando o crescimento endometrial é suprimido:
      • Endometriose
      • Dismenorreia
      • Hemorragia menstrual intensa
      • Hiperplasia endometrial

Comparação de Fármacos

Tabela: Comparação de fármacos antiestrogénios
Fármaco Classe do fármaco Mecanismo de ação Indicações Notas
Moduladores seletivos de recetores de estrogénio (SERMs) Tamoxifeno
  • Compete com o estrogénio pelos recetores de estrogénio
  • Efeitos antagonistas no tecido mamário, mas efeitos agonistas noutros tecidos
Tratamento do cancro da mama positivo para receptores hormonais em mulheres na pré-menopausa Aumenta o risco de cancro do endométrio
Raloxifeno
  • Prevenção/tratamento da osteoporose
  • Reduz o risco de cancro da mama invasivo
Sem efeito significativo no crescimento endometrial
Reguladores negativos seletivos do recetor de estrogénio (SERDs) Fulvestrant Antagonista competitivo “puro” do estrogénio nos recetores de estrogénio Cancro da mama
  • Sem atividade agonista
  • Útil em indivíduos:
    • Com resistência ao tamoxifeno
    • Com risco de cancro do endométrio
Inibidores da aromatase Anastrozol Inibidor da aromatase competitivo não esteroide Cancro da mama em mulheres na pós-menopausa Os efeitos adversos incluem:
  • Perda de densidade mineral óssea → ↑ risco de osteoporose
  • Efeitos músculo-esqueléticos:
    • Artralgias
    • Mialgias
    • Síndrome do túnel cárpico
Exemestano Inibidor irreversível da aromatase
Análogos da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH) Leuprolida Agonista da GnRH → administração contínua suprime a hormona folículo-estimulante (FSH) e a horomona luteinizante (LH)
  • Puberdade precoce
  • Miomas uterinos
  • Endometriose
  • Cancro da próstata avançado
  • Dado como injeções a cada 1-3 meses
  • Cria uma “menopausa medicamente induzida” reversível
Elagolix Antagonista direto da GnRH → suprime FSH/LH
  • Endometriose
  • Dispareunia
As doses são menores → os efeitos colaterais da menopausa são menores do que com leuprolida

Referências

  1. Fuqua, S. A. W., et al. (2021). Mechanisms of action of selective estrogen receptor modulators and down-regulators. In Burstein, H. J., et al. (Eds.), UpToDate. Retrieved on August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mechanisms-of-action-of-selective-estrogen-receptor-modulators-and-down-regulators
  2. Sharma, P. (2020). Selective estrogen receptor modulators and aromatase inhibitors for breast cancer prevention. In Hayes, D.F., et al. (Eds.), UpToDate. Retrieved on August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-and-aromatase-inhibitors-for-breast-cancer-prevention
  3. Rosen, H. N. (2019). Selective estrogen receptor modulators for prevention and treatment of osteoporosis. In Rosen, C. J., et al. (Eds.), UpToDate. Retrieved on August 3, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/selective-estrogen-receptor-modulators-for-prevention-and-treatment-of-osteoporosis
  4. Pritchard, K. I. (2021). Adjuvant endocrine therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer. In Hayes, D. F., et al. (Eds.), UpToDate. Retrieved on August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/adjuvant-endocrine-therapy-for-postmenopausal-women-with-hormone-receptor-positive-breast-cancer
  5. Conzen, S. D. (2021). Managing the side effects of tamoxifen and aromatase inhibitors. In Hayes, D. F., et al. (Eds.), UpToDate. Retrieved on August 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/managing-the-side-effects-of-tamoxifen-and-aromatase-inhibitors
  6. Harrington, J., & Palmert, M. (2020). Treatment of precocious puberty. In UpToDate. Retrieved October 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-precocious-puberty 
  7. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved October 20, 2021, from:

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