Antiestrógenos

Clasificación

Se deben considerar varias clases principales de antiestrógenos. Los medicamentos prototípicos de cada clase se indican con un asterisco (*).

• Moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM, por sus siglas en inglés):
  • Actividad antagonista (i.e., antiestrogénica) en algunos tejidos y actividad agonista (i.e., estrogénica) en otros tejidos
  • Agentes:
    • Tamoxifeno*
    • Raloxifeno
    • Ospemifeno
    • Bazedoxifeno
    • Citrato de clomifeno
• Reguladores descendentes selectivos de los receptores de estrógeno (SERD, por sus siglas en inglés):
  • También conocidos como antagonistas estrogénicos puros
  • Solo tienen actividad antagonista.
  • Agentes:
    • Fulvestrant* (el único compuesto aprobado por la FDA)
    • Actualmente, se están desarrollando y/o experimentando ensayos clínicos con varios compuestos adicionales.
• Inhibidores de la aromatasa:
  • Anastrozol*
  • Letrozol
  • Exemestano
• Otros:
  • Análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH):
    • Leuprolida
    • Ganirelix
    • Elagolix
  • Andrógenos: danazol
  • Progestágenos

Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno y Reguladores Descendentes Selectivos de los Receptores de Estrógeno

Mecanismo de acción de los SERM

Tamoxifeno, raloxifeno, ospemifeno, bazedoxifeno y citrato de clomifeno:

• Se unen competitivamente a los receptores de estrógeno (ER, por sus siglas en inglés)
• Tanto la actividad agonista como la antagonista dependen del tejido diana:
  • Actividad antiestrogénica en la mama
  • Tienden a tener actividad estrogénica (i.e., agonista) en:
    • Útero
    • Huesos
    • Hígado
• Receptores de estrógeno:
  • Situados en el núcleo (en lugar de la membrana celular)
  • Actúan como factores de transcripción dependientes de ligandos (cuando el estrógeno es el ligando requerido para la unión al ADN).
  • Cuando el estrógeno se une al ER, el complejo ER-estrógeno se une a los elementos de respuesta al estrógeno (ERE) en la región promotora de los genes diana.
  • La unión al ERE puede activar o reprimir la expresión del gen específico.
• No se comprende completamente cómo los efectos de los SERM difieren entre los tejidos.
• Teoría: El complejo SERM-ER interactúa con los diferentes cofactores presentes en los diferentes tejidos.

Mecanismo de acción de los SERD

Fulvestrant:

• Un antagonista competitivo de alta afinidad que evita que el estrógeno se una al ER
• Similar al ligando de estrógeno endógeno → compite con el estrógeno para unirse al dominio de unión al ligando del ER.
• Actividad antagonista pura del ER sin tener actividad agonista
• Produce un complejo dentro del núcleo celular (sitio donde se encuentra el ER), que provoca la regulación descendente de los receptores de estrógeno.
• Efectos dependientes de la dosis (e.g., a dosis más alta de fulvestrant → mayor regulación descendente)
• Sin estimulación estrogénica → se inhibe el crecimiento tumoral dependiente de hormonas.

Efectos fisiológicos

Los SERM actúan como agonistas estrogénicos en algunos tejidos y como antagonistas estrogénicos en otros.

Efectos fisiológicos de los SERD:

El fulvestrant tiene efectos puramente antiestrogénicos en los tejidos. Los efectos fisiológicos clave incluyen:

• ↓ Estimulación estrogénica de la mama
• ↓ BMD
• Supresión del crecimiento endometrial

Farmacocinética

• Absorción:
  • Se absorben rápidamente cuando se administran por vía oral.
  • La mayoría tienen baja biodisponibilidad (< 10%).
• Distribución:
  • Ampliamente distribuidos
  • Altamente unidos a proteínas (principalmente a la albúmina, no a la globulina fijadora de hormonas sexuales)
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático
  • Tamoxifeno: vía CYP2D6 y CYP3A4/CYP3A5 a metabolitos activos más potentes
  • Raloxifeno: Se somete a un extenso metabolismo de primer paso a conjugados de glucurónido.
  • Bazedoxifeno: metabolismo hepático (no a través de la vía de las enzimas CYP)
  • Ospemifeno: vía CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19
  • Fulvestrant: vía CYP3A4 a metabolitos activos
• Excreción:
  • Principalmente fecal
  • Vida media: generalmente larga:
    • Tamoxifeno: 5–7 días
    • Raloxifeno y bazedoxifeno: aproximadamente 30 horas
    • Fulvestrant: aproximadamente 40 días

Indicaciones

Las indicaciones principales de cada medicamento se indican con un asterisco (*):

• Cáncer de mama y otros problemas de mama:
  • Agentes:
    • Tamoxifeno*
    • Raloxifeno
    • Fulvestrant*
  • Tratamiento adyuvante en el cáncer de mama
  • Carcinoma ductal in situ (DCIS, por sus siglas en inglés)
  • Reducción del riesgo profiláctico en individuos de alto riesgo
  • Ginecomastia (crecimiento de los senos en los hombres)
  • Mastalgia severa (dolor en los senos)
• Prevención y tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica:
  • Raloxifeno*
  • Bazedoxifeno*
• Otros síntomas de la menopausia :
  • Bazedoxifeno: síntomas vasomotores* (e.g., sofocos, sudoraciones nocturnas)
  • Ospemifeno: sequedad vaginal*
• Esterilidad:
  • Clomifeno: para la inducción de la ovulación*
  • Tamoxifeno:
    • Para la inducción de la ovulación en pacientes con cáncer de mama
    • Para la infertilidad por factores masculinos idiopáticos
• Pubertad precoz (e.g., síndrome de McCune-Albright):
  • Tratamiento de 1.ra línea: inhibidores de la aromatasa
  • Agentes de 2.da línea:
    • Tamoxifeno
    • Fulvestrant

Efectos secundarios

• Sofocos (común con todos los SERM y los SERD)
• Tromboembolismo venoso (VTE, por sus siglas en inglés) (una preocupación con todos los agentes):
  • Trombosis venosa profunda
  • Embolia pulmonar
• Tumores y lesiones uterinas (tamoxifeno, ospemifeno, clomifeno):
  • Carcinoma endometrial
  • Carcinoma uterino (sarcoma)
  • Pólipos endometriales
  • Hiperplasia endometrial
  • Fibromas uterinos
• Efectos oculares (tamoxifeno)
• Otros efectos secundarios comunes (todos los agentes):
  • Edema
  • Mareo
  • Malestar gastrointestinal
  • Espasmos musculares
  • Artralgias/dolor de huesos

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad
• Antecedentes o VTE actual
• Embarazo
• Sangrado vaginal inexplicable
• Terapia concomitante con warfarina (tamoxifeno)
• Utilice con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Inhibidores de la Aromatasa

Descripción general

Los inhibidores de la aromatasa evitan la conversión de testosterona en estrógeno, el cual es un proceso conocido como aromatización. Los medicamentos de esta clase incluyen anastrozol, letrozol y exemestano. Los medicamentos se utilizan más comúnmente en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico.

Mecanismo de acción

• Los inhibidores de la aromatasa inhiben la acción de la aromatasa:
  • Anastrozol y letrozol: Se unen reversiblemente a la aromatasa.
  • Exemestano: Se une irreversiblemente a la aromatasa.
• Conducen a una ↓ en los niveles de estrógeno en mujeres posmenopáusicas:
  • El estrógeno estimula el crecimiento tumoral en muchos cánceres de mama.
  • El efecto general de los inhibidores de la aromatasa:
    • Disminuye la masa tumoral.
    • Retrasa la progresión en tumores sensibles a las hormonas.
• Aromatasa:
  • La enzima clave requerida en la síntesis de estrógeno
  • Convierte los andrógenos en estrógenos:
    • Bloqueo de la testosterona → estradiol
    • Bloqueo de la androstenediona → estrona
  • Ubicada dentro de:
    • Células de la granulosa en los ovarios (sitio principal de producción de estrógenos en las mujeres premenopáusicas)
    • Mamas
    • Tejido adiposo
    • Glándulas suprarrenales
    • Cerebro
    • Hueso
• ¿Por qué se usan los inhibidores de la aromatasa en mujeres posmenopáusicas?:
  • Antes de la menopausia, el eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HPO, por sus siglas en inglés) es funcional y responde correctamente.
  • Inhibición de la producción de estrógeno gonadal → ↓ estrógeno circulante → menor inhibición de:
    • GnRH
    • Hormona folículoestimulante (FSH)
    • Hormona luteinizante (LH)
  • Menor inhibición de GnRH, FSH y LH → ↑ GnRH, FSH y LH → estimulan a los ovarios para ↑ la producción de andrógenos.
  • El eje HPO se «apaga» en la menopausia con el cese de la función ovárica.
  • Los sitios extragonadales continúan produciendo estrógeno capaz de estimular el cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas → los inhibidores de la aromatasa inhiben la producción de estrógeno.

Farmacocinética

Anastrozol, letrozol:

• Absorción (ambos):
  • Buena absorción por vía oral
  • Absorción rápida
  • El grado de absorción no se ve afectado por los alimentos.
• Unión a proteínas (ambos): débil a moderada
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático a metabolitos inactivos
  • Anastrozol: a través de la desalquilación N, hidroxilación y glucuronidación
  • Letrozol: vía CYP3A4 y CYP2A6
• Excreción (ambos):
  • Principalmente fecal (10% orina)
  • Vida media: aproximadamente 2 días

Exemestano:

• Absorción:
  • Moderadamente bien absorbido después de la administración oral
  • ↑ Posprandial
• Distribución:
  • Ampliamente distribuido en los tejidos
  • El 90% se une a proteínas (principalmente a la albúmina y a la glucoproteína ácida 𝛂₁).
• Metabolismo:
  • Metabolismo hepático extenso a metabolitos inactivos
  • A través de la oxidación y reducción del CYP3A4 del grupo 17-ceto
• Excreción:
  • Dividido aproximadamente entre la orina (principalmente como metabolitos) y las heces
  • Vida media: aproximadamente 24 horas

Indicaciones

• Cáncer de mama avanzado en mujeres posmenopáusicas
• Reducción del riesgo de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas
• Uso fuera de indicación en cánceres recurrentes de ovario y útero
• Indicaciones adicionales para el letrozol:
  • Infertilidad: agente de 1.ra línea para la inducción de la ovulación en mujeres anovulatorias con síndrome de ovario poliquístico (SOP)
  • Pubertad precoz periférica (e.g., síndrome de McCune-Albright)

Efectos secundarios

• Sofocamientos
• Disfunción sexual (típicamente debido a la vaginitis atrófica)
• Osteoporosis/osteopenia: ↓ BMD y ↑ riesgo de fracturas
• Efectos músculo-esqueléticos:
  • Artralgia/dolor de huesos
  • Rigidez articular
  • Mialgias
  • Síndrome del túnel carpiano
• Edema periférico
• Malestar gastrointestinal:
  • Náuseas/vómitos
  • Diarrea/estreñimiento
  • Dolor abdominal
• Aumento de peso
• Hipercolesterolemia
• Eventos cardiovasculares isquémicos (los estudios son mixtos):
  • Probable ↑ riesgo en personas con enfermedades cardiovasculares preexistentes
  • ↑ Riesgo en comparación con el tamoxifeno (probablemente no un gran ↑ riesgo en comparación con un placebo)
  • Los eventos pueden incluir:
    • Angina de pecho
    • Infarto agudo del miocardio
    • Accidente cerebrovascular isquémico

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad
• Embarazo
• Lactancia
• Estado premenopáusico para su uso en el tratamiento del cáncer de mama

Análogos de la Hormona Liberadora de Gonadotropina

Descripción general

• La GnRH es un componente clave del eje HPO:
  • El hipotálamo libera GnRH.
  • La GnRH estimula la liberación de FSH y LH de la hipófisis anterior.
  • La FSH y LH estimulan el ovario, que produce estrógeno y progesterona.
• La GnRH se libera de forma pulsátil desde el hipotálamo.
• Los análogos de GnRH se unen a los receptores de GnRH en la hipófisis.
• Tanto los agonistas como los antagonistas suprimen la liberación de FSH y LH, lo que lleva a la supresión de:
  • Desarrollo folicular
  • Ovulación
  • Producción de estrógeno y progesterona
• No deben utilizarse como método anticonceptivo.
• Los efectos secundarios son similares a los otros antiestrógenos:
  • Sofocamientos
  • Sudoración nocturna
  • Cambios de humor
  • Sequedad vaginal
  • Pérdida ósea (el tratamiento a menudo se limita a < 6 meses)

Agonistas de la GnRH

Leuprolida:

• La exposición continua (en lugar de la exposición pulsátil) a la GnRH suprime la FSH y la LH → ↓ desarrollo del folículo → ↓ estrógeno.
• Crea una «menopausia médica» reversible hasta que los efectos desaparezcan.
• La supresión toma algunos días → las personas a menudo experimentan «brotes» de síntomas antes de la mejoría.
• Administrada como inyecciones IM cada 1 a 3 meses
• Indicaciones:
  • Pubertad precoz central
  • Tratamiento a corto plazo (< 6 meses) de los fibromas uterinos:
    • Reduce el tamaño del fibroma antes de la cirugía.
    • Detiene el sangrado menstrual abundante para dar tiempo a la corrección de la anemia antes de la cirugía.
    • Suprime los síntomas hasta que ocurra la menopausia natural en mujeres perimenopáusicas.
  • Tratamiento a corto plazo (< 6 meses) de la endometriosis (e.g., para «desgastar» los implantes antes de comenzar con los anticonceptivos hormonales como tratamiento a largo plazo)
  • Tratamiento de cáncer de próstata avanzado

Antagonistas de la GnRH

Ganirelix, elagolix:

• Bloquean competitivamente los receptores de GnRH en la hipófisis.
• Suprimen la liberación de FSH y LH para prevenir la ovulación.
• No tienen la «llamarada» asociada con los agonistas de GnRH.
• Indicaciones:
  • Ganirelix: Se utiliza como parte de los tratamientos de fertilidad durante los ciclos ovulatorios controlados (se administran otros medicamentos para desarrollar folículos y desencadenar la ovulación).
  • Elagolix:
    • Endometriosis
    • Dispareunia (relaciones sexuales dolorosas)

Andrógenos y Progestágenos

• Los andrógenos y las progestinas sintéticas (estructuralmente similares a los andrógenos) se oponen al estrógeno en el tejido endometrial.
• Suprimen el crecimiento endometrial → causan un adelgazamiento del tejido endometrial.
• Debido a los efectos secundarios androgénicos, los andrógenos rara vez se utilizan para el tratamiento en mujeres.
• Las progestinas son un componente principal de la mayoría de los anticonceptivos hormonales.
• Indicaciones:
  • Anticoncepción
  • Condiciones que mejoran cuando se suprime el crecimiento endometrial:
    • Endometriosis
    • Dismenorrea
    • Sangrado menstrual abundante
    • Hiperplasia endometrial

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