Antidepressivos Tricíclicos

Os antidepressivos tricíclicos (ADTs) são uma classe farmacológica utilizada no tratamento de perturbações do humor, principalmente a depressão. Estes agentes, assim nomeados devido à sua estrutura química com 3 anéis, atuam através da inibição da recaptação de neurotransmissores (particularmente a norepinefrina e serotonina) no cérebro. O resultado é uma concentração aumentada de neurotransmissores na sinapse. Os recetores histamínicos, muscarínicos e adrenérgicos são também bloqueados, o que provoca uma grande diversidade de efeitos colaterais. Os ADTs já são utilizados na depressão há décadas e são considerados uma alternativa aos inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês). Existe um período latente de cerca de 2 a 3 semanas até ao efeito completo do fármaco. A overdose pode levar a toxicidade cardíaca, convulsões e coma. Outras utilizações incluem o tratamento de perturbações de ansiedade, síndrome da dor crónica e enurese noturna.

Última atualização: 2 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

  • Estes medicamentos antidepressivos são assim nomeados devido à sua estrutura química característica com 3 anéis.
  • Utilizados principalmente na depressão, uma perturbação do humor unipolar, caracterizada por humor deprimido persistente, perda de interesse e sintomas somáticos durante ≥ 2 semanas
  • Representam um tratamento de 2ª linha para a depressão, após os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs, pela sigla em inglês)

Estrutura química

  • Estruturalmente relacionados com as fenotiazinas
  • Consiste numa estrutura com 3 anéis e uma cadeia lateral
Estrutura química da imipramina, o primeiro tca

Estrutura química da imipramina, o 1º antidepressivo tricíclico (ADT)

Imagem : “2D structure of TCA imipramine (Tofranil)” por Harbin. Licença: Public Domain

Classificação

  • Aminas terciárias:
    • Têm 2 grupos metil no átomo de nitrogénio da cadeia lateral
    • São mais potentes a inibir a recaptação da serotonina
    • Fármacos:
      • Amitriptilina
      • Clomipramina
      • Doxepina
      • Imipramina
      • Trimipramina
  • Aminas secundárias:
    • Têm 1 grupo metil na extremidade da cadeia lateral
    • São mais potentes a inibir a recaptação da norepinefrina
    • Fármacos:
      • Desipramina
      • Nortriptilina
      • Protriptilina

Farmacodinâmica e Farmacocinética

Mecanismo de ação

  • ↑ Número de neurotransmissores no SNC:
    • Bloqueio dos transportadores de serotonina e norepinefrina (NET)
    • ↑ Concentração dos neurotransmissores na sinapse
  • Recetores bloqueados adicionalmente:
    • Recetor 2 de 5-hidroxitriptamina (5-HT2)
    • Recetores histaminérgicos H1
    • Recetores alfa-1 adrenérgicos
    • Recetores muscarínicos colinérgicos
Mecanismos antidepressivos

Mecanismos dos antidepressivos:
Região central superior: Os inibidores da monoamina oxidase (IMAOs) inibem a atividade da monoamina oxidase (MAO), aumentando assim o número dos neurotransmissores monoamina (particularmente a serotonina, norepinefrina e dopamina). A mirtazapina, um antagonista alfa-2 adrenérgico, provoca um aumento da libertação de norepinefrina e serotonina.
Direita: O inibidor seletivo da recaptação de serotonina (SSRI), neste caso a fluoxetina, inibe a recaptação de serotonina ou 5-hidroxitriptamina (5-HT) no SNC. A trazodona é tanto um antagonista, como um inibidor da recaptação (SARI, pela sigla em inglês) de serotonina.
Esquerda: A desipramina, um antidepressivo tricíclico (ADT) de amina secundária, e a maprotilina, um antidepressivo heterocíclico, inibem a recaptação de norepinefrina.

Imagem por Lecturio.

Farmacocinética

  • Absorção: rápida absorção oral
  • Distribuição:
    • A presença de propriedades lipofílicas permite uma ampla distribuição, inclusive no cérebro.
    • Ligação extensa à albumina plasmática
    • Semi-vida: média de 24 horas (portanto, a toma é geralmente uma vez por dia)
  • Metabolismo:
    • Sofrem metabolismo de 1ª passagem
    • Metabolizados no fígado via N-desmetilação e hidroxilação do anel
  • Excretados por via renal

Indicações e Efeitos Colaterais

Indicações

  • Psiquiátricas:
    • Perturbação Depressiva Major (MDD, pela sigla em inglês)
    • Perturbações de ansiedade
    • Perturbação obsessivo-compulsiva
  • Neurológicas:
    • Profilaxia da enxaqueca
    • Síndrome da dor crónica
  • Enurese noturna
  • Distúrbios alimentares

Efeitos adversos

Devido à janela terapêutica estreita e à capacidade de bloquear vários recetores dos neurotransmissores, os ADTs associam-se a vários efeitos colaterais (por exemplo, cardíacos, anticolinérgicos).

  • Bloqueio H1:
    • Sedação
    • Confusão
    • Ganho ponderal
  • Efeito anticolinérgico:
    • Boca seca (xerostomia)
    • Visão turva
    • Retenção urinária e obstipação
    • Défice cognitivo
    • Taquicardia
    • Glaucoma
  • Efeito antiadrenérgico (vasodilatação):
    • Hipotensão ortostática
    • Priapismo
    • Disfunção erétil (DE)
  • Efeito serotoninérgico: disfunção sexual (mais comum com os SSRIs)
  • Prolongamento do intervalo QT e outras arritmias cardíacas
  • ↓ Limiar convulsivo
  • ↑ Fraturas ósseas
  • Os antidepressivos associam-se ao ↑ dos pensamentos suicidas

Overdose

  • Características clínicas:
    • Cardiovascular:
      • Hipotensão
      • Taquicardia
      • Arritmias
      • Prolongamento do intervalo QT
    • Sistema nervoso central:
      • Síncope
      • Crise epilética
      • Coma
    • Toxicidade anticolinérgica (por exemplo, rubor, dilatação pupilar, ↑ temperatura)
  • 3 Cs indicativos de toxicidade:
    • Convulsões
    • Cardiotoxicidade
    • Coma
  • Tratamento:
    • Cuidados de suporte com tratamento atempado de alterações da via aérea, respiração e circulação (ABC)
    • Desintoxicação com carvão ativado até 2 horas após a ingestão
    • Infusão IV de bicarbonato de sódio na presença de acidose metabólica

Contra-indicações e Interações Medicamentosas

Contra-indicações e precauções

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Glaucoma de ângulo fechado
  • Próstata de tamanho aumentado
  • Retenção urinária
  • Doença cardíaca
  • Insuficiência hepática
  • Perturbações da tiroide

Interações medicamentosas

  • Potenciam a ação dos fármacos simpaticomiméticos e do álcool
  • Não devem ser utilizados concomitantemente com IMAOs e requerem um período de washout de 14 dias (pode ocorrer a síndrome serotoninérgica)
  • Agentes antipsicóticos podem aumentar a concentração dos ADTs.
  • Fortes indutores da CYP2D6: ↓ Níveis de ADT
  • Fortes inibidores da CYP2D6: ↑ Níveis de ADT

Comparação de ADTs

Tabela: Comparação das características dos diferentes medicamentos da classe dos ADTs
Fármaco Características Indicações Efeitos adversos
Amitriptilina
  • Amina terciária (↑ bloqueio da recaptação de serotonina)
  • Alta afinidade para os recetores H1 e muscarínicos
  • Perturbação depressiva major
  • Profilaxia da enxaqueca
  • Dor neuropática
  • Síndromes de dor crónica
  • Distúrbios funcionais do trato gastrointestinal
  • Altamente sedativa
  • Efeitos colaterais anticolinérgicos
  • Alterações da condução cardíaca
  • Glaucoma de ângulo fechado
Amoxapina
  • ↑ Bloqueio da recaptação de norepinefrina
  • Também bloqueia o recetor de dopamina (antipsicótico)
Perturbação depressiva major Bem tolerada em relação aos outros medicamentos
Clomipramina
  • Amina terciária (↑ bloqueio da recaptação de serotonina)
  • Alta afinidade para os recetores H1 e muscarínicos
Perturbação obsessivo-compulsiva
  • Altamente sedativa
  • Aumento de peso
  • Efeitos colaterais anticolinérgicos
Desipramina
  • Amina secundária (↑ bloqueio da recaptação de norepinefrina)
  • Metabolito ativo da imipramina
  • Menor afinidade para os recetores H1 e muscarínicos
Perturbação depressiva major Menos efeitos anticolinérgicos
Doxepina
  • Amina terciária (↑ bloqueio da recaptação de serotonina)
  • Maior afinidade para os recetores H1
  • Perturbação depressiva major
  • Insónia da manutenção do sono
  • ↑ Ganho de peso
  • Altamente sedativa
Imipramina
  • Amina terciária (↑ bloqueio da recaptação de serotonina)
  • Alta afinidade para os recetores alfa-adrenérgicos, H1 e muscarínicos
  • Perturbação depressiva major
  • Enurese noturna
  • Hipotensão ortostática
  • Sedação
  • Aumento de peso
  • Efeitos colaterais anticolinérgicos
Maprotilina
  • Tetra ou heterocíclico
  • Cadeia lateral semelhante à das aminas secundárias
  • ↑ Bloqueio da recaptação de norepinefrina
  • Afinidade para o recetor H1
  • Perturbação depressiva major
  • Ansiedade associada a depressão
Altamente sedativa
Nortriptilina
  • Amina secundária (↑ bloqueio da recaptação de norepinefrina)
  • Janela terapêutica de eficácia (50 a 150 ng/mL)
  • Menor afinidade para os recetores H1 e muscarínicos
Perturbação depressiva major Bem tolerada em relação aos outros medicamentos
Protriptilina
  • Amina secundária (↑ bloqueio da recaptação de norepinefrina)
  • Antidepressivo cíclico mais potente
  • Menor afinidade para os recetores H1 e muscarínicos
Perturbação depressiva major Bem tolerada em relação aos outros medicamentos

Referências

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  5. Khalid, M. M., & Waseem, M. (2021). Tricyclic antidepressant toxicity. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 14, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430931/
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  8. Rang, HP, & Dale, MM. (Eds.). (2016). Rang and Dale’s Pharmacology. 8th ed., Elsevier, Churchill Livingstone.
  9. Trevor, A. J., et al. (2015). Katzung & Trevor’s Pharmacology: Examination & Board Review. 11th ed., McGraw-Hill Medical, Lange.
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