Antibióticos Antitumorais

Os antibióticos antitumorais, também conhecidos como antibióticos antineoplásicos, são o produto de micróbios do solo, bactérias Streptomyces. Os tipos de antibióticos antitumorais usados mais frequentemente — a bleomicina, a dactinomicina e as antraciclinas — têm um amplo espetro de atividade contra malignidades hematológicas e tumores sólidos. A bleomicina difere do resto dos fármacos devido à sua ação específica no ciclo celular durante a fase G2. Os mecanismos de ação destes fármacos incluem danos no DNA por radicais livres, inibição da topoisomerase II, ligação ao DNA por intercalação e alteração da fluidez da membrana celular e do transporte de iões. Os efeitos adversos importantes incluem cardiotoxicidade (aguda e crónica) e mielossupressão.

Última atualização: Jun 1, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Os antibióticos antitumorais, agentes isolados de estirpes de Streptomyces, são utilizados para o tratamento de cancro devido à sua capacidade de interferir com a síntese de ADN e/ou RNA, levando assim à morte de células cancerígenas. Os efeitos destes fármacos são demasiado tóxicos para serem usados em infeções bacterianas.

Os agentes nesta classe incluem:

  • Específico para o ciclo celular: bleomicina
  • Não específico para o ciclo celular:
    • Dactinomicina
    • Mitomicina
    • Antraciclinas

Bleomicina

Descrição

  • Fármaco específico do ciclo celular que atua na fase G2 do ciclo celular
  • Mecanismo de ação:
    • Contém um local de ligação de DNA e um local de ligação de ferro → liga-se o DNA, formando um complexo (DNA-bleomicina Fe(II))
    • Efeito: Quebras no DNA de cadeia dupla e simples
  • Farmacocinética:
    • IV, IM, SC, intrapleural
    • Metabolismo: inativado enzimaticamente pela bleomicina hidrolase (não encontrada em quantidades significativas na pele e nos pulmões)
    • Meia-vida: 2 horas (IV)
    • Excreção: renal
  • Indicações (rotuladas):
    • Linfoma de Hodgkin
    • Cancro da cabeça e do pescoço
    • Cancro do testículo
    • Efusão pleural maligna (agente esclerosante)
Estrutura da bleomicina

Estrutura da bleomicina

Imagem: “Bleomycin A2” by Yikrazuul. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

  • Toxicidade pulmonar que se apresenta como pneumonite:
    • Toxicidade mais grave
    • Pode levar a fibrose pulmonar
  • Hepatotoxicidade
  • Toxicidade renal
  • Reação idiossincrática (↓ tensão arterial, pieira, febre, calafrios)
  • Dermatológica:
    • Erupções cutâneas
    • Hiperpigmentação
    • Alopecia

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Gravidez (1.º trimestre)
  • Se houver alterações pulmonares, o tratamento deve ser retido e a relação com a bleomicina deve ser investigada.
  • Ajuste da dose em função renal deficiente
  • Interações medicamentosas (↑ toxicidade pulmonar da bleomicina):
    • Brentuximab
    • Gemcitabina
    • Fatores estimulantes de colónias de granulócitos
    • Oxigénio

Dactinomicina

Descrição

  • Dactinomicina (actinomicina D)
  • Cromopéptido de Streptomyces
  • Mecanismo de ação:
    • Forma uma ligação com o DNA, intercalando-se entre pares de bases (citosina e guanina)
    • Evita a atividade da RNA polimerase, bloqueando a transcrição de DNA
    • Também produz quebras no DNA de cadeia simples
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Não atravessa a barreira hematoencefálica
    • Metabolismo residual
    • Meia-vida: 36 horas
    • Excreção: urina e fezes, 30%
  • Indicações (rotuladas):
    • Tumores sólidos
    • Tumor de Wilms
    • Sarcoma de Ewing
    • Neoplasia trofoblástica gestacional
    • Rabdomiossarcoma
Estrutura da dactinomicina

Estrutura da dactinomicina

Imagem: “Actinomycin D” by Edgar181. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

  • Mielossupressão
  • Toxicidade mucocutânea (como a síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica)
  • Hepatotoxicidade (tal como ↑ bilirrubina, enzimas hepáticas)
  • Nefrotoxicidade
  • Toxicidade GI: náuseas, vómitos, diarreia
  • Extravasamento (causa danos locais nos tecidos)
  • Malignidade secundária (como a leucemia)

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Evitar vacinas vivas antes e durante o tratamento com dactinomicina.
  • Dactinomicina:
    • ↑ Toxicidade quando combinada com radioterapia
    • ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Mitomicina

Descrição

  • Mitomicina: isolada de Streptomyces caespitosus
  • A mitomicina é ativada em mitoseno.
  • Mecanismo de ação:
    • O mitoseno alquila o DNA cria ligações cruzadas no DNA
    • Previne a síntese de DNA e de RNA
  • Farmacocinética:
    • Metabolismo: fígado
    • Meia-vida: < 1 hora
    • Excreção: principalmente nas fezes (alguma parte através de excreção renal)
  • Indicações:
    • Cancro do estômago
    • Cancro do pâncreas
    • “Off-label”: cancro anal, cancro da bexiga, cancro do esófago, cancro do colo do útero, cancro da vulva
Estrutura da mitomicina

Estrutura da mitomicina

Imagem: “Mitomycin” by Fvasconcellos. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

  • Mielossupressão
  • Toxicidade miocárdica (insuficiência cardíaca)
  • Síndrome hemolítica urémica e insuficiência renal
  • Fibrose da bexiga (com administração intravesical)
  • Toxicidade pulmonar
  • Toxicidade GI: náuseas, vómitos, mucosite
  • Extravasamento

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade
    • Tendência para hemorragia
    • Interromper a medicação com toxicidade significativa nos órgãos
  • Interações medicamentosas:
    • O tratamento concomitante com alcaloides da vinca pode causar broncoespasmo.
    • ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Antraciclinas

Descrição

  • As antraciclinas ou antibióticos de antraciclina são derivados de Streptomyces peucetius var. caesius.
  • Agentes quimioterápicos frequentemente usados para diferentes tipos de cancros (cancros hematológicos e tumores sólidos)
  • Mecanismos de ação:
    • Inibem a topoisomerase II e impedem a reparação do DNA
    • Formam radicais livres de oxigénio, que se ligam ao DNA de cadeia simples e dupla → causam danos
    • Intercalam com o DNA para bloquear a transcrição e a replicação
    • Ligam-se a membranas celulares e alteram o transporte de iões
  • Farmacocinética:
    • IV
    • Metabolismo: fígado por hidrólise do anel de antraciclina
    • Eliminação: principalmente nas fezes através de excreção biliar
  • Indicações:
    • Doxorrubicina:
      • Cancro da mama
      • Cancro do ovário
      • Leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA)
      • Linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin
      • Cancro da bexiga
      • Sarcoma ósseo, sarcoma dos tecidos moles
      • Carcinoma broncogénico
      • Cancro do estômago
      • Neuroblastoma
      • Carcinoma da tiróide
      • Tumor de Wilms
    • Daunorrubicina:
      • LLA
      • LMA
    • Idarrubicina: LMA
    • Epirrubicina: cancro da mama
    • Mitoxantrona:
      • Cancro da próstata avançado
      • LMA
      • Esclerose múltipla
Estrutura da doxorrubicina

Estrutura da doxorrubicina

Imagem: “Doxorubicin2” by NEUROtiker. Licença: Public Domain

Efeitos adversos

  • Cardiotoxicidade:
    • Agudos: Distúrbios no ECG, pericardite, miocardite, níveis elevados de troponina
    • Crónicos:
      • Cardiomiopatia dilatada (dependente de fose) levando à insuficiência cardíaca congestiva
      • Resulta de radicais livres de oxigénio que danificam o miocárdio
      • Dexrazoxano: administrado para prevenir a cardiotoxicidade induzida por antraciclina (cancro da mama metastásico)
    • As formulações lipossomais de antraciclinas têm reduzido a incidência de cardiotoxicidade.
  • Mielossupressão
  • Malignidade secundária
  • Deficiência hepática
  • Extravasamento
  • Dermatite pós-radiação: Pode desenvolver-se eritema e descamação da pele em áreas tratadas com radiação.
  • Síndrome de lise tumoral
  • Mucosite

Contraindicações e interações medicamentosas

  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Função cardíaca deficiente ou doença cardíaca grave ou arritmia
    • Função hepática deficiente
    • Mielossupressão grave
    • Infeção ativa
  • Interações medicamentosas (particularmente a doxorrubicina):
    • Os seguintes ↑ risco de cardiotoxicidade:
      • Trastuzumab
      • Taxanos
      • Ciclofosfamida
    • ↓ Efeitos das vacinas inativadas e vivas
    • ↑ Efeitos tóxicos das vacinas vivas

Comparação com outros agentes quimioterápicos

Vários fármacos quimioterápicos e os seus efeitos sobre o ciclo celular

Vários fármacos quimioterápicos e os seus efeitos sobre o ciclo celular

Imagem por Lecturio.
Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia independentes do ciclo celular
Classe do fármaco Mecanismo
Antibióticos antitumorais:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Intercalam-se entre bases, levando ao bloqueio da síntese de DNA ou de RNA e à prevenção da replicação de DNA
Antraciclinas
  • Inibição da topoisomerase II
  • Intercalação no DNA, levando à inibição do DNA e do RNA
  • Promove a formação de espécies reativas de oxigénio
Agentes alquilantes
  • ↓ Síntese de DNA devido à sua alquilação
  • ↓ Replicação de DNA, síntese de proteínas
Tabela: Comparação dos fármacos de quimioterapia dependentes do ciclo celular
Classe do fármaco Fase do ciclo celular afetada Mecanismo de ação
Antifolatos Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
  • Dihidrofolato redutase
  • Tiamidilato sintase
Bleomicina Paragem do ciclo celular na fase G2 Ligam-se ao DNA, levando a quebras em cadeias duplas e simples
Fluoropirimidinas Paragem do ciclo celular na fase S Inibem a timidilato sintetase
Análogos de desoxicitidina Paragem do ciclo celular na fase S Inibem:
  • DNA polimerase
  • Ribonucleótido redutase
Análogos de purina Paragem do ciclo celular na fase S Inibição da síntese de novo de purinas
Inibidores da topoisomerase II Paragem do ciclo celular nas fases S e G2 Inibem a topoisomerase II
Taxanos Paragem do ciclo celular na metáfase da fase M Hiperestabilização de microtúbulos
Alcaloides da vinca Paragem do ciclo celular durante a metáfase da fase M Ligam-se à beta-tubulina e previnem a polimerização de microtúbulos

Referências

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  2. Gao, Y., Shang, Q., Li, W., et al. (2020) Antibiotics for cancer treatment: a double-edged sword. J Cancer 11, pp. 5135–5149. Retrieved September 22, 2021, from doi:10.7150/jca.47470
  3. Hollingshead, L.M., Faulds, D. (1991) Idarubicin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer. Drugs 42, pp. 690–719. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.2165/00003495-199142040-00010
  4. Johnson-Arbor, K., Dubey, R. (2021) Doxorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459232/
  5. Saleem, T., Kasi, A. (2020) Daunorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559073/
  6. Thorn, C. F., Oshiro, C., Marsh, S., et al. (2011) Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics 21, pp. 440–446. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.1097/FPC.0b013e32833ffb56
  7. Bleomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bleomycin-drug-information
  8. Dactinomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dactinomycin-drug-information
  9. Epirubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epirubicin-drug-information
  10. Idarubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/idarubicin-drug-information
  11. Mitomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitomycin-intravenous-and-intravesical-systemic-drug-information
  12. Mitoxantrone. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitoxantrone-drug-information
  13. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M. B., Sausville, E. A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 in Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., Knollmann B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. Retrieved September 22, 2021, from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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