Antibióticos Antitumorales

Los antibióticos antitumorales, también conocidos como antibióticos antineoplásicos, son el producto de los microorganismos que se encuentran en el suelo, la bacteria Streptomyces. Los tipos de antibióticos antitumorales comúnmente utilizados —bleomicina, dactinomicina y antraciclinas— tienen un amplio espectro de actividad contra las neoplasias malignas hematológicas y los tumores sólidos. La bleomicina se diferencia del resto de los medicamentos por su acción específica del ciclo celular durante la fase G2. Los mecanismos de acción de estos medicamentos incluyen el daño de los radicales libres al ADN, la inhibición de la topoisomerasa II, la unión del ADN a través de la intercalación y la alteración de la fluidez de la membrana celular y el transporte iónico. Los efectos secundarios importantes incluyen cardiotoxicidad (aguda y crónica) y mielosupresión.

Última actualización: 27 May, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Los antibióticos antitumorales son agentes aislados de cepas de Streptomyces, que se utilizan para el tratamiento del cáncer debido a su capacidad para interferir con la síntesis de ADN y/o ARN, lo que provoca la muerte de las células cancerosas. Los efectos de estos medicamentos son demasiado tóxicos para su uso en infecciones bacterianas.

Los medicamentos dentro de esta clase incluyen:

  • Específico del ciclo celular: bleomicina
  • No específicos del ciclo celular:
    • Dactinomicina
    • Mitomicina
    • Antraciclinas

Bleomicina

Descripción

  • Medicamento específico del ciclo celular que actúa sobre la fase G2 del ciclo celular
  • Mecanismo de acción:
    • Contiene un sitio de unión al ADN y un sitio de unión al hierro → se une al ADN, formando un complejo (ADN-bleomicina-Fe(II))
    • Efecto: rupturas de la cadena doble y simple del ADN
  • Farmacocinética:
    • Intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrapleural
    • Metabolismo: inactivado enzimáticamente por la bleomicina hidrolasa (no se encuentra en cantidades significativas en la piel y los pulmones)
    • Vida media: 2 horas (vía intravenosa)
    • Excreción: renal
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Linfoma de Hodgkin
    • Cáncer de cabeza y cuello
    • Cáncer testicular
    • Derrame pleural maligno (agente esclerosante)
Estructura de la bleomicina

Estructura de la bleomicina

Imagen: “Bleomycin A2” por Yikrazuul. Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

  • Toxicidad pulmonar que se presenta como neumonitis:
    • Toxicidad más severa
    • Puede conducir a fibrosis pulmonar
  • Hepatotoxicidad
  • Toxicidad renal
  • Reacción idiosincrásica (↓ presión arterial, sibilancias, fiebre, escalofríos)
  • Dermatológicos:
    • Erupción
    • Hiperpigmentación
    • Alopecia

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Embarazo (1er trimestre)
  • Si existen cambios pulmonares, se debe suspender el tratamiento y se debe investigar la relación con la bleomicina.
  • Ajuste de dosis en función renal alterada
  • Interacciones medicamentosas (↑ toxicidad pulmonar de la bleomicina):
    • Brentuximab
    • Gemcitabina
    • Factores estimulantes de colonias de granulocitos
    • Oxígeno

Dactinomicina

Descripción

  • Dactinomicina (actinomicina D)
  • Cromopéptido de Streptomyces
  • Mecanismo de acción:
    • Forma un enlace con el ADN, intercalándose entre los pares de bases (citosina y guanina)
    • Previene la actividad de la ARN polimerasa, bloqueando la transcripción del ADN
    • También produce rupturas monocatenarias en el ADN
  • Farmacocinética:
    • Intravenosa
    • No cruza la barrera hematoencefálica
    • Metabolismo mínimo
    • Vida media: 36 horas
    • Excreción: orina y heces, 30%
  • Indicaciones (aprobadas):
    • Tumores sólidos
    • Tumor de Wilms
    • Sarcoma de Ewing
    • Neoplasia trofoblástica gestacional
    • Rabdomiosarcoma
Estructura de la dactinomicina

Estructura de la dactinomicina

Imagen: “Actinomycin D” por Edgar181. Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

  • Mielosupresión
  • Toxicidad mucocutánea (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica)
  • Hepatotoxicidad (como ↑ bilirrubina, enzimas hepáticas)
  • Nefrotoxicidad
  • Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea
  • Extravasación (causa daño tisular local)
  • Neoplasia maligna secundaria (como la leucemia)

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Evitar las vacunas vivas antes y durante el tratamiento con dactinomicina.
  • Dactinomicina:
    • ↑ Toxicidad cuando se combina con radioterapia
    • ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Mitomicina

Descripción

  • Mitomicina: aislada del Streptomyces caespitosus
  • La mitomicina se activa en mitoseno.
  • Mecanismo de acción:
    • El mitoseno alquila ADN formación de enlaces cruzados en el ADN
    • Impide la síntesis de ADN y ARN
  • Farmacocinética:
    • Metabolismo: hepático
    • Vida media: < 1 hora
    • Excreción: principalmente en heces (una parte por excreción renal)
  • Indicaciones:
    • Cáncer gástrico
    • Cáncer de páncreas
    • Usos distintos al de la ficha: cáncer anal, cáncer de vejiga, cáncer de esófago, cáncer de cuello uterino, cáncer de vulva
Estructura de la mitomicina

Estructura de la mitomicina

Imagen: “Mitomycin” por Fvasconcellos. Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

  • Mielosupresión
  • Toxicidad miocárdica (insuficiencia cardíaca)
  • Síndrome urémico hemolítico e insuficiencia renal
  • Fibrosis vesical (con la administración intravesical)
  • Toxicidad pulmonar
  • Toxicidad gastrointestinal: náuseas, vómitos, mucositis
  • Extravasación

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad
    • Tendencia a hemorragias
    • Suspender los medicamentos con toxicidad orgánica significativa
  • Interacciones medicamentosas:
    • El tratamiento simultáneo con alcaloides de la vinca puede causar broncoespasmo.
    • ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Antraciclinas

Descripción

  • Las antraciclinas o los antibióticos de antraciclina se derivan del Streptomyces peucetius var. caesius.
  • Medicamentos quimioterapéuticos utilizados frecuentemente para diferentes tipos de cánceres (cánceres hematológicos y tumores sólidos)
  • Mecanismos de acción:
    • Inhiben la topoisomerasa II e impiden la reparación del ADN
    • Forman radicales libres de oxígeno, que se unen al ADN de cadena simple y doble → causan daño
    • Se intercalan con el ADN para bloquear la transcripción y la replicación
    • Se unen a las membranas celulares y alteran el transporte iónico
  • Farmacocinética:
    • Intravenosas
    • Metabolismo: hepático a través de la hidrólisis del anillo de antraciclina
    • Eliminación: principalmente en las heces a través de la excreción biliar
  • Indicaciones:
    • Doxorrubicina:
      • Cáncer de mama
      • Cáncer de ovarios
      • Leucemia linfocítica aguda, leucemia mieloide aguda
      • Linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin
      • Cáncer de vejiga
      • Sarcoma óseo, sarcoma de tejidos blandos
      • Carcinoma broncogénico
      • Cáncer gástrico
      • Neuroblastoma
      • Carcinoma de tiroides
      • Tumor de Wilms
    • Daunorrubicina:
      • Leucemia linfocítica aguda
      • Leucemia mieloide aguda
    • Idarubicina: leucemia mieloide aguda
    • Epirubicina: cáncer de mama
    • Mitoxantrona:
      • Cáncer de próstata avanzado
      • Leucemia mieloide aguda
      • Esclerosis múltiple
Estructura de la doxorrubicina

Estructura de la doxorrubicina

Imagen: “Doxorubicin2” por NEUROtiker. Licencia: Dominio Público

Efectos secundarios

  • Cardiotoxicidad:
    • Aguda: alteraciones del ECG, pericarditis, miocarditis, niveles elevados de troponina
    • Crónica:
      • Miocardiopatía dilatada (dependiente de la dosis) que conduce a insuficiencia cardíaca congestiva
      • Resulta de los radicales libres de oxígeno que dañan el miocardio
      • Dexrazoxano: administrado para prevenir la cardiotoxicidad inducida por antraciclinas (cáncer de mama metastásico)
    • Las formulaciones liposomales de antraciclinas tienen una incidencia reducida de cardiotoxicidad.
  • Mielosupresión
  • Neoplasia maligna secundaria
  • Deterioro hepático
  • Extravasación
  • Efectos de la radiación: se puede desarrollar eritema y descamación de la piel en las áreas tratadas con radiación.
  • Síndrome de lisis tumoral
  • Mucositis

Contraindicaciones e interacciones medicamentosas

  • Contraindicaciones:
    • Hipersensibilidad al medicamento
    • Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca grave o arritmia
    • Deterioro de la función hepática
    • Mielosupresión severa
    • Infección activa
  • Interacciones medicamentosas (particularmente doxorrubicina):
    • Los siguientes medicamentos ↑ el riesgo de cardiotoxicidad:
      • Trastuzumab
      • Taxanos
      • Ciclofosfamida
    • ↓ Efectos de las vacunas inactivadas y vivas
    • ↑ Efectos tóxicos de las vacunas vivas

Comparación con Otros Agentes Quimioterapéuticos

Diversos fármacos de quimioterapia y sus efectos sobre el ciclo celular.

Diversos medicamentos quimioterapéuticos y sus efectos sobre el ciclo celular

Imagen por Lecturio.
Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos independientes del ciclo celular
Clase del medicamento Mecanismo
Antibióticos antitumorales:
  • Dactinomicina
  • Mitomicina
Se intercalan entre las bases, lo que provoca el bloqueo de la síntesis de ADN o ARN y la prevención de la replicación del ADN
Antraciclinas
  • Inhiben la topoisomerasa II
  • Se intercalan entre el ADN, lo que lleva a la inhibición de ADN y ARN
  • Promueven la formación de especies reactivas de oxígeno
Agentes alquilantes
  • ↓ Síntesis de ADN debido a la alquilación de ADN
  • ↓ Replicación de ADN, síntesis de proteínas
Tabla: Comparación de los medicamentos quimioterapéuticos dependientes del ciclo celular
Clase del medicamento Fase del ciclo celular afectada Mecanismo de acción
Antifolatos Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben:
  • Dihidrofolato reductasa
  • Timidilato sintasa
Bleomicina Detención del ciclo celular en la fase G2 Se une al ADN, lo que lleva a rupturas de la cadena simple y doble
Fluoropirimidinas Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben la timidilato sintasa
Análogos de la desoxicitidina Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben:
  • ADN polimerasa
  • Ribonucleótido reductasa
Análogos de purina Detención del ciclo celular en la fase S Inhiben la síntesis de purinas de novo
Inhibidores de la topoisomerasa II Detención del ciclo celular en las fases S y G2 Inhiben la topoisomerasa II
Taxanos Detención del ciclo celular en la metafase de la fase M Hiperestabilizan los microtúbulos
Alcaloides de la vinca Detención celular durante la metafase de la fase M Se unen a la beta-tubulina y previenen la polimerización de los microtúbulos

Referencias

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  2. Gao, Y., Shang, Q., Li, W., et al. (2020) Antibiotics for cancer treatment: a double-edged sword. J Cancer 11, pp. 5135–5149. Retrieved September 22, 2021, from doi:10.7150/jca.47470
  3. Hollingshead, L.M., Faulds, D. (1991) Idarubicin: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer. Drugs 42, pp. 690–719. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.2165/00003495-199142040-00010
  4. Johnson-Arbor, K., Dubey, R. (2021) Doxorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459232/
  5. Saleem, T., Kasi, A. (2020) Daunorubicin. StatPearls. Retrieved September 22, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK559073/
  6. Thorn, C. F., Oshiro, C., Marsh, S., et al. (2011) Doxorubicin pathways: pharmacodynamics and adverse effects. Pharmacogenet Genomics 21, pp. 440–446. Retrieved September 22, 2021, from doi.org/10.1097/FPC.0b013e32833ffb56
  7. Bleomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/bleomycin-drug-information
  8. Dactinomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/dactinomycin-drug-information
  9. Epirubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epirubicin-drug-information
  10. Idarubicin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/idarubicin-drug-information
  11. Mitomycin. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitomycin-intravenous-and-intravesical-systemic-drug-information
  12. Mitoxantrone. (2021). UpToDate. Retrieved September 22, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitoxantrone-drug-information
  13. Wellstein, A., Giaccone, G., Atkins, M. B., Sausville, E. A. (2017). Cytotoxic drugs. Chapter 66 in Brunton, L. L., Hilal-Dandan, R., Knollmann B. C. (Eds.), Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed. McGraw-Hill. Retrieved September 22, 2021, from https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2189&sectionid=172486857

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