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Anti-inflamatórios Não Esteroides

Anti-inflamatórios Não Esteroides

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma classe de fármacos que consiste em aspirina, AINEs reversíveis e AINEs seletivos. Os AINEs são usados como agentes antiplaquetários, analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios. Os efeitos adversos comuns incluem irritação GI, hemorragia prolongada e LRA.

Última atualização: Oct 15, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) exercem os seus efeitos terapêuticos ao interromper o metabolismo dos ácidos gordos, principalmente a ação da ciclooxigenase (COX) sobre o ácido araquidónico (AA).

  • O ácido araquidónico é um fosfolipídio encontrado nas membranas celulares, libertado por uma variedade de estímulos para incluir danos à membrana celular.
  • COX converte o ácido araquidónico em:
    • Tromboxanos:
      • Envolvidos na adesão plaquetária
      • Envolvidos na vasoconstrição
    • Prostaglandinas:
      • Medeiam a inflamação
      • Aumentam o set-point da temperatura hipotalâmica
      • Envolvidoasna anti-nocicepção
      • Estimulam as contrações uterinas durante a menstruação
    • Prostaciclina (prostaglandina I2):
      • Inibe a agregação plaquetária
      • Envolvida na vasodilatação
  • Existem 2 isoenzimas COX:
    • A COX-1 é expressa constitutivamente no corpo:
      • Envolvida na manutenção do revestimento da mucosa GI
      • Envolvida na vasorregulação renal
      • Envolvida na agregação plaquetária
    • A expressão induzida pela COX-2 ocorre apenas durante a resposta inflamatória
  • AINEs não seletivos para COX:
    • Inibem irreversível (aspirina) ou reversível (outros AINEs) COX-1 e COX-2
    • Diminuem a síntese de:
      • Tromboxano A 2 (TXA 2 )
      • Prostaglandinas
      • Prostaciclinas
    • Efeitos terapêuticos e adversos são atribuídos à diminuição destes eicosanoides
  • AINEs seletivos para COX-2:
    • Inibem seletivamente a COX-2
    • Diminuem a síntese de prostaglandinas
    • Poupa COX-1 e, portanto, síntese de TXA 2
    • Têm perfis de efeitos adversos diferentes de AINEs não seletivos

Farmacocinética

Os AINEs são geralmente muito semelhantes:

  • Ácidos fracos lipossolúveis
  • Absorção quase completa do trato GI
    • Estão disponíveis formulações tópicas (diclofenaco)
    • Estão disponíveis formulações IV (ibuprofeno)
  • Metabolismo hepático mínimo de 1ª passagem
  • Altamente ligados a proteínas
  • Pequeno volume de distribuição
  • Metabolizados por CYP3A e CYP2C e/ou glucuronidação.
  • As semi-vidas variam de ＜ 2 a ＞ 8 horas.
  • Excretados por via renal
The arachidonic acid pathway

Via do ácido araquidónico
HPETEs (pela sigla em inglês): ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos
LOX (pela sigla em inglês): lipoxigenase
LT (pela sigla em inglês): leucotrieno

Imagem por Lecturio.

Vídeos recomendados

3:13
Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs)

Classificação

Os AINEs podem ser divididos em grupos com base na sua capacidade de inibir as isoformas da ciclooxigenase (COX-1 e COX-2).

  • Os AINEs não seletivos inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2.
    • Incluídos nesta categoria:
      • Aspirina
      • Diclofenac
      • Ibuprofeno
      • Naproxeno
      • Ácido mefenâmico
      • Indometacina
      • Cetoprofeno
      • Piroxicam
      • Sulindac
  • Os AINEs seletivos inibem apenas a isoforma COX-2.
    • Incluídos nesta categoria:
      • Celecoxibe
      • Meloxicam (em doses < 7,5 mg/dia)

Indicações

  • Aspirina:
    • Dose baixa (< 325 mg/dia):
      • Efeito antiplaquetário para prevenção de eventos isquémicos ateroscleróticos (geralmente em doses de 75-100 mg/dia)
      • Nota: segundo a USPSTF, a introdução de aspirina diária em baixa dose, já não é recomendada como prevenção primária no caso de doenças cardiovasculares em indivíduos com mais de 60 anos.
    • Dose média (325–4000 mg/dia): efeitos analgésico e antipirético
    • Dose alta (4000–8000 mg/dia):
      • Efeito anti-inflamatório
      • A dose máxima habitual é de 4500 mg/dia devido à preocupação com a toxicidade (por exemplo, hemorragia e ulceração gatrointestinal, perde de audição e zumbido)
    • Nota: estes cutoffs não são necessariamente bem definidos, uma vez que há algumas sobreposições entre as categorias.
  • AINEs reversíveis:
    • Analgésico
    • Antipirético
    • Anti-inflamatório
    • Encerramento da persistência do canal arterial (indometacina)
  • Celecoxib:
    • Artrite reumatoide
    • Osteoartrite

Vídeos recomendados

5:02
Aspirin (ASA)

Efeitos Adversos

Efeitos do trato GI

  • As prostaglandinas inibem a secreção de ácido gástrico e promovem a produção de muco protetor.
  • Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
    • → Dispepsia
    • → Erosão GI
    • → Ulceração GI
    • → Hemorragia GI

Efeitos cardiovasculares

  • A prostaciclina é um potente vasodilatador e inibidor da agregação plaquetária.
  • Os AINEs bloqueiam a prostaciclina:
    • → Vasoconstrição
    • → Agregação plaquetária
  • As plaquetas contêm apenas COX-1, que produz TXA 2 .
  • O tromboxano A 2 é um potente vasoconstritor e agregador de plaquetas e é trombogénico.
  • A inibição seletiva de COX-2 resulta em efeitos de COX-1 sem oposição:
    • → Vasoconstrição
    • → Agregação plaquetária
    • → Estado protrombótico
  • O uso prolongado de inibidores da COX-2 está associado ao aumento do risco de complicações cardiovasculares.
  • AINEs não seletivos (exceto aspirina) também estão associados a risco aumentado (embora menos do que com seletivos COX-2).
  • O perfil de risco cardiovascular/AINE mais seguro neste cenário parece ser o naproxeno.

Efeitos renais

  • As prostaglandinas estão envolvidas na libertação de renina, regulação do tónus vascular e controlo da função tubular nos rins.
  • Os AINEs bloqueiam as prostaglandinas:
    • → LRA
    • → Nefrite intersticial
    • → Necrose papilar renal

Efeitos diversos

  • Risco significativo de hemorragia associado a AINEs apenas em combinação com outros anticoagulantes.
  • O diclofenaco e o sulindac têm sido associados à disfunção e insuficiência hepática.

Toxicidade da Aspirina

A toxicidade por salicilato amnifesta-se por uma série de sintomas e distúrbios metabólicos atribuíveis à ingestão excessiva de ácido salicílico (por exemplo, aspirina e outras preparações de venda livre). A exposição acidental é observada em doentes pediátricos, enquanto a exposição intencional é mais frequentemente observada em adolescentes e adultos jovens (ou seja, tentativa de suicídio).

  • Sintomas iniciais:
    • Náuseas e vómitos
    • Zumbido e vertigem (superativação do nervo craniano (NC) VIII)
    • Diaforese
    • Hiperventilação
    • Taquicardia
    • Hiperatividade
  • Sintomas de toxicidade progressiva:
    • Agitação
    • Delirium
    • Convulsões
    • Letargia/estupor
    • Hipertermia
  • Distúrbio metabólico (ácido-base):
    • A fase inicial da alcalose respiratória: devido à sobreativação do centro respiratório medular
    • A fase intermediária da alcalose respiratória combinada e acidose metabólica
    • A fase tardia da acidose metabólica com aumento do gap aniónico: devido ao metabolito da aspirina (salicilato)
  • Tratamento:
    • Toxicidade da aspirina tratada com bicarbonato de sódio (NaHCO 3– ): o bicarbonato de sódio alcaliniza a urina, facilitando a excreção do salicilato.
    • Pode ser necessária diálise se o tratamento com bicarbonato for insuficiente.

Vídeos recomendados

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Aspirin Toxicity

Comparação de AINEs

Tabela: Comparação de AINEs
Classe Mecanismo de ação Uso clínico Efeitos adversos
AINEs reversíveis (por exemplo, ibuprofeno, cetorolac, indometacina)
  • Inibe reversivelmente COX-1 e COX-2
  • Diminuição da síntese de prostaglandina e tromboxano A 2 (TXA 2 )
  • Analgésico
  • Antipirético
  • Anti-inflamatório
  • Encerramento da persistência do canal arterial (PDA, pela sigla em inglês)
  • Úlceras gástricas e hemorragia GI
  • LRA – lesão renal aguda
  • Nefrite intersticial
  • Necrose papilar renal
  • Aspirina:
    • Síndrome de Reye em crianças com infeção viral
    • Sintomas semelhantes à asma em doentes com pólipos nasais ou atopia
    • Zumbido
    • Alcalose respiratória mista-acidose metabólica
Aspirina
  • Inibe irreversivelmente COX-1 e COX-2
  • Diminuição da síntese de prostaglandina e TXA 2
  • Dose baixa (<300 mg/dia): antiplaquetário
  • Dose média (300-2400 mg/dia): analgésico e antipirético
  • Dose alta (2400–4000 mg/dia): anti-inflamatório
Inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxib)
  • Inibe seletivamente a COX-2
  • Diminuição da síntese de prostaglandinas
  • Plaquetas poupadas e síntese de TXA 2
  • Artrite reumatoide
  • Osteoartrite
  • Aumento do risco de trombose:
    • Trombose venosa profunda
    • Embolia pulmonar
  • EAM agudo
  • Alergia ao grupo sulfa

Referências

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  2. Solomon, D.H. (2019). NSAIDs: pharmacology and mechanism of action. UpToDate. Retrieved June 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/nsaids-pharmacology-and-mechanism-of-action
  3. Solomon, D.H. (2021). Overview of COX-2 selective NSAIDs. UpToDate. Retrieved June 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-cox-2-selective-nsaids
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