Anemia Sideroblástica

Descrição Geral

Definição

As anemias sideroblásticas são um grupo heterogéneo de distúrbios da medula óssea caracterizados pela acumulação anormal de ferro nas mitocôndrias dos precursores eritróides.

A distribuição do ferro é em forma de anel em volta do núcleo, manifestada pelos precursores (sideroblastos em anel) na medula óssea.

Epidemiologia

• Uma doença rara → a incidência e a prevalência não estão bem caracterizadas
• Homens > mulheres
• Sem predominância racial
• As formas hereditárias geralmente manifestam-se antes dos 30 anos.
• A forma adquirida é frequentemente vista aos 65 anos ou depois.

Etiologia

Distúrbios Congénitos:

• Sindrómico: com manifestações não hematológicas concomitantes
• Não sindrímico:
  • Presente com anemia, sem outras manifestações clínicas
  • Maioria dos casos

Adquirido:

• Distúrbios hematopoiéticos clonais:
  • Síndromes mielodisplásicas (SMD)
  • Neoplasias mieloproliferativas (NMP)
• Causas reversíveis:
  • Álcool
  • Deficiência vitamínica (vitamina B ₆, cofator para a síntese de protoporfirina)
  • Intoxicação por chumbo (inibe a conversão de protoporfirinas)
  • Fármacos (isoniazida, cloranfenicol, linezolida)
  • Deficiência de cobre
  • Intoxicação por zinco
  • Hipotermia

Fisiopatologia

Síntese de heme

• Heme:
  • Contém porfirina, sintetizado através de uma via enzimática que ocorre nas mitocôndrias e no citoplasma
  • A maior parte da produção ocorre na medula óssea.
• Na mitocôndria:
  • Succinil-CoA + glicina → ácido aminolevulínico (ALA)
  • A reação é catalisada pela sintase do ácido aminolevulínico (ALAS2 nos eritrócitos).
  • ALA → sai para o citoplasma
• No citoplasma:
  • 2 moléculas de ALA condensam-se para produzir porfobilinogénio.
  • Porfobilinogénio → uroporfirinogénio III → coproporfirinogénio III
  • O coproporfirinogênio III é transportado de volta para a mitocôndria.
• Na mitocôndria:
  • Coproporfirinogénio III → protoporfirinogénio III, que então é convertido em protoporfirina IX
  • O ferro ferroso é inserido na protoporfirina IX (catalisada pela ferroquelatase), formando o heme.

Patogénese

Defeitos na síntese do heme:

• Anemia sideroblástica ligada ao X (XLSA):
  • Mutações no gene ALAS2 , que codifica a ácido aminolevulínico sintase, a enzima limitante da velocidade na síntese do heme
  • Frequentemente (> 50% dos casos) responsivo à suplementação de B ₆
• Anemia sideroblástica autossómica recessiva:
  • Mutação SLC25A38 : afeta o transportador de glicina para o interior da mitocôndria
  • Mutação FECH : afeta a ferroquelatase
• Adquirido:
  • Isoniazida (INH): causa comprometimento da função do gene ALAS2
  • Álcool

Defeitos na biogénese do cluster ferro-enxofre (CFE):

• Os CFE estão envolvidos em múltiplas funções biológicas, incluindo transporte de eletrões, regulação do ferro e reparação de DNA.
• A disfunção na transferência dos CFE para dentro e para fora das mitocôndrias desativa a eritropoiese.
• Visto em mutações como:
  • ABCB7 : associado à ataxia (sindrómico)
  • HSPA9
  • GLRX5

Defeitos na síntese de proteínas mitocondriais:

• As etiologias congénitas afetam proteínas multifuncionais, por isso estão associadas a sinais sistémicos (sindrómicos) como:
  • Síndrome de Pearson medula-pâncreas
  • Miopatia, acidose láctica e anemia sideroblástica (MLASA)
  • Mutação TRNT1 (imunodeficiência, febres recorrentes, atraso no desenvolvimento)
• Adquirido:
  • Cloranfenicol
  • Linezolide

Disfunção na eritropoiese:

• GV incapazes de amadurecer
• Leva à morte celular na medula (hemólise intramedular)
• ↑ Absorção inadequada de ferro → sobrecarga de ferro
• Visto em:
  • XLSA
  • Mutação SLC25A38
  • MDS/MPN

Apresentação Clínica

A apresentação clínica varia de acordo com a doença de base.

Características gerais da anemia:

• Atraso no crescimento em crianças
• Fadiga e fraqueza muscular
• Hipotermia
• Fotossensibilidade

Pacientes com deficiência de vitamina B ₆ podem apresentar:

• Neuropatia periférica
• Ataxia
• Dermatite
• Glossite

Pacientes com intoxicação por chumbo podem apresentar:

• Dor abdominal
• Linhas de chumbo na dentição
• Neuropatia periférica (adultos)
• Ataxia
• Encefalopatia
• Atraso mental e de crescimento (crianças)

Outros:

• Urina corada com porfirinas
• Aqueles com anemias sideroblásticas sindrómicas terão outras manifestações não hematológicas.

Diagnóstico

História médica

• História familiar de anemia
• Presença de características clínicas concomitantes (nas formas sindrómicas)
• Possibilidade de deficiência de cobre:
  • História da cirurgia gastrointestinal
  • Nutrição entérica ou parentérica sem cobre
  • Ingestão excessiva de zinco
• Hábitos alcoólicos
• História de exposição a chumbo
• Fármacos
• Diálise de longa duração

Achados laboratoriais

• Hemograma completo:
  • Microcitose (VCM < 80)
  • ↑ Amplitude de distribuição RBC (RDW)
  • Significado clínico: em crianças, nem a anemia microcítica sem deficiência de ferro, nem a talassemia são sugestivas de XLSA.
• Contagem de reticulócitos normal a baixa
• Estudos de ferro:
  • ↑ Ferro sérico
  • ↑ Níveis de ferritina
  • Capacidade de fixação de ferro total normal ou ↓ (CFFT)
  • ↑ Saturação da transferrina
• Esfregaço de sangue periférico anormal:
  • Anisocitose, poiquilocitose
  • Siderócitos: eritrócitos hipocrómicos com granulos basófilos com coloração positiva para ferro
• O diagnóstico é baseado no aspirado de medula óssea (em esfregaço corado com azul da Prússia): sideroblastos em anel

Diferenciação entre anemia sideroblástica e outras anemias microcíticas

Exames adicionais

• Se indicado com base no histórico:
  • Níveis de cobre e ceruloplasmina
  • Nível de chumbo
• Testagem genética:
  • Necessário para estabelecer um diagnóstico específico
  • Realizado em leucócitos do sangue periférico

Tratamento

Objetivos

• Prevenir danos nos órgãos por sobrecarga de ferro.
• Controlar os sintomas associados à anemia.

Opções de tratamento

As opções de tratamento dependem da etiologia e incluem:

• Induzida por fármacos: cessar a medicação
• Induzido por álcool ou toxina: abstinência de álcool, remoção dos agentes tóxicos
• Tratamento da condição subjacente, ou seja, SMD/SMP
• No caso de ingestão de INH: É necessária a coadministração de B ₆.
• Para XLSA: suplementos de vitamina B ₆ (piridoxina)
• Para anemia megaloblástica responsiva à tiamina: vitamina B ₁
• Para anemia sintomática: transfusão se indicado
• Sobrecarga de ferro: flebotomia, quelação de ferro
• Para algumas anemias sideroblásticas hereditárias: possível transplante alogénico de células-estaminais hematopoiéticas

Relevância Clínica

• Intoxicação por chumbo: o chumbo inibe a ferroquelatase e a ALA desidratase (enzimas na via de síntese do heme), resultando na diminuição da síntese do heme. Clinicamente apresentam-se com sintomas gastrointestinais e manifestações neurológicas. Os achados laboratoriais incluem anemia, pontilhado basófilo nos eritrócitos no esfregaço de sangue periférico e sideroblastos em anel na medula óssea. O diagnóstico é por medição do nível de chumbo.
• Síndrome mielodisplásica: um grupo de doenças malignas das células-estaminais mieloides caracterizadas por produção displásica e ineficaz de células da linha mieloide na medula óssea e um risco aumentado de transformação em leucemia aguda. A síndrome mielodisplásica geralmente se apresenta em pacientes mais velhos, com mais de 60 anos. A síndrome manifesta-se com trombocitopenia, anemia e neutropenia com granulócitos disfuncionais, apesar de uma medula óssea hipercelular.
• Deficiência de vitamina B ₆: causada porfármacos inativadoros da piridoxina (p. ex., isoniazida), desnutrição protéico-energética, má absorção, alcoolismo ou perda excessiva devido à hemodiálise. A deficiência pode causar neuropatia periférica, convulsões, dermatite seborreica, glossite, queilose e anemia sideroblástica.