Anemia Falciforme

Descrição Geral

Definição

A anemia falciforme (AF) é uma doença genética causada por uma molécula de Hb anormal (Hb S) que transforma os eritrócitos em células em forma de foice, resultando em anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e danos em alguns órgãos

Epidemiologia

• Forma mais comum de anemia hemolítica intrínseca em todo o mundo
• Ocorre em indivíduos cujas familias vieram da África Subsariana, Índia, Arábia Saudita ou países mediterrâneos
• Prevalência do traço falciforme (portador benigno heterozigótico):
  • 300 milhões de pessoas em todo o mundo
  • 2,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos
• Incidência de traço falciforme:
  • 30% dos indivíduos na África Subsariana
  • 7,3% dos afro-americanos
• Igualmente presente em homens e mulheres

Etiologia

• A anemia falciforme é qualquer síndrome com uma mutação falciforme que altera conformação da beta globina normal:
  • Determinada pelo emparelhamento de alelos específicos
  • Herança autossómica recessiva
• Genótipo homozigoto = HbSS; causa anemia falciforme
• Condição heterozigótica = HbSA; condição de portador benigno chamada “traço falciforme”:
  • Apenas 1 alelo possui a mutação Hb S.
  • Importante para aconselhamento sobre o risco de ter um filho com AF
• Hemoglobinopatias com outra mutação do gene da globina:
  • Ocorre com heterozigotos com Hb S de um dos pais
  • Gravidade clínica variável em comparação com a mutação falciforme homozigótica (HbSS)
  • Afeta os genes alfa, beta ou gama-globina:
    • Talassemia beta falciforme: menos grave se a Hb S for combinada com talassemia beta-minor (alguma beta globina é produzida) do que com talassemia beta-major (nenhuma beta globina é produzida)
    • Doença HbSC: sintomas semelhantes a AF, mas menos graves

Fisiopatologia

A molécula de hemoglobina normal do adulto (HbA ₁ ) consiste em 2 pares de cadeias chamadas alfa e beta.

• A Hb S é produzida por uma mutação pontual no cromossoma 11, causando a substituição da valina (aminoácido) pelo ácido glutâmico na 6ª posição na cadeia da beta-globina.
• A Hb S é propensa à polimerização com outras moléculas de Hb em condições de baixa pressão de oxigénio.
• A polimerização por si só não é responsável pela fisiopatologia, mas leva a:
  • Uma estrutura celular rígida que distorce a forma e a funcionalidade da membrana dos eritrócitos
  • Dano membranar → influxo de cálcio, efluxo de potássio e água → desidrata o eritrócito → falciformização
  • Vaso-oclusão (oclusão microvascular): múltiplos mecanismos patofisiológicos, que se relacionam apenas parcialmente com o número de células irreversivelmente falciformizadas; outros factores incluem:
    • A tendência dos eritrócitos falciformes para aderir e activar o endotélio vascular, que expõe proteínas da matriz subendotelial (a título exemplificativo, laminina, trombospondina nas plaquetas e factor de von Willebrand) que, por sua vez, também aderem às células falciformes
    • A activação do factor tecidual macrofágico: pode activar células endoteliais e plaquetas, assim como iniciar a coagulação
    • A inflamação, com adesão de leucócitos ao endotélio e redução da velocidade do fluxo sanguíneo → aumento da falciformização dos eritrócitos
    • A redução do ácido nítrico, porque fica ligado à hemoglobina livre das células lisadas → contração das células do músculo liso vascular e agregação plaquetária
    • A hemólise em si é um importante factor pró-inflamatório, que pode elevar os níveis de trombospondina e o fator von Willebrand, que promovem a adesão dos eritrócitos ao endotélio
    • O início de um ciclo positivo (“vicioso”) de dano tecidual isquémico que promove mais vaso-oclusão devido à produção de espécies reativas de oxigénio, causando inflamação e mais activação plaquetária, recrutamento de leucócitos e activação endotelial.
  • A semi-vida dos eritrócitos que contêm Hb S é encurtada para 17 dias (normalmente 120 dias)
• A falciformização é agravada por condições de baixa pressão de oxigênio, incluindo:
  • Infeção
  • Desidratação
  • Hipóxia (e.g., grandes altitudes, distúrbios pulmonares, obstrução das vias aéreas)
  • Febre
  • Acidose

Apresentação Clínica

A maioria dos sintomas resulta da anemia e dos eventos vaso-oclusivos observados em indivíduos com AF ou complicações, incluindo infeções.

Anemia Falciforme (HbSS)

• Crianças com AF geralmente são saudáveis ao nascer. Os sintomas desenvolvem-se depois dos 6 meses, quando os níveis de HbF começam a diminuir (proteção nos recém-nascidos)
• Manifestações agudas major :
  • Eventos vaso-oclusivos: apresentam-se repentinamente com dor intensa e enfarte do tecido afetado
  • Infeção:
    • Sépsis
    • Pneumonia
    • Meningite
  • Anemia
    • Episódio transitório de aplasia: agravamento dos sintomas da anemia, púrpura, petéquias e sangramento da mucosa
    • Pode ser causado por infeção com parvovírus humano B19 → desaceleração transitória da eritropoiese da medula óssea
  • SNC: acidente vascular cerebral isquémico ou AIT
  • Pulmão:
    • Embolia pulmonar ou microembolia (eventualmente levando a hipertensão pulmonar) e fibrose pulmonar
    • Síndrome torácica aguda: dor no peito, febre, infiltrados pulmonares, hipoxemia
  • Rim:
    • Enfarte renal
    • LRA – lesão renal aguda
    • Hematúria ou proteinúria
    • Necrose papilar renal (necrose por coagulação das pirâmides medulares renais e papilas)
  • Ossos e articulações:
    • Dor nos ossos longos, mãos e pés, coluna, articulações
    • Necrose avascular
    • Dactilite (inflamação dolorosa dos dedos das mãos e / ou dos pés)
  • Coração: SCA
  • Fígado:
    • Dor abdominal QSD
    • Icterícia devido ao aumento agudo do fígado / sequestro hepático
  • Olhos: oclusão da artéria retiniana, descolamento da retina
  • Baço:
    • Crianças: aumentado, podem ter sangue acumulado causando dor abdominal QSE, fraqueza, hipotensão e choque (sequestro esplênico)
    • Adultos: a autoesplenectomia ocorre com o avançar da idade, levando a complicações infeciosas
  • GI: dor abdominal intensa, com ou sem vómito
  • Pénis: priapismo (ereção sustentada que dura> 4 horas); também pode ser visto em crianças com AF
• Principais manifestações crónicas:
  • Dor crónica devido a:
    • Enfarte do tecido
    • Osteonecrose
  • Infeção crónica:
    • Úlceras dos MIs
    • Osteomielite
  • Hemólise crónica (intravascular e extravascular) → anemia:
    • Fadiga
    • Palidez
    • Taquicardia
    • Atraso cognitivo e crescimento retardado nas crianças
    • A deficiência de folato pode piorar a anemia crónica.
  • Osteoporose
  • Cegueira por retinopatia crónica
  • A hemólise de eritrócitos pode causar cálculos biliares pigmentados.
• Complicações:
  • Eventos vaso-oclusivos recorrentes e enfartes do tecido → dano em órgãos:
  • A síndrome torácica aguda pode ser fatal; é a causa mais comum de morte em pacientes com AF.
  • Coração: cor pulmonale e insuficiência cardíaca
  • Rim: DRC, hipertensão
  • Musculoesquelético: osteonecrose, osteoporose e baixa estatura em crianças
  • Infeções:
    • Aumento do risco de infeção por bactérias encapsuladas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ) devido à perda da função esplénica
    • Hepatite
    • Osteomielite
    • Artrite sética
    • Pneumonia
    • Meningite
    • Sépsis

Traço falciforme (HbSA)

• Geralmente assintomático ou apenas sintomas leves
• Pode ter hematúria indolor devido à necrose papilar renal
• Diminuição (hipostenúria) ou perda de (isostenúria) capacidade de concentrar a urina
• Raramente:
  • Episódio agudo de falciformização, rabdomiólise e morte, se exposto a grandes altitudes, desidratação extrema ou exercício
  • Doença renal crónica
  • Embolia pulmonar
  • Carcinoma medular raro do rim
• Benefício do traço falciforme: melhora a sobrevida caso ocorra infeção por malária concomitantemente.
• Os homozigotos (HbSS) não têm benefícios – são prejudicados por infeções como a malária, que piora a anemia pré-existente.

Diagnóstico

A doença falciforme é geralmente diagnosticada no rastreio pré-natal ou ao nascimento, pelo rastreio neonatal. Os métodos variam de país para país.

• Exames complementares diagnóstico:
  • Pré-natal:
    • PCR ou teste direto de DNA
    • O screening genético pode ser realizada em amostras de vilosidades coriónicas entre as 8-12 semanas de gestação
  • Triagem neonatal universal em todos os 50 estados dos EUA:
    • O reconhecimento precoce dos recém-nascidos afetados reduziu a morbilidade por infeções
    • Penicilina profilática e cuidados médicos regulares reduziram significativamente a mortalidade nas crianças
    • Métodos: eletroforese de Hb, focagem isoelétrica ou cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) seguida de sequenciamento de DNA se anormal
  • Crianças e adultos:
    • Indivíduos com sinais ou sintomas
    • Indivíduos com história familiar de doença falciforme
    • Eletroforese de Hb diferencia homozigóticos de heterozigóticos (portadores)
• Padrões de eletroforese de Hb:
  • Em pacientes com genótipo HbSS:
    • O padrão HbFS sugere doença falciforme
    • Sem HbA ₁ ou HbA ₂ presente
  • O padrão de HbFSA sugere um estado complexo envolvendo uma mutação falciforme
    • Talassemia beta falciforme
    • Doença HbSC
  • O padrão HbFAS sugere traço falciforme
• Resultados do Hemograma:
  • Anemia hemolítica crónica compensada com AF (HbSS):
    • Nível de hemoglobina aproximadamente de 8,0–10,0 g / dL (normal: 12,0–15,5 g / dL para mulheres, 13,5–17,5 g / dL para homens)
    • Hematócrito aproximadamente de 20 %–30% (normal: 36 %–44% para mulheres, 41 %–50% para homens)
    • VCM normal
    • ↑ leucócitos
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Células falciformes
    • Corpos de Howell-Jolly em indivíduos com autoesplenectomia (eritrócitos imaturos com remanescentes nucleares basofílicos)
    • Reticulócitos
    • Células-alvo com doença HbSC
• Outros exames
  • ↑↑ Contagem de reticulócitos
  • ↓ Velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)
  • ↑ Bilirrubina
  • ↑ Ureia, ↑ creatinina
  • Testes de função hepática: ↑ AST / ALT

Abordagem

O tratamento dos episódios dolorosos inclui analgésicos e medidas gerais de suporte. As transfusões podem ser necessárias, ocasionalmente, se o indivíduo se apresentar com anemia sintomática, incluindo na complicação da síndrome torácica aguda.

Tratamento

• Hidroxiureia para prevenção e tratamento de eventos vaso-oclusivos:
  • Mecanismo de ação:
    • Aumenta os níveis de HbF, o teor de água nos eritrócitos e a deformabilidade das células falciformes
    • Altera a adesão dos eritrócitos ao endotélio
  • Reduz a dor e outras complicações vaso-oclusivas
  • Diminui as taxas de hospitalização
  • Melhora a sobrevivência
• Prevenção de infeções:
  • Vacinações apropriadas para a idade:
    • S. pneumonia (conjugado pneumocócico e vacinas polissacarídicas)
    • Influenza sazonal
    • N. meningitidis
    • H. influenzae tipo b (Hib)
    • Hepatite B
  • Profilaxia com penicilina:
    • Começa nos primeiros 3 meses de vida.
    • Eritromicina em caso de alergia à penicilina
    • Continua a profilaxia até os 5 anos de idade.
• Suplementação com ácido fólico
• Indicações para transfusão:
  • Anemia sintomática
  • pré-operatório
  • AVC agudo
  • Falha multiorgânica
  • Síndrome torácico agudo
  • Priapismo recorrente
• O transplante de células estaminais hematopoéticas é a única tratamento curativo
• Tratamentos não usados para episódios vaso-oclusivos agudos:
  • O ₂ : a menos que a saturação esteja abaixo da linha de base ou haja sintomas pulmonares
  • Gelo: pode precipitar falciformização
  • Meperidina: associada a acumulação de metabolitos, e pode levar a convulsões
  • Cetorolac: devido à toxicidade
  • Transfusão para dor vasooclusiva aguda sem anemia sintomática
  • Fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF): devido ao risco de falência multiorgânica e morte (com raras exceções)

Complicações e Prognóstico

• Síndrome torácica aguda: nova radiodensidade na radiografia do tórax acompanhada de febre e/ou sintomas respiratórios
  • Fisiopatologia: geralmente ocorre vaso-oclusão na microvasculatura pulmonar devido a embolias gordurosas causadas por um enfarte da medula óssea
  • Uma das principais causas de morte em doentes com anemia falciforme; mais grave em adultos
  • Necessita de uma abordagem rápida para prevenir a deterioração clínica e a morte
• Prognóstico:
  • A sobrevivência dos indivíduos com anemia falciforme melhorou drasticamente nos últimos 40 anos nos EUA.
  • A principal causa de morte deixou de ser a infeção para passar a ser por lesão de orgão alvo.
  • A esperança média de vida dos adultos com anemia falciforme é ≥ 20 anos, mais curta do que a dos afro-americanos sem anemia falciforme que vivem nos EUA.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia hemolítica: grupo de condições definidas pela degradação dos eritrócitos, redução dos níveis de hemoglobina e reticulocitose. A anemia falciforme é uma forma de anemia hemolítica com episódios vaso-oclusivos. Outras causas de anemia hemolítica devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
  • Talassemia: deficiência hereditária na cadeia alfa ou beta-globina, resultando em anemia hipocrómica. A apresentação é principalmente com anemia grave e os indivíduos mais gravemente afetados são dependentes de transfusão. O diagnóstico é confirmado por eletroforese de Hb. O tratamento inclui suplementação de folato, transfusões, quelação de ferro e esplenectomia.
  • Anemia hemolítica autoimune: tipo raro de anemia imunomediada e destruição de eritrócitos pelo baço. A apresentação é com sintomas de hemólise e o diagnóstico é feito por um teste de Coombs positivo. O tratamento envolve cuidados de suporte, remoção do agente incitante, uso de esteróides, agentes imunossupressores e esplenectomia em casos refratários.
  • Esferocitose hereditária: tipo mais comum de anemia hemolítica hereditária. A esferocitose hereditária é causada por uma anormalidade na proteína da membrana dos eritrócitos, resultando em eritrócitos com formato esférico que ficam sequestrados no tecido esplênico. A apresentação é com hemólise, anemia, icterícia e esplenomegalia. O tratamento é feito com esplenectomia.
  • Deficiência de G6PD: tipo de anemia hemolítica intravascular. Os indivíduos apresentam hemólise episódica devido a um stressor oxidativo identificado que causa danos aos eritrócitos e apresenta sinais clássicos de hemólise e anemia. O diagnóstico é feito com testes laboratoriais; o esfregaço de sangue periférico pode mostrar corpos de Heinz e células mordidas. O tratamento inclui evitar triggers oxidativos e transfusão, se necessário.
  • Hemoglobinúria paroxística noturna: mutação adquirida que leva à anemia hemolítica intravascular que é Coombs-negativa e episódica. A apresentação é com a tríade clássica de anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea e trombofilia. Os indivíduos também podem ter insuficiência renal progressiva com risco muito alto de trombose em locais atípicos. Os indivíduos podem ser tratados com o anticorpo monoclonal eculizumab ou com o transplante de células-estaminais.
• Doença de Gaucher (DG): doença hereditária que leva ao acúmulo de substratos glicolipídicos não degradados nas células e em certos órgãos, resultando em enfarte da medula óssea e esplenomegalia. Esses sintomas contrastam com o enfarte esplénico visto em pacientes com AF. Os sintomas da DG são hematomas, letargia, anemia e hepatoesplenomegalia. O diagnóstico é baseado na suspeita clínica e confirmado pela medição da atividade da glicocerebrosidase. O tratamento é de suporte, com terapia de reposição enzimática para os sintomas e para melhorar a qualidade de vida.