Anemia Falciforme

A anemia falciforme (AF) é uma doença genética onde uma molécula de Hb anormal (HbS) transforma eritrócitos em células em forma de foice, resultando em anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e danos em órgãos. O traço falciforme, condição heterozigótica, é o único do grupo que é geralmente benigno e está raramente associado a complicações graves semelhantes à AF. Triggers como stresse e hipóxia podem induzir ou piorar a falciformização dos eritrócitos. Os indivíduos com AF são suscetíveis à infeção, enfarte de vários órgãos e aplasia da medular; o envolvimento pulmonar na síndrome torácica aguda pode ser rapidamente fatal. As células falciformes geralmente podem ser visualizadas no esfregaço de sangue periférico, mas a eletroforese de Hb é necessária para o diagnóstico. O tratamento dos episódios dolorosos consiste em fluidos intravenosos e analgésicos. Em episódios graves, podem ser necessárias transfusões sanguíneas. A sobrevivência é aumentada pela vacinação contra infeções bacterianas, antibióticos profiláticos e tratamento agressivo de infeções.

Última atualização: 1 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A anemia falciforme (AF) é uma doença genética causada por uma molécula de Hb anormal (HbS) que transforma os eritrócitos em células em forma de foice, resultando em anemia crónica, episódios vaso-oclusivos, dor e danos em alguns órgãos

Epidemiologia

  • Forma mais comum de anemia hemolítica intrínseca em todo o mundo
  • Ocorre em indivíduos cujas familias vieram da África Subsariana, Índia, Arábia Saudita ou países mediterrâneos
  • Prevalência do traço falciforme (portador benigno heterozigótico):
    • 300 milhões de pessoas em todo o mundo
    • 2,5 milhões de pessoas nos Estados Unidos
  • Incidência de traço falciforme:
    • 30% dos indivíduos na África Subsariana
    • 7,3% dos afro-americanos
  • Igualmente presente em homens e mulheres

Etiologia

  • A anemia falciforme é qualquer síndrome com uma mutação falciforme que altera conformação da beta globina normal:
    • Determinada pelo emparelhamento de alelos específicos
    • Herança autossómica recessiva
  • Genótipo homozigoto = HbSS; causa anemia falciforme
  • Condição heterozigótica = HbSA; condição de portador benigno chamada “traço falciforme”:
    • Apenas 1 alelo possui a mutação HbS.
    • Importante para aconselhamento sobre o risco de ter um filho com AF
  • Hemoglobinopatias com outra mutação do gene da globina:
    • Ocorre com heterozigotos com HbS de um dos pais
    • Gravidade clínica variável em comparação com a mutação falciforme homozigótica (HbSS)
    • Afeta os genes alfa, beta ou gama-globina:
      • Talassemia beta falciforme: menos grave se a HbS for combinada com talassemia beta-minor (alguma beta globina é produzida) do que com talassemia beta-major (nenhuma beta globina é produzida)
      • Doença HbSC: sintomas semelhantes a AF, mas menos graves
Sickle cell disease

Transmissão autossómica recessiva da anemia falciforme e do traço falciforme.

Imagem: “Sickle cell 02” por National Heart Lung and Blood Insitute (NIH). Licença: Domínio Público

Fisiopatologia

A molécula de hemoglobina normal do adulto (HbA 1 ) consiste em 2 pares de cadeias chamadas alfa e beta.

  • A HbS é produzida por uma mutação pontual no cromossoma 11, causando a substituição da valina (aminoácido) pelo ácido glutâmico na 6ª posição na cadeia da beta-globina.
  • A HbS é propensa à polimerização com outras moléculas de Hb em condições de baixa pressão de oxigénio.
  • A polimerização por si só não é responsável pela fisiopatologia, mas leva a:
    • Uma estrutura celular rígida que distorce a forma e a funcionalidade da membrana dos eritrócitos
    • Dano membranar → influxo de cálcio, efluxo de potássio e água → desidrata o eritrócito → falciformização
    • Vaso-oclusão (oclusão microvascular): múltiplos mecanismos patofisiológicos, que se relacionam apenas parcialmente com o número de células irreversivelmente falciformizadas; outros factores incluem:
      • A tendência dos eritrócitos falciformes para aderir e activar o endotélio vascular, que expõe proteínas da matriz subendotelial (a título exemplificativo, laminina, trombospondina nas plaquetas e factor de von Willebrand) que, por sua vez, também aderem às células falciformes
      • A activação do factor tecidual macrofágico: pode activar células endoteliais e plaquetas, assim como iniciar a coagulação
      • A inflamação, com adesão de leucócitos ao endotélio e redução da velocidade do fluxo sanguíneo → aumento da falciformização dos eritrócitos
      • A redução do ácido nítrico, porque fica ligado à hemoglobina livre das células lisadas → contração das células do músculo liso vascular e agregação plaquetária
      • A hemólise em si é um importante factor pró-inflamatório, que pode elevar os níveis de trombospondina e o fator von Willebrand, que promovem a adesão dos eritrócitos ao endotélio
      • O início de um ciclo positivo (“vicioso”) de dano tecidual isquémico que promove mais vaso-oclusão devido à produção de espécies reativas de oxigénio, causando inflamação e mais activação plaquetária, recrutamento de leucócitos e activação endotelial.
    • A semi-vida dos eritrócitos que contêm HbS é encurtada para 17 dias (normalmente 120 dias)
  • A falciformização é agravada por condições de baixa pressão de oxigênio, incluindo:
    • Infeção
    • Desidratação
    • Hipóxia (e.g., grandes altitudes, distúrbios pulmonares, obstrução das vias aéreas)
    • Febre
    • Acidose
Célula falciforme

A hemoglobina anormal leva à falciformização dos eritrócitos e à adesão das células falciformes ao endotélio, que é ativado pelos eritrócitos aderentes. A oclusão de pequenos vasos ocorre pela agregação de eritrócitos falciformes a plaquetas e leucócitos (não se encontra na figura).

Imagem: “Sickle cell 01” por The National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI). Licença: Domínio Público

Apresentação Clínica

A maioria dos sintomas resulta da anemia e dos eventos vaso-oclusivos observados em indivíduos com AF ou complicações, incluindo infeções.

Anemia Falciforme (HbSS)

  • Crianças com AF geralmente são saudáveis ao nascer. Os sintomas desenvolvem-se depois dos 6 meses, quando os níveis de HbF começam a diminuir (proteção nos recém-nascidos)
  • Manifestações agudas major :
    • Eventos vaso-oclusivos: apresentam-se repentinamente com dor intensa e enfarte do tecido afetado
    • Infeção:
      • Sépsis
      • Pneumonia
      • Meningite
    • Anemia
      • Episódio transitório de aplasia: agravamento dos sintomas da anemia, púrpura, petéquias e sangramento da mucosa
      • Pode ser causado por infeção com parvovírus humano B19 → desaceleração transitória da eritropoiese da medula óssea
    • SNC: acidente vascular cerebral isquémico ou AIT
    • Pulmão:
      • Embolia pulmonar ou microembolia (eventualmente levando a hipertensão pulmonar) e fibrose pulmonar
      • Síndrome torácica aguda: dor no peito, febre, infiltrados pulmonares, hipoxemia
    • Rim:
      • Enfarte renal
      • LRA – lesão renal aguda
      • Hematúria ou proteinúria
      • Necrose papilar renal (necrose por coagulação das pirâmides medulares renais e papilas)
    • Ossos e articulações:
      • Dor nos ossos longos, mãos e pés, coluna, articulações
      • Necrose avascular
      • Dactilite (inflamação dolorosa dos dedos das mãos e / ou dos pés)
    • Coração: SCA
    • Fígado:
      • Dor abdominal QSD
      • Icterícia devido ao aumento agudo do fígado / sequestro hepático
    • Olhos: oclusão da artéria retiniana, descolamento da retina
    • Baço:
      • Crianças: aumentado, podem ter sangue acumulado causando dor abdominal QSE, fraqueza, hipotensão e choque (sequestro esplênico)
      • Adultos: a autoesplenectomia ocorre com o avançar da idade, levando a complicações infeciosas
    • GI: dor abdominal intensa, com ou sem vómito
    • Pénis: priapismo (ereção sustentada que dura> 4 horas); também pode ser visto em crianças com AF
  • Principais manifestações crónicas:
    • Dor crónica devido a:
      • Enfarte do tecido
      • Osteonecrose
    • Infeção crónica:
      • Úlceras dos MIs
      • Osteomielite
    • Hemólise crónica (intravascular e extravascular) → anemia:
      • Fadiga
      • Palidez
      • Taquicardia
      • Atraso cognitivo e crescimento retardado nas crianças
      • A deficiência de folato pode piorar a anemia crónica.
    • Osteoporose
    • Cegueira por retinopatia crónica
    • A hemólise de eritrócitos pode causar cálculos biliares pigmentados.
  • Complicações:
    • Eventos vaso-oclusivos recorrentes e enfartes do tecido → dano em órgãos:
    • A síndrome torácica aguda pode ser fatal; é a causa mais comum de morte em pacientes com AF.
    • Coração: cor pulmonale e insuficiência cardíaca
    • Rim: DRC, hipertensão
    • Musculoesquelético: osteonecrose, osteoporose e baixa estatura em crianças
    • Infeções:
      • Aumento do risco de infeção por bactérias encapsuladas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis ) devido à perda da função esplénica
      • Hepatite
      • Osteomielite
      • Artrite sética
      • Pneumonia
      • Meningite
      • Sépsis
Sickle cell disease

Padrões diferentes de envolvimento esplénico na anemia falciforme:
A: atrofia e calcificação do baço (seta)
B: esplenomegalia (setas)

Imagem: “f6: Different patterns of splenic involvement in sickle cell disease. Sicklecell disease (HbSS) shows atrophy and calcification of the spleen (arrowon A), whereas non-HbSS sickle cell disease can showsplenomegaly (arrows on B).” por Ursula David Alves et al. Licença: CC BY 4.0

Traço falciforme (HbSA)

  • Geralmente assintomático ou apenas sintomas leves
  • Pode ter hematúria indolor devido à necrose papilar renal
  • Diminuição (hipostenúria) ou perda de (isostenúria) capacidade de concentrar a urina
  • Raramente:
    • Episódio agudo de falciformização, rabdomiólise e morte, se exposto a grandes altitudes, desidratação extrema ou exercício
    • Doença renal crónica
    • Embolia pulmonar
    • Carcinoma medular raro do rim
  • Benefício do traço falciforme: melhora a sobrevida caso ocorra infeção por malária concomitantemente.
  • Os homozigotos (HbSS) não têm benefícios – são prejudicados por infeções como a malária, que piora a anemia pré-existente.

Diagnóstico

A doença falciforme é geralmente diagnosticada no rastreio pré-natal ou ao nascimento, pelo rastreio neonatal. Os métodos variam de país para país.

  • Exames complementares diagnóstico:
    • Pré-natal:
      • PCR ou teste direto de DNA
      • O screening genético pode ser realizada em amostras de vilosidades coriónicas entre as 8-12 semanas de gestação
    • Triagem neonatal universal em todos os 50 estados dos EUA:
      • O reconhecimento precoce dos recém-nascidos afetados reduziu a morbilidade por infeções
      • Penicilina profilática e cuidados médicos regulares reduziram significativamente a mortalidade nas crianças
      • Métodos: eletroforese de Hb, focagem isoelétrica ou cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) seguida de sequenciamento de DNA se anormal
    • Crianças e adultos:
      • Indivíduos com sinais ou sintomas
      • Indivíduos com história familiar de doença falciforme
      • Eletroforese de Hb diferencia homozigóticos de heterozigóticos (portadores)
  • Padrões de eletroforese de Hb:
    • Em pacientes com genótipo HbSS:
      • O padrão HbFS sugere doença falciforme
      • Sem HbA 1 ou HbA 2 presente
    • O padrão de HbFSA sugere um estado complexo envolvendo uma mutação falciforme
      • Talassemia beta falciforme
      • Doença HbSC
    • O padrão HbFAS sugere traço falciforme
  • Resultados do Hemograma:
    • Anemia hemolítica crónica compensada com AF (HbSS):
      • Nível de hemoglobina aproximadamente de 8,0–10,0 g / dL (normal: 12,0–15,5 g / dL para mulheres, 13,5–17,5 g / dL para homens)
      • Hematócrito aproximadamente de 20 %–30% (normal: 36 %–44% para mulheres, 41 %–50% para homens)
      • VCM normal
      • ↓ Hct
      • ↑ leucócitos
    • Esfregaço de sangue periférico:
      • Células falciformes
      • Corpos de Howell-Jolly em indivíduos com autoesplenectomia (eritrócitos imaturos com remanescentes nucleares basofílicos)
      • Reticulócitos
      • Células-alvo com doença HbSC
  • Outros exames
    • ↑↑ Contagem de reticulócitos
    • ↓ Velocidade de sedimentação eritrocitária (VS)
    • ↑ Bilirrubina
    • ↑ Ureia, ↑ creatinina
    • Testes de função hepática: ↑ AST / ALT
Anemia falciforme - esfregaço de sangue periférico

O esfregaço de sangue periférico mostra uma mistura de eritrócitos, alguns com morfologia normal arredondada e alguns com foice (alongamento e curvatura)

Imagem: “Sickle Cell Anemia” de Ed Uthman. Licença: CC BY 2.0

Abordagem

O tratamento dos episódios dolorosos inclui analgésicos e medidas gerais de suporte. As transfusões podem ser necessárias, ocasionalmente, se o indivíduo se apresentar com anemia sintomática, incluindo na complicação da síndrome torácica aguda.

Tratamento

  • Hidroxiureia para prevenção e tratamento de eventos vaso-oclusivos:
    • Mecanismo de ação:
      • Aumenta os níveis de HbF, o teor de água nos eritrócitos e a deformabilidade das células falciformes
      • Altera a adesão dos eritrócitos ao endotélio
    • Reduz a dor e outras complicações vaso-oclusivas
    • Diminui as taxas de hospitalização
    • Melhora a sobrevivência
  • Prevenção de infeções:
    • Vacinações apropriadas para a idade:
      • S. pneumonia (conjugado pneumocócico e vacinas polissacarídicas)
      • Influenza sazonal
      • N. meningitidis
      • H. influenzae tipo b (Hib)
      • Hepatite B
    • Profilaxia com penicilina:
      • Começa nos primeiros 3 meses de vida.
      • Eritromicina em caso de alergia à penicilina
      • Continua a profilaxia até os 5 anos de idade.
  • Suplementação com ácido fólico
  • Indicações para transfusão:
    • Anemia sintomática
    • pré-operatório
    • AVC agudo
    • Falha multiorgânica
    • Síndrome torácico agudo
    • Priapismo recorrente
  • O transplante de células estaminais hematopoéticas é a única tratamento curativo
  • Tratamentos não usados para episódios vaso-oclusivos agudos:
    • O 2 : a menos que a saturação esteja abaixo da linha de base ou haja sintomas pulmonares
    • Gelo: pode precipitar falciformização
    • Meperidina: associada a acumulação de metabolitos, e pode levar a convulsões
    • Cetorolac: devido à toxicidade
    • Transfusão para dor vasooclusiva aguda sem anemia sintomática
    • Fator estimulador de colónias de granulócitos (G-CSF): devido ao risco de falência multiorgânica e morte (com raras exceções)

Complicações e Prognóstico

  • Síndrome torácica aguda: nova radiodensidade na radiografia do tórax acompanhada de febre e/ou sintomas respiratórios
    • Fisiopatologia: geralmente ocorre vaso-oclusão na microvasculatura pulmonar devido a embolias gordurosas causadas por um enfarte da medula óssea
    • Uma das principais causas de morte em doentes com anemia falciforme; mais grave em adultos
    • Necessita de uma abordagem rápida para prevenir a deterioração clínica e a morte
  • Prognóstico:
    • A sobrevivência dos indivíduos com anemia falciforme melhorou drasticamente nos últimos 40 anos nos EUA.
    • A principal causa de morte deixou de ser a infeção para passar a ser por lesão de orgão alvo.
    • A esperança média de vida dos adultos com anemia falciforme é ≥ 20 anos, mais curta do que a dos afro-americanos sem anemia falciforme que vivem nos EUA.
Resumo do tratamento da anemia falciforme
Apresentação clínica Tratamento
Episódios de dor aguda / eventos vaso-oclusivos
  • Hidratação oral
  • Controlo da dor com analgésicos opiáceos orais de ação rápida (ou IV, se necessário)
  • Fluidos IV se hipovolémicos e para controle da dor
  • Realização de espirometria para reduzir o risco de síndrome torácica aguda
  • Profilaxia tromboembólica
  • Hidroxiureia
  • Ácido fólico (para a deficiência de folato)
  • Transfusão sanguínea (em caso de Hb <6 g / dL ou síndrome torácico agudo)
Sequestro esplénico agudo
  • Transfusão sanguínea
  • Esplenectomia (demora até a idade de 3-5 anos)
Infeções Prevenção:
  • Vacinação
  • Penicilina profilática para crianças <5 anos
Priapismo
  • Hidratação
  • Analgésicos
Rastreio profilático
  • AVC: exame Doppler transcraniano anual (idade de 2 a 16 anos)
  • Retinopatia: exame de retina anual (começando aos 10 anos)
  • Ecocardiografia: para hipertensão pulmonar (infância / início da idade adulta)
  • Urinálise: anualmente para deteção proteinúria / cilindros
Refratário
  • Transplante de células-estaminais hematopoéticas (HSCT) se:
    • Refratário à hidroxiureia
    • Dano de órgão grave
    • Criança (idade <18)
  • A terapia genética ou as técnicas de modificação de genes, que reduzem a quantidade de HbS, estão atualmente em ensaios clínicos.

Diagnóstico Diferencial

  • Anemia hemolítica: grupo de condições definidas pela degradação dos eritrócitos, redução dos níveis de hemoglobina e reticulocitose. A anemia falciforme é uma forma de anemia hemolítica com episódios vaso-oclusivos. Outras causas de anemia hemolítica devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
    • Talassemia: deficiência hereditária na cadeia alfa ou beta-globina, resultando em anemia hipocrómica. A apresentação é principalmente com anemia grave e os indivíduos mais gravemente afetados são dependentes de transfusão. O diagnóstico é confirmado por eletroforese de Hb. O tratamento inclui suplementação de folato, transfusões, quelação de ferro e esplenectomia.
    • Anemia hemolítica autoimune: tipo raro de anemia imunomediada e destruição de eritrócitos pelo baço. A apresentação é com sintomas de hemólise e o diagnóstico é feito por um teste de Coombs positivo. O tratamento envolve cuidados de suporte, remoção do agente incitante, uso de esteróides, agentes imunossupressores e esplenectomia em casos refratários.
    • Esferocitose hereditária: tipo mais comum de anemia hemolítica hereditária. A esferocitose hereditária é causada por uma anormalidade na proteína da membrana dos eritrócitos, resultando em eritrócitos com formato esférico que ficam sequestrados no tecido esplênico. A apresentação é com hemólise, anemia, icterícia e esplenomegalia. O tratamento é feito com esplenectomia.
    • Deficiência de G6PD: tipo de anemia hemolítica intravascular. Os indivíduos apresentam hemólise episódica devido a um stressor oxidativo identificado que causa danos aos eritrócitos e apresenta sinais clássicos de hemólise e anemia. O diagnóstico é feito com testes laboratoriais; o esfregaço de sangue periférico pode mostrar corpos de Heinz e células mordidas. O tratamento inclui evitar triggers oxidativos e transfusão, se necessário.
    • Hemoglobinúria paroxística noturna: mutação adquirida que leva à anemia hemolítica intravascular que é Coombs-negativa e episódica. A apresentação é com a tríade clássica de anemia hemolítica, insuficiência da medula óssea e trombofilia. Os indivíduos também podem ter insuficiência renal progressiva com risco muito alto de trombose em locais atípicos. Os indivíduos podem ser tratados com o anticorpo monoclonal eculizumab ou com o transplante de células-estaminais.
  • Doença de Gaucher (DG): doença hereditária que leva ao acúmulo de substratos glicolipídicos não degradados nas células e em certos órgãos, resultando em enfarte da medula óssea e esplenomegalia. Esses sintomas contrastam com o enfarte esplénico visto em pacientes com AF. Os sintomas da DG são hematomas, letargia, anemia e hepatoesplenomegalia. O diagnóstico é baseado na suspeita clínica e confirmado pela medição da atividade da glicocerebrosidase. O tratamento é de suporte, com terapia de reposição enzimática para os sintomas e para melhorar a qualidade de vida.

Referências

  1. Vichinsky, E.P. (2020). Overview of the clinical manifestations of sickle cell disease. UpToDate. Retrieved November 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-clinical-manifestations-of-sickle-cell-disease
  2. Vichinsky, E.P. (2020). Diagnosis of sickle cell disorders. UpToDate. Retrieved November 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-of-sickle-cell-disorders
  3. Lubeck, D., Agodoa, I., Bhakta, N., et al. (2019). Estimated life expectancy and income of patients with sickle cell disease compared with those without sickle cell disease. JAMA Network Open 2(11):e1915374. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.15374
  4. Braunstein, E.M. (2020). Sickle cell disease (Hb S Disease). MSD Manual Professional Edition. Retrieved October 26, 2020, from https://www.msdmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/anemias-caused-by-hemolysis/sickle-cell-disease
  5. Vichinsky, E.P., Field, J.J. (2020). Overview of the management and prognosis of sickle cell disease. UpToDate. Retrieved November 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-sickle-cell-disease
  6. Vichinsky, E.P. (2021) Overview of compound sickle cell syndromes. UpToDate. Retrieved November 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-compound-sickle-cell-syndromes
  7. DeBaun, M.R. et al. (2019) Decreased median survival of adults with sickle cell disease after adjusting for left truncation bias: a pooled analysis. Blood. 133(6): 615–617. https://doi.org/10.1182/blood-2018-10-880575

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

Details