Androgénios e Antiandrogénios

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Os androgénios são hormonas esteróides de origem endógena responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais masculinos, incluindo o crescimento peniano, escrotal e clitoriano, o desenvolvimento piloso, a alteração vocal e o crescimento musculoesquelético. Os androgénios são administrados principalmente para o tratamento do hipogonadismo, disforia de género em homens transgénero e testosterona baixa em homens mais velhos (controverso). Os fármacos antiandrogénicos diminuem o efeito dos androgénios. Estes incluem os bloqueadores dos recetores de androgénios, os inibidores da 5α-redutase e os inibidores da síntese de androgénios. Tanto os homens como as mulheres podem utilizar antiandrogénios, que são usados no tratamento do cancro da próstata avançado, hiperplasia benigna da próstata (HBP), alopecia e hirsutismo.

Última atualização: May 2, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Androgénios

Definição

Os androgénios são hormonas que promovem o desenvolvimento e a manutenção dos caracteres sexuais masculinos.

Androgénios endógenos

Os androgénios são produzidos naturalmente nas gónadas (testículos e ovários) e nas glândulas suprarrenais. As hormonas androgénicas produzidas naturalmente incluem:

Testosterona:
- O principal androgénio masculino
- Produzida pelos testículos:
  - 95% produzida pelas células de Leydig
  - 5% produzida pelas glândulas suprarrenais
Dihidrotestosterona (DHT):
- Um agonista mais potente relativamente à testosterona
- Sintetizada a partir da testosterona através da 5ɑ-redutase
Androgénios mais fracos (produzidos pelas glândulas suprarrenais):
- Androstenediona
- Dehidroepiandrosterona (DHEA)

Visão geral das vias de esteroidogênese — Visão geral das vias de esteroidogénese
Imagem por Lecturio.

Fármacos da classe

Testosteronas:
- Testosterona
- Cipionato de testosterona
- Enantato de testosterona
- Undecanoato de testosterona
- Metiltestosterona
Esteróides anabolizantes:
- Estanozolol
- Oxandrolona

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

Produção a partir do colesterol
Ação intracelular nas células-alvo
Ligação a recetores androgénicos
Promoção do crescimento, diferenciação e síntese de enzimas e proteínas, resultando em efeitos androgénicos
Conversão em 5α-DHT pela enzima 5α-redutase em tecidos sensíveis a DHT:
- Pele/folículos pilosos
- Próstata
- Epidídimo
- Vesícula seminal

Efeitos fisiológicos

Os efeitos fisiológicos dos androgénios endógenos ou fármacos são idênticos e incluem:

Crescimento tecidual geral
Crescimento do pénis e escroto (homens)
Aumento do clitóris (mulheres)
Desenvolvimento do pelo:
- Pelos púbicos
- Pelos axilares
- Pelos faciais (e.g., barba)
Maior atividade das glândulas sebáceas
Voz mais grave devido ao crescimento da laringe e espessamento das cordas vocais
↑ Massa corporal magra
Crescimento do esqueleto e aumento da densidade mineral óssea
Crescimento da próstata
Estimulação e manutenção da função sexual em homens
↑ Síntese hepática de:
- Lipase de triglicerídeos
- Fatores de coagulação
- Haptoglobina
Estimulação da secreção renal de eritropoietina (EPO) → ↑ hematócrito

Farmacocinética

Administração:
- Oral (menos eficaz)
- Intramuscular (IM)
- Subcutânea (SC)
- Transdérmica:
  - Adesivos
  - Géis
Absorção:
- Rápida
- Os géis transdérmicos podem entrar em contacto com o parceiro provocando efeitos (e.g., a parceira pode desenvolver hirsutismo).
Distribuição: a testosterona circulante está principalmente ligada à globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês) e à albumina.
Metabolismo:
- Extenso metabolismo hepático
- Conversão em metabolitos inativos
- As formulações orais sofrem um efeito de 1.ª passagem extenso, o que explica a sua menor eficácia.
- As formulações IM e transdérmicas evitam o efeito de 1.ª passagem → podem ser administradas em doses mais baixas
- Podem ser convertidos em estrogénios pela aromatase no tecido adiposo periférico e no tecido hepático, apresentando efeitos femininos (e.g., ginecomastia)
Excreção: urina

Indicações

Hipogonadismo (produção natural insuficiente) devido a:
- Doença testicular (primária)
- Disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-testicular (HHT) (secundário)
Disforia de género/homens transgénero
Atraso constitucional do crescimento e puberdade
Razões controversas/outras para o uso de androgénios:
- Tratamento de reposição hormonal (TRH) em homens idosos com baixos níveis de testosterona (indicação médica controversa)
- Esteróides anabolizantes e abuso de androgénios para uso desportivo como forma de melhoria do desempenho (não é uma indicação médica, mas o seu uso/abuso é frequente)

Efeitos adversos

Efeitos hepáticos:
- Icterícia colestática
- Aumento das transaminases
- Carcinoma hepatocelular
Efeitos lipídicos, hematológicos e cardiovasculares:
- Hipertensão arterial
- Retenção de sódio e edema
- Dislipidemia:
  - Dislipidemia
  - ↓ Colesterol HDL
  - ↑ Triglicerídeos séricos
- ↑ Hematócrito
- ↑ Produção de fatores de coagulação
- ↑ Risco de:
  - Doença aterosclerótica e cardiovascular
  - Tromboembolismo venoso (TEV) (relativamente raro)
Efeitos dermatológicos:
- Acne
- Reação a aplicações tópicas (e.g., eritema, prurido, dermatite de contacto)
Náuseas
Efeitos no comportamento:
- ↑ Agressão
- Sintomas psicóticos
As mulheres podem apresentar:
- Hirsutismo
- Amenorreia
- Aumento do clitóris
- Voz mais grave
Os homens podem apresentar:
- Apneia do sono
- Ginecomastia
- Efeitos testiculares (devido à supressão da produção endógena de testosterona pela inibição por feedback do eixo HHT):
  - Azoospermia → infertilidade
  - ↓ Tamanho dos testículos
- Priapismo (ereção prolongada)
- ↑ Risco de cancro da próstata
Efeitos adicionais dos esteróides anabolizantes:
- Rutura tendinosa
- Fasceíte necrotizante e miosite (pode ser fatal)

Contraindicações

Gravidez
Cancro da próstata (alguns indivíduos podem precisar de tratamento antiandrogénico)
Cancro da mama
Lactentes e crianças pequenas
Utilizar com precaução:
- Doença renal, hepática e cardíaca
- Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

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Androgens and Antiandrogens

Antiandrogénios

Definição

Os fármacos antiandrogénicos bloqueiam a ação dos androgénios.

Classificação, mecanismo de ação e indicações

Geralmente os antiandrogénios são classificados de acordo com o mecanismo de ação.

**Tabela: Classificação e mecanismo de ação dos antiandrogénios**
Classe	Fármacos da classe	Mecanismo de ação	Notas
Antagonistas dos recetores de androgénios	Flutamida* Bicalutamida Nilutamida	Bloqueio dos recetores androgénicos por inibição competitiva	O uso de flutamida é mais limitado devido à maior toxicidade; normalmente preferem-se agentes mais recentes.
Antagonistas dos recetores de androgénios	Espironolactona*	Bloqueio dos recetores de aldosterona e androgénios por inibição competitiva	Atividade diurética
Inibidores da 5α-redutase	Finasterida* Dutasterida	Bloqueio da conversão de testosterona em dihidrotestosterona (DHT) através da inibição competitiva da 5α-redutase tipo II	Os efeitos são observados apenas em tecidos sensíveis a DHT: Próstata Folículos capilares Os níveis de testosterona são preservados.
Inibidores da síntese de androgénios	Cetoconazol*	Inibição da 17ɑ-hidroxilase e 17,20-liase (enzimas necessárias para a síntese de androgénios)	Atividade antifúngica significativa

*Indicação do fármaco protótipo da classe

Farmacocinética

**Tabela: Farmacocinética dos antiandrogénios**
Fármaco	Absorção	Distribuição	Metabolismo	Excreção
Flutamida	Rápida e completa	LP: aproximadamente 95%	Metabolismo hepático extenso em múltiplos metabolitos	Principalmente urinária t_1/2: aproximadamente 6 horas
Espironolactona	Biodisponibilidade ↑ com gordura	LP: > 90%	Metabolismo hepático extenso em múltiplos metabolitos ativos	Principalmente urinária t_1/2: 1–2 horas
Finasterida	Biodisponibilidade: aproximadamente 60%	LP: 90%	Metabolismo hepático extenso via CYP3A4 em metabolitos ativos	Fecal: 60% Urinária: 40% t_1/2: 5–8 horas
Cetoconazol	Biodisponibilidade ↑ em ambientes ácidos (diminui com antiácidos)	LP: 99% Acumulação no tecido adiposo	Metabolismo hepático parcial via CYP3A4 em metabolitos inativos Inibidor potente do CYP3A4	Fecal: aproximadamente 60% Urinária: aproximadamente 15% t_1/2 é bifásico: Inicial: 1‒2 horas Terminal: 8 horas

LP: ligação a proteínas
t_1/2: semi-vida

Indicações

Resumo das indicações:
- Cancro da próstata
- HBP
- Alopecia (e.g., calvície com padrão masculino)
- Acne
- Disforia de género (mulheres transgénero)
Flutamida: cancro da próstata avançado
Espironolactona:
- Indicações antiandrogénicas (principalmente em mulheres):
  - Hirsutismo
  - Supressão androgénica em mulheres transgénero
  - Acne
- Indicações antimineralocorticóides:
  - Insuficiência cardíaca
  - Hiperaldosteronismo primário
  - Ascite por cirrose
Finasterida:
- HBP
- Alopecia
- Hirsutismo
- Fármaco alternativo para supressão androgénica em mulheres transgénero (menos desejável porque não bloqueia a testosterona)
Cetoconazol:
- Infeções fúngicas
- Cancro da próstata avançado
- Síndrome de Cushing

Efeitos adversos

Ginecomastia e/ou sensibilidade mamária
Disfunção erétil
↓ Libido
Depressão
Sintomas vasomotores
Irregularidades menstruais em mulheres
Toxicidade hepática
Desconforto GI (e.g., náuseas, vómitos, diarreia)
Osteoporose
Efeitos adversos adicionais do cetoconazol:
- Supressão suprarrenal (altas doses de cetoconazol)
- Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

Doença hepática aguda ou crónica
Gravidez
Espironolactona:
- Hipercalemia
- Doença de Addison
- Insuficiência renal
Flutamida: mulheres

Interações farmacológicas

Cetoconazol:
- Fármacos metabolizados pelo CYP3A4
- Muitas interações farmacológicas
Espironolactona: a interação com alguns fármacos provoca um ↑ no potássio sérico:
- Amilorida
- Ciclosporina
- Triantereno
- Eplerenona (um antagonista seletivo do recetor mineralocorticóide da mesma classe de diuréticos que a espironolactona)

Tabela de Comparação

**Tabela: Comparação entre androgénios e antiandrogénios**
	Androgénios	Antiandrogénios
Mecanismo	Ação intracelular nas células-alvo Ligação e estimulação dos recetores androgénicos	Os mecanismos incluem: Inibição do recetor androgénico Inibição da 5ɑ-redutase Inibição da síntese de androgénios
Indicações	Hipogonadismo Homens transgénero Testosterona baixa	Cancro da próstata HBP Alopecia Hirsutismo Mulheres transgénero
Efeitos adversos	Doença hepática Dislipidemia Edema Hirsutismo Acne ↑ Agressão Mulheres: Amenorreia Aumento do clitóris Voz mais grave Homens: Ginecomastia Azoospermia ↓ Tamanho testicular	Ginecomastia Toxicidade hepática Disfunção sexual Depressão Sintomas vasomotores Osteoporose
Contraindicações	Gravidez Cancro da mama ou da próstata Lactentes e crianças pequenas	Doença hepática aguda ou crónica Gravidez Espironolactona: hipercalemia

Referências

Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic & Clinical Pharmacology (12th ed.). McGraw-Hill Education.
Medical Students, Medscape (2021). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
Sizar, O., & Pico, J. (2021). Androgen Replacement. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534853/
Nassar, G. N., & Leslie, S. W. (2021). Physiology, Testosterone. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526128/
Johnson, D. B., & Sonthalia, S. (2021). Flutamide. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482215/
Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from:
- Flutamide: https://www.uptodate.com/contents/flutamide-drug-information
- Spironolactone: https://www.uptodate.com/contents/spironolactone-drug-information
- Finasteride: https://www.uptodate.com/contents/finasteride-drug-information
- Dutasteride: https://www.uptodate.com/contents/dutasteride-drug-information
- Ketoconazole: https://www.uptodate.com/contents/ketoconazole-systemic-drug-information

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