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Androgénios e Antiandrogénios

Os androgénios são hormonas esteróides de origem endógena responsáveis pelo desenvolvimento e manutenção dos caracteres sexuais masculinos, incluindo o crescimento peniano, escrotal e clitoriano, o desenvolvimento piloso, a alteração vocal e o crescimento musculoesquelético. Os androgénios são administrados principalmente para o tratamento do hipogonadismo, disforia de género em homens transgénero e testosterona baixa em homens mais velhos (controverso). Os fármacos antiandrogénicos diminuem o efeito dos androgénios. Estes incluem os bloqueadores dos recetores de androgénios, os inibidores da 5α-redutase e os inibidores da síntese de androgénios. Tanto os homens como as mulheres podem utilizar antiandrogénios, que são usados no tratamento do cancro da próstata avançado, hiperplasia benigna da próstata (HBP), alopecia e hirsutismo.

Última atualização: 2 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Androgénios

Definição

Os androgénios são hormonas que promovem o desenvolvimento e a manutenção dos caracteres sexuais masculinos.

Androgénios endógenos

Os androgénios são produzidos naturalmente nas gónadas (testículos e ovários) e nas glândulas suprarrenais. As hormonas androgénicas produzidas naturalmente incluem:

  • Testosterona:
    • O principal androgénio masculino
    • Produzida pelos testículos:
      • 95% produzida pelas células de Leydig
      • 5% produzida pelas glândulas suprarrenais
  • Dihidrotestosterona (DHT):
    • Um agonista mais potente relativamente à testosterona
    • Sintetizada a partir da testosterona através da 5ɑ-redutase
  • Androgénios mais fracos (produzidos pelas glândulas suprarrenais):
    • Androstenediona
    • Dehidroepiandrosterona (DHEA)
Visão geral das vias de esteroidogênese

Visão geral das vias de esteroidogénese

Imagem por Lecturio.

Fármacos da classe

  • Testosteronas:
    • Testosterona
    • Cipionato de testosterona
    • Enantato de testosterona
    • Undecanoato de testosterona
    • Metiltestosterona
  • Esteróides anabolizantes:
    • Estanozolol
    • Oxandrolona

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

  • Produção a partir do colesterol
  • Ação intracelular nas células-alvo
  • Ligação a recetores androgénicos
  • Promoção do crescimento, diferenciação e síntese de enzimas e proteínas, resultando em efeitos androgénicos
  • Conversão em 5α-DHT pela enzima 5α-redutase em tecidos sensíveis a DHT:
    • Pele/folículos pilosos
    • Próstata
    • Epidídimo
    • Vesícula seminal

Efeitos fisiológicos

Os efeitos fisiológicos dos androgénios endógenos ou fármacos são idênticos e incluem:

  • Crescimento tecidual geral
  • Crescimento do pénis e escroto (homens)
  • Aumento do clitóris (mulheres)
  • Desenvolvimento do pelo:
    • Pelos púbicos
    • Pelos axilares
    • Pelos faciais (e.g., barba)
  • Maior atividade das glândulas sebáceas
  • Voz mais grave devido ao crescimento da laringe e espessamento das cordas vocais
  • ↑ Massa corporal magra
  • Crescimento do esqueleto e aumento da densidade mineral óssea
  • Crescimento da próstata
  • Estimulação e manutenção da função sexual em homens
  • ↑ Síntese hepática de:
    • Lipase de triglicerídeos
    • Fatores de coagulação
    • Haptoglobina
  • Estimulação da secreção renal de eritropoietina (EPO) → ↑ hematócrito

Farmacocinética

  • Administração:
    • Oral (menos eficaz)
    • Intramuscular (IM)
    • Subcutânea (SC)
    • Transdérmica:
      • Adesivos
      • Géis
  • Absorção:
    • Rápida
    • Os géis transdérmicos podem entrar em contacto com o parceiro provocando efeitos (e.g., a parceira pode desenvolver hirsutismo).
  • Distribuição: a testosterona circulante está principalmente ligada à globulina de ligação a hormonas sexuais (SHBG, pela sigla em inglês) e à albumina.
  • Metabolismo:
    • Extenso metabolismo hepático
    • Conversão em metabolitos inativos
    • As formulações orais sofrem um efeito de 1.ª passagem extenso, o que explica a sua menor eficácia.
    • As formulações IM e transdérmicas evitam o efeito de 1.ª passagem → podem ser administradas em doses mais baixas
    • Podem ser convertidos em estrogénios pela aromatase no tecido adiposo periférico e no tecido hepático, apresentando efeitos femininos (e.g., ginecomastia)
  • Excreção: urina

Indicações

  • Hipogonadismo (produção natural insuficiente) devido a:
    • Doença testicular (primária)
    • Disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-testicular (HHT) (secundário)
  • Disforia de género/homens transgénero
  • Atraso constitucional do crescimento e puberdade
  • Razões controversas/outras para o uso de androgénios:
    • Tratamento de reposição hormonal (TRH) em homens idosos com baixos níveis de testosterona (indicação médica controversa)
    • Esteróides anabolizantes e abuso de androgénios para uso desportivo como forma de melhoria do desempenho (não é uma indicação médica, mas o seu uso/abuso é frequente)

Efeitos adversos

  • Efeitos hepáticos:
    • Icterícia colestática
    • Aumento das transaminases
    • Carcinoma hepatocelular
  • Efeitos lipídicos, hematológicos e cardiovasculares:
    • Hipertensão arterial
    • Retenção de sódio e edema
    • Dislipidemia:
      • Dislipidemia
      • ↓ Colesterol HDL
      • ↑ Triglicerídeos séricos
    • ↑ Hematócrito
    • ↑ Produção de fatores de coagulação
    • ↑ Risco de:
      • Doença aterosclerótica e cardiovascular
      • Tromboembolismo venoso (TEV) (relativamente raro)
  • Efeitos dermatológicos:
    • Acne
    • Reação a aplicações tópicas (e.g., eritema, prurido, dermatite de contacto)
  • Náuseas
  • Efeitos no comportamento:
    • ↑ Agressão
    • Sintomas psicóticos
  • As mulheres podem apresentar:
    • Hirsutismo
    • Amenorreia
    • Aumento do clitóris
    • Voz mais grave
  • Os homens podem apresentar:
    • Apneia do sono
    • Ginecomastia
    • Efeitos testiculares (devido à supressão da produção endógena de testosterona pela inibição por feedback do eixo HHT):
      • Azoospermia → infertilidade
      • ↓ Tamanho dos testículos
    • Priapismo (ereção prolongada)
    • ↑ Risco de cancro da próstata
  • Efeitos adicionais dos esteróides anabolizantes:
    • Rutura tendinosa
    • Fasceíte necrotizante e miosite (pode ser fatal)

Contraindicações

  • Gravidez
  • Cancro da próstata (alguns indivíduos podem precisar de tratamento antiandrogénico)
  • Cancro da mama
  • Lactentes e crianças pequenas
  • Utilizar com precaução:
    • Doença renal, hepática e cardíaca
    • Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

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Antiandrogénios

Definição

Os fármacos antiandrogénicos bloqueiam a ação dos androgénios.

Classificação, mecanismo de ação e indicações

Geralmente os antiandrogénios são classificados de acordo com o mecanismo de ação.

Tabela: Classificação e mecanismo de ação dos antiandrogénios
Classe Fármacos da classe Mecanismo de ação Notas
Antagonistas dos recetores de androgénios
  • Flutamida*
  • Bicalutamida
  • Nilutamida
Bloqueio dos recetores androgénicos por inibição competitiva O uso de flutamida é mais limitado devido à maior toxicidade; normalmente preferem-se agentes mais recentes.
Espironolactona* Bloqueio dos recetores de aldosterona e androgénios por inibição competitiva Atividade diurética
Inibidores da 5α-redutase
  • Finasterida*
  • Dutasterida
Bloqueio da conversão de testosterona em dihidrotestosterona (DHT) através da inibição competitiva da 5α-redutase tipo II
  • Os efeitos são observados apenas em tecidos sensíveis a DHT:
    • Próstata
    • Folículos capilares
  • Os níveis de testosterona são preservados.
Inibidores da síntese de androgénios Cetoconazol* Inibição da 17ɑ-hidroxilase e 17,20-liase (enzimas necessárias para a síntese de androgénios) Atividade antifúngica significativa
*Indicação do fármaco protótipo da classe

Farmacocinética

Tabela: Farmacocinética dos antiandrogénios
Fármaco Absorção Distribuição Metabolismo Excreção
Flutamida Rápida e completa LP: aproximadamente 95% Metabolismo hepático extenso em múltiplos metabolitos
  • Principalmente urinária
  • t1/2: aproximadamente 6 horas
Espironolactona Biodisponibilidade ↑ com gordura LP: > 90% Metabolismo hepático extenso em múltiplos metabolitos ativos
  • Principalmente urinária
  • t1/2: 1–2 horas
Finasterida Biodisponibilidade: aproximadamente 60% LP: 90% Metabolismo hepático extenso via CYP3A4 em metabolitos ativos
  • Fecal: 60%
  • Urinária: 40%
  • t1/2: 5–8 horas
Cetoconazol Biodisponibilidade ↑ em ambientes ácidos (diminui com antiácidos)
  • LP: 99%
  • Acumulação no tecido adiposo
  • Metabolismo hepático parcial via CYP3A4 em metabolitos inativos
  • Inibidor potente do CYP3A4
  • Fecal: aproximadamente 60%
  • Urinária: aproximadamente 15%
  • t1/2 é bifásico:
    • Inicial: 1‒2 horas
    • Terminal: 8 horas
LP: ligação a proteínas
t1/2: semi-vida

Indicações

  • Resumo das indicações:
    • Cancro da próstata
    • HBP
    • Alopecia (e.g., calvície com padrão masculino)
    • Acne
    • Disforia de género (mulheres transgénero)
  • Flutamida: cancro da próstata avançado
  • Espironolactona:
    • Indicações antiandrogénicas (principalmente em mulheres):
      • Hirsutismo
      • Supressão androgénica em mulheres transgénero
      • Acne
    • Indicações antimineralocorticóides:
      • Insuficiência cardíaca
      • Hiperaldosteronismo primário
      • Ascite por cirrose
  • Finasterida:
    • HBP
    • Alopecia
    • Hirsutismo
    • Fármaco alternativo para supressão androgénica em mulheres transgénero (menos desejável porque não bloqueia a testosterona)
  • Cetoconazol:
    • Infeções fúngicas
    • Cancro da próstata avançado
    • Síndrome de Cushing

Efeitos adversos

  • Ginecomastia e/ou sensibilidade mamária
  • Disfunção erétil
  • ↓ Libido
  • Depressão
  • Sintomas vasomotores
  • Irregularidades menstruais em mulheres
  • Toxicidade hepática
  • Desconforto GI (e.g., náuseas, vómitos, diarreia)
  • Osteoporose
  • Efeitos adversos adicionais do cetoconazol:
    • Supressão suprarrenal (altas doses de cetoconazol)
    • Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

  • Doença hepática aguda ou crónica
  • Gravidez
  • Espironolactona:
    • Hipercalemia
    • Doença de Addison
    • Insuficiência renal
  • Flutamida: mulheres

Interações farmacológicas

  • Cetoconazol:
    • Fármacos metabolizados pelo CYP3A4
    • Muitas interações farmacológicas
  • Espironolactona: a interação com alguns fármacos provoca um ↑ no potássio sérico:
    • Amilorida
    • Ciclosporina
    • Triantereno
    • Eplerenona (um antagonista seletivo do recetor mineralocorticóide da mesma classe de diuréticos que a espironolactona)

Tabela de Comparação

Tabela: Comparação entre androgénios e antiandrogénios
Androgénios Antiandrogénios
Mecanismo
  • Ação intracelular nas células-alvo
  • Ligação e estimulação dos recetores androgénicos
Os mecanismos incluem:
  • Inibição do recetor androgénico
  • Inibição da 5ɑ-redutase
  • Inibição da síntese de androgénios
Indicações
  • Hipogonadismo
  • Homens transgénero
  • Testosterona baixa
  • Cancro da próstata
  • HBP
  • Alopecia
  • Hirsutismo
  • Mulheres transgénero
Efeitos adversos
  • Doença hepática
  • Dislipidemia
  • Edema
  • Hirsutismo
  • Acne
  • ↑ Agressão
  • Mulheres:
    • Amenorreia
    • Aumento do clitóris
    • Voz mais grave
  • Homens:
    • Ginecomastia
    • Azoospermia
    • ↓ Tamanho testicular
  • Ginecomastia
  • Toxicidade hepática
  • Disfunção sexual
  • Depressão
  • Sintomas vasomotores
  • Osteoporose
Contraindicações
  • Gravidez
  • Cancro da mama ou da próstata
  • Lactentes e crianças pequenas
  • Doença hepática aguda ou crónica
  • Gravidez
  • Espironolactona: hipercalemia

Referências

  1. Katzung, B. G., Masters, S. B., & Trevor, A. J. (2012). Basic & Clinical Pharmacology (12th ed.). McGraw-Hill Education.
  2. Medical Students, Medscape (2021). Medscape. https://www.medscape.com/medicalstudents
  3. Sizar, O., & Pico, J. (2021). Androgen Replacement. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK534853/
  4. Nassar, G. N., & Leslie, S. W. (2021). Physiology, Testosterone. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526128/
  5. Johnson, D. B., & Sonthalia, S. (2021). Flutamide. In StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Retrieved October 7, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482215/
  6. Lexicomp Drug Information Sheets (2021). In UpToDate. Retrieved October 7, 2021, from:

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