Androgénios e Antiandrogénios

Androgénios

Definição

Os androgénios são hormonas que promovem o desenvolvimento e a manutenção dos caracteres sexuais masculinos.

Androgénios endógenos

Os androgénios são produzidos naturalmente nas gónadas (testículos e ovários) e nas glândulas suprarrenais. As hormonas androgénicas produzidas naturalmente incluem:

• Testosterona:
  • O principal androgénio masculino
  • Produzida pelos testículos:
    • 95% produzida pelas células de Leydig
    • 5% produzida pelas glândulas suprarrenais
• Dihidrotestosterona ( DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones):
  • Um agonista mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome potente relativamente à testosterona
  • Sintetizada a partir da testosterona através da 5ɑ-redutase
• Androgénios mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome fracos (produzidos pelas glândulas suprarrenais):
  • Androstenediona
  • Dehidroepiandrosterona ( DHEA DHEA A major C19 steroid produced by the adrenal cortex. It is also produced in small quantities in the testis and the ovary. Dehydroepiandrosterone (dhea) can be converted to testosterone; androstenedione; estradiol; and estrone. Androgens and Antiandrogens)

Fármacos da classe

• Testosteronas:
  • Testosterona
  • Cipionato de testosterona
  • Enantato de testosterona
  • Undecanoato de testosterona
  • Metiltestosterona
• Esteróides anabolizantes:
  • Estanozolol
  • Oxandrolona

Farmacodinâmica e mecanismo de ação

• Produção a partir do colesterol
• Ação intracelular nas células-alvo
• Ligação a recetores androgénicos
• Promoção do crescimento, diferenciação e síntese de enzimas e proteínas, resultando em efeitos androgénicos
• Conversão em 5α-DHT pela enzima 5α-redutase em tecidos sensíveis a DHT DHT A potent androgenic metabolite of testosterone. It is produced by the action of the enzyme 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase. Gonadal Hormones:
  • Pele/folículos pilosos
  • Próstata
  • Epidídimo
  • Vesícula seminal

Efeitos fisiológicos

Os efeitos fisiológicos dos androgénios endógenos ou fármacos são idênticos e incluem:

• Crescimento tecidual geral
• Crescimento do pénis e escroto (homens)
• Aumento do clitóris (mulheres)
• Desenvolvimento do pelo:
  • Pelos púbicos
  • Pelos axilares
  • Pelos faciais (e.g., barba)
• Maior atividade das glândulas sebáceas
• Voz mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave devido ao crescimento da laringe e espessamento das cordas vocais
• ↑ Massa corporal magra
• Crescimento do esqueleto e aumento da densidade mineral óssea
• Crescimento da próstata
• Estimulação e manutenção da função sexual em homens
• ↑ Síntese hepática de:
  • Lipase Lipase An enzyme of the hydrolase class that catalyzes the reaction of triacylglycerol and water to yield diacylglycerol and a fatty acid anion. It is produced by glands on the tongue and by the pancreas and initiates the digestion of dietary fats. Malabsorption and Maldigestion de triglicerídeos
  • Fatores de coagulação
  • Haptoglobina
• Estimulação da secreção renal de eritropoietina ( EPO EPO Glycoprotein hormone, secreted chiefly by the kidney in the adult and the liver in the fetus, that acts on erythroid stem cells of the bone marrow to stimulate proliferation and differentiation. Erythrocytes: Histology) → ↑ hematócrito

Farmacocinética

• Administração:
  • Oral (menos eficaz)
  • Intramuscular (IM)
  • Subcutânea (SC)
  • Transdérmica:
    • Adesivos
    • Géis
• Absorção:
  • Rápida
  • Os géis transdérmicos podem entrar em contacto com o parceiro provocando efeitos (e.g., a parceira pode desenvolver hirsutismo).
• Distribuição: a testosterona circulante está principalmente ligada à globulina de ligação a hormonas sexuais ( SHBG SHBG A glycoprotein migrating as a beta-globulin. Its molecular weight, 52, 000 or 95, 000-115, 000, indicates that it exists as a dimer. The protein binds testosterone, dihydrotestosterone, and estradiol in the plasma. Sex hormone-binding protein has the same amino acid sequence as androgen-binding protein. They differ by their sites of synthesis and post-translational oligosaccharide modifications. Gonadal Hormones, pela sigla em inglês) e à albumina.
• Metabolismo:
  • Extenso metabolismo hepático
  • Conversão em metabolitos inativos
  • As formulações orais sofrem um efeito de 1.ª passagem extenso, o que explica a sua menor eficácia.
  • As formulações IM e transdérmicas evitam o efeito de 1.ª passagem → podem ser administradas em doses mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixas
  • Podem ser convertidos em estrogénios pela aromatase Aromatase An enzyme that catalyzes the desaturation (aromatization) of the ring a of C19 androgens and converts them to C18 estrogens. In this process, the 19-methyl is removed. This enzyme is membrane-bound, located in the endoplasmic reticulum of estrogen-producing cells of ovaries, placenta, testes, adipose, and brain tissues. Aromatase is encoded by the cyp19 gene, and functions in complex with NADPH-ferrihemoprotein reductase in the cytochrome p450 system. Adipose Tissue: Histology no tecido adiposo periférico e no tecido hepático, apresentando efeitos femininos (e.g., ginecomastia)
• Excreção: urina

Indicações

• Hipogonadismo (produção natural insuficiente) devido a:
  • Doença testicular (primária)
  • Disfunção no eixo hipotálamo-hipófise-testicular (HHT) (secundário)
• Disforia de género/homens transgénero
• Atraso constitucional do crescimento e puberdade
• Razões controversas/outras para o uso de androgénios:
  • Tratamento de reposição hormonal (TRH) em homens idosos com baixos níveis de testosterona (indicação médica controversa)
  • Esteróides anabolizantes e abuso de androgénios para uso desportivo como forma de melhoria do desempenho (não é uma indicação médica, mas o seu uso/abuso é frequente)

Efeitos adversos

• Efeitos hepáticos:
  • Icterícia colestática
  • Aumento das transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis
  • Carcinoma hepatocelular
• Efeitos lipídicos, hematológicos e cardiovasculares:
  • Hipertensão arterial
  • Retenção de sódio e edema Edema Edema is a condition in which excess serous fluid accumulates in the body cavity or interstitial space of connective tissues. Edema is a symptom observed in several medical conditions. It can be categorized into 2 types, namely, peripheral (in the extremities) and internal (in an organ or body cavity). Edema
  • Dislipidemia:
    • Dislipidemia
    • ↓ Colesterol HDL
    • ↑ Triglicerídeos séricos
  • ↑ Hematócrito
  • ↑ Produção de fatores de coagulação
  • ↑ Risco de:
    • Doença aterosclerótica e cardiovascular
    • Tromboembolismo venoso (TEV) (relativamente raro)
• Efeitos dermatológicos:
  • Acne
  • Reação a aplicações tópicas (e.g., eritema, prurido, dermatite de contacto)
• Náuseas
• Efeitos no comportamento:
  • ↑ Agressão
  • Sintomas psicóticos
• As mulheres podem apresentar:
  • Hirsutismo
  • Amenorreia
  • Aumento do clitóris
  • Voz mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave
• Os homens podem apresentar:
  • Apneia do sono
  • Ginecomastia
  • Efeitos testiculares (devido à supressão da produção endógena de testosterona pela inibição por feedback do eixo HHT):
    • Azoospermia Azoospermia A condition of having no sperm present in the ejaculate (semen). Infertility → infertilidade
    • ↓ Tamanho dos testículos
  • Priapismo (ereção prolongada)
  • ↑ Risco de cancro da próstata
• Efeitos adicionais dos esteróides anabolizantes:
  • Rutura tendinosa
  • Fasceíte necrotizante e miosite (pode ser fatal)

Contraindicações

• Gravidez
• Cancro da próstata (alguns indivíduos podem precisar de tratamento antiandrogénico)
• Cancro da mama
• Lactentes e crianças pequenas
• Utilizar com precaução:
  • Doença renal, hepática e cardíaca
  • Hiperplasia benigna da próstata (HBP)

Antiandrogénios

Definição

Os fármacos antiandrogénicos bloqueiam a ação dos androgénios.

Classificação, mecanismo de ação e indicações

Geralmente os antiandrogénios são classificados de acordo com o mecanismo de ação.

Farmacocinética

Indicações

• Resumo das indicações:
  • Cancro da próstata
  • HBP
  • Alopecia Alopecia Alopecia is the loss of hair in areas anywhere on the body where hair normally grows. Alopecia may be defined as scarring or non-scarring, localized or diffuse, congenital or acquired, reversible or permanent, or confined to the scalp or universal; however, alopecia is usually classified using the 1st 3 factors. Alopecia (e.g., calvície com padrão masculino)
  • Acne
  • Disforia de género (mulheres transgénero)
• Flutamida: cancro da próstata avançado
• Espironolactona:
  • Indicações antiandrogénicas (principalmente em mulheres):
    • Hirsutismo
    • Supressão androgénica em mulheres transgénero
    • Acne
  • Indicações antimineralocorticóides:
    • Insuficiência cardíaca
    • Hiperaldosteronismo primário
    • Ascite por cirrose
• Finasterida:
  • HBP
  • Alopecia Alopecia Alopecia is the loss of hair in areas anywhere on the body where hair normally grows. Alopecia may be defined as scarring or non-scarring, localized or diffuse, congenital or acquired, reversible or permanent, or confined to the scalp or universal; however, alopecia is usually classified using the 1st 3 factors. Alopecia
  • Hirsutismo
  • Fármaco alternativo para supressão androgénica em mulheres transgénero (menos desejável porque não bloqueia a testosterona)
• Cetoconazol:
  • Infeções fúngicas
  • Cancro da próstata avançado
  • Síndrome de Cushing

Efeitos adversos

• Ginecomastia e/ou sensibilidade mamária
• Disfunção erétil
• ↓ Libido
• Depressão
• Sintomas vasomotores
• Irregularidades menstruais em mulheres
• Toxicidade hepática
• Desconforto GI (e.g., náuseas, vómitos, diarreia)
• Osteoporose
• Efeitos adversos adicionais do cetoconazol:
  • Supressão suprarrenal (altas doses de cetoconazol)
  • Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

• Doença hepática aguda ou crónica
• Gravidez
• Espironolactona:
  • Hipercalemia
  • Doença de Addison
  • Insuficiência renal
• Flutamida: mulheres

Interações farmacológicas

• Cetoconazol:
  • Fármacos metabolizados pelo CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
  • Muitas interações farmacológicas
• Espironolactona: a interação com alguns fármacos provoca um ↑ no potássio sérico:
  • Amilorida
  • Ciclosporina
  • Triantereno
  • Eplerenona (um antagonista seletivo do recetor mineralocorticóide da mesma classe de diuréticos que a espironolactona)

Tabela de Comparação