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Aminoglicosídeos

Aminoglicosídeos

Os aminoglicosídeos são uma classe de antibióticos que inclui gentamicina, tobramicina, amicacina, neomicina, plazomicina e estreptomicina. A classe liga-se à subunidade ribossómica 30S para inibir a síntese de proteínas bacterianas. Ao contrário de outros fármacos com mecanismo de ação semelhante, os aminoglicosídeos são bactericidas. Os aminoglicosídeos fornecem cobertura contra agentes patogénicos aeróbios gram-negativos, incluindo Pseudomonas. Os aminoglicosídeos também podem ser usados sinergicamente com inibidores da síntese da parede celular bacteriana (por exemplo, β-lactâmicos) para agentes patogénicos gram-positivos. O seu uso é limitado pelos efeitos adversos graves, incluindo nefrotoxicidade e ototoxicidade.

Última atualização: May 30, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

  • Contém um núcleo de anel hexose
  • Ligações glicosídicas a vários amino-açúcares
  • A gentamicina é o fármaco padrão.
Estrutura química da gentamicina

Estrutura química da gentamicina:
um anel de hexose central (2-desoxistreptamina no centro) com 2 moléculas de amino-açúcar anexadas

Imagem: “Gentamicin” por NEUROtiker. Licença: Public Domain

Mecanismo de ação

  • Os aminoglicosídeos ligam-se à subunidade ribossómica 30S bacteriana.
  • Perturbação da síntese de proteínas bacterianas através da:
    • Prevenção da formação de complexo de iniciação
    • Leitura incorreta do mRNA → produção de proteínas defeituosas → dano celular
    • Inibição de translocação
  • O processo é letal para a célula bacteriana → bactericida (morte dependente da concentração)
  • O efeito pós-antibiótico permite a supressão contínua do crescimento bacteriano.
  • Observação: os aminoglicosídeos são transportados através da membrana celular através de um processo dependente de oxigénio (não é eficaz contra bactérias anaeróbias).
Local de ação dos aminoglicosídeos

Local de ação dos aminoglicosídeos, que têm como alvo a subunidade ribossómica 30S
tRNA: RNA de transferência
mRNA: RNA mensageiro

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Vídeos recomendados

4:43
Overview – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)
5:26
Aminoglycosides – Bacterial Protein Synthesis Inhibitors (Antibiotics)

Farmacocinética

Absorção

  • Má absorção entérica
  • Normalmente administrado IV ou IM

Distribuição

  • Hidrofílico → volume de distribuição ↑ com a sobrecarga de fluido (por exemplo, edema, ascite)
  • Atravessa a placenta
  • Não atravessa a barreira hematoencefálica
  • Pouca penetração em:
    • Árvore biliar
    • Secreções respiratórias

Excreção

  • A depuração correlaciona-se com a função renal (↓ filtração glomerular → ↑ semi-vida).
  • Aproximadamente 99% permanece inalterado na urina.
  • Pode ser removido com hemodiálise

Indicações

Cobertura antimicrobiana

  • Bactérias aeróbias gram-negativas, incluindo:
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Escherichia coli
    • Klebsiella pneumoniae
    • Haemophilus influenzae
    • Serratia marcescens
    • Francisella tularensis
    • Brucella
    • Yersinia
    • Campylobacter
  • Micobactérias
  • Efeito sinérgico com antibióticos β-lactâmicos contra:
    • Staphylococcus
    • Streptococcus
    • Enterococcus

Tipos de infeções

  • Normalmente usado como terapêutica combinada para:
    • Endocardite
    • Pneumonia nosocomial
    • Osteomielite
    • Infeções do trato urinário (incluindo pielonefrite)
  • Usado como monoterapia para:
    • Infeções do trato urinário multirresistentes
    • Peste
    • Tularemia
  • Off label:
    • Tobramicina: inalada (para fibrose quística)
    • Amicacina e estreptomicina: Mycobacterium tuberculosis multirresistente

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

  • Nefrotoxicidade → acumulação de aminoglicosídeos no córtex renal
  • Ototoxicidade (pode ser irreversível):
    • Amicacina: dano coclear
    • Gentamicina, estreptomicina e tobramicina: dano vestibular
  • Bloqueio neuromuscular (raro)

Contraindicações

  • Alergia a aminoglicosídeos
  • Gravidez
  • Doenças neuromusculares (por exemplo, miastenia gravis)

Interações farmacológicas

  • Precaução com fármacos nefrotóxicos:
    • Anfotericina B
    • Vancomicina
    • AINEs
    • Corante de radiocontraste
  • Diuréticos da ansa: ↑ risco de ototoxicidade
  • ↑ Risco de bloqueio neuromuscular:
    • Vecurónio
    • Toxina botulínica
    • Mecamilamina

Monitorização

  • Níveis séricos do fármaco (níveis máximos e mínimos)
  • Função renal
  • Função auditiva
  • Acuidade visual

Mecanismos de Resistência

Vários mecanismos de resistência aos aminoglicosídeos:

  • Produção de enzimas inativadoras:
    • Acetiltransferases
    • Fosfotransferases
    • Nucleotidiltransferases
  • Alterações nos locais de ligação aos ribossomas (metilação)
  • Sistemas de efluxo e ↓ da permeabilidade celular

Comparação de Antibióticos

A tabela a seguir compara os antibióticos, que inibem a síntese de proteínas bacterianas:

Tabela: Comparação de várias classes de antibióticos inibidores da síntese de proteínas bacterianas
Classe do fármaco Mecanismo de ação Cobertura Efeitos adversos
Anfenicois
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Distúrbios GI
  • Neurite óptica
  • Anemia aplásica
  • Síndrome do bebé cinzento
Lincosamidas
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Cocos Gram-positivos:
    • MSSA
    • MRSA
    • Streptococcus
  • Anaeróbios
  • Distúrbios GI
  • Reações alérgicas
  • Colite pseudomembranosa
Macrólidos
  • Ligam-se à subunidade 50S
  • Previnem a transpeptidação
  • Gram-positivos
  • Gram-negativos
  • Atípicos
  • Complexo Mycobacterium avium
  • Distúrbios GI
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Hepatotoxicidade
  • Exacerbação de miastenia gravis
Oxazolidinonas
  • Ligam-se ao rRNA 23S da subunidade 50S
  • Impedem a formação do complexo de iniciação
 Cocos Gram-positivos:
  • MSSA
  • MRSA
  • VRE
  • Streptococcus
  • Mielossupressão
  • Neuropatia
  • Acidose lática
  • Síndrome serotoninérgico
rRNA: RNA ribossómico
VRE: Enterococcus resistente à vancomicina
Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

  1. Avent ML, Rogers BA, Cheng AC, Paterson DL. (2011). Current use of aminoglycosides: indications, pharmacokinetics, and monitoring for toxicity. Intern Med J. 41(6):441–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21309997/
  2. Pagkalis S, Mantadakis E, Mavros MN, Ammari C, Falagas ME. (2011). Pharmacological considerations for the proper clinical use of aminoglycosides. Drugs; 71(17):2277–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22085385/
  3. Krause KM, Serio AW, Kane TR, Connolly LE. (2016). Aminoglycosides: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med; 6(6) https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27252397/
  4. LeBras M, Chow I, Mabasa VH, Ensom MH. (2016). Systematic Review of Efficacy, Pharmacokinetics, and Administration of Intraventricular Aminoglycosides in Adults. Neurocrit Care; 25(3):492–507. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27043949/
  5. Leis JA, Rutka JA, Gold WL. (2015). Aminoglycoside-induced ototoxicity. CMAJ; 187(1):E52. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25225217/
  6. Selimoglu E. (2007). Aminoglycoside-induced ototoxicity. Curr Pharm Des; 13(1):119–26. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17266591/
  7. Lopez-Novoa JM, Quiros Y, Vicente L, Morales AI, Lopez-Hernandez FJ. (2011). New insights into the mechanism of aminoglycoside nephrotoxicity: an integrative point of view. Kidney Int; 79(1):33–45. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20861826/
  8. Drew, R.H. (2020). Aminoglycosides. Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 2, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/aminoglycosides
  9. Block, M., Blanchard, D.L. (2020). Aminoglycosides. StatPearls. Retrieved July 2, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK541105/
  10. Werth, B.J. (2020). Aminoglycosides. MSD Manual Professional Version. Retrieved July 2, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/infectious-diseases/bacteria-and-antibacterial-drugs/aminoglycosides
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