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Agamaglobulinemia ligada ao X

A agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X, também conhecida como agamaglobulinemia de Bruton ou doença de Bruton, é um distúrbio genético recessivo raro caracterizado pelo desenvolvimento inadequado de células B, levando ao défice de células B maduras, capazes de responder à estimulação de respostas imunes mediadas por células ou  por certas células apresentadoras de antigénios. A agamaglobulinemia ligada ao X é mais provável de ser encontrada em homens do que em mulheres e é causada por mutações no gene da tirosina cinase de Bruton no cromossoma X. O resultado desta mutação é uma ausência completa ou quase completa de todos os anticorpos. A apresentação inclui infeções bacterianas recorrentes após os primeiros meses de vida. O tratamento consiste em imunoglobulinas IV e uso profilático de antibióticos.

Última atualização: 22 Mar, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Fisiopatologia

Epidemiologia

  • 1:200.000 nados vivos
  • 1:100.000 recém-nascidos do sexo masculino
  • Ocorre mais frequentemente em meninos devido ao padrão de hereditariedade recessivo ligado ao X
  • Sem predisposição étnica

Etiologia

  • O distúrbio recessivo ligado ao X mais comum em homens; as mulheres são geralmente portadoras assintomáticas
    • Os homens têm um cariótipo XY e possuem apenas 1 cromossoma X, enquanto as mulheres precisariam de 2 cromossomas X afetados para desenvolver a doença.
  • Causada por uma mutação no gene da tirosina cinase de Bruton (Btk, pela sigla em inglês) (esta mutação inibe a maturação das células B em células pré-B)
  • 30% 50% dos casos são devidos a hereditariedade genética familiar.
  • 50% 70% dos casos são devidos a mutações espontâneas.
The pattern of inheritance of x-linked agammaglobulinemia

O padrão de hereditariedade da agamaglobulinemia ligada ao X:
Observar que a mãe deve contribuir com o gene X como defeito para o filho do sexo masculino para que este expresse esse fenótipo.

Imagem por Lecturio.

Fisiopatologia

  • Mutações no gene Btk impedem a maturação normal das células B de linfócitos pró-B em pré-B.
  • As células B maduras não se formam e as cadeias leves de imunoglobulina não podem ser produzidas, embora possam ser encontradas cadeias pesadas livres no citoplasma.
  • Resulta na ausência quase completa de imunogamaglobulina (Ig)
  • A resposta da imunidade humoral não é funcional (com imunidade mediada por células T normal).
  • Os doentes são propensos a desenvolver infeções graves e até fatais durante a primeira infância, especialmente por bactérias encapsuladas.
Agamaglobulinemia ligada ao x

A ausência ou defeito da enzima Btk inibe o desenvolvimento normal de células pró-B em células pré-B.

Imagem por Lecturio.

Apresentação Clínica

  • As crianças são assintomáticas até os 6-9 meses de idade, quando a proteção imunológica materna (IgG) anteriormente fornecida pela placenta diminui.
  • Apresenta-se como infeções recorrentes, tais como:
    • Pneumonia
    • Otite média
    • Celulite
    • Conjuntivite
    • Faringite
    • Bronquite
    • Sinusite
  • Os doentes estão em risco especialmente aumentado de infeções recorrentes por:
    • Bactérias encapsuladas, como Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Mycoplasma pneumoniae
    • Vírus, como vírus da hepatite e enterovírus
    • Infeções parasitárias, como Giardia lamblia
  • O exame mostra hipoplasia linfoide ou gânglios linfáticos, amígdalas, placas de Peyer e apêndice rudimentares.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • A suspeita é baseada na história de infeções recorrentes durante a infância, principalmente no trato respiratório.
  • A citometria de fluxo mostra:
    • Ausência completa ou redução significativa de células B circulantes determinada pelos marcadores de células B CD19 e CD20
    • Ausência de plasmócitos em todo o corpo
    • Níveis baixos de todas as classes de anticorpos, incluindo IgG, IgA, IgM, IgE e IgD
    • Níveis normais a altos de células T
  • O teste genético é usado para confirmar o diagnóstico e identificar a mutação Btk específica.

Tratamento

  • Não há cura, mas o tratamento pode aumentar a expectativa de vida e a qualidade de vida do doente.
  • Consiste principalmente em terapêutica de reposição de imunoglobulina (IVIG, pela sigla em inglês) semanal ou mensal ao longo da vida.
  • Os antibióticos profiláticos são administrados para prevenir infeções.
  • As vacinas vivas estão contraindicadas (aumenta o risco de poliomielite relacionada com a vacina)

Diagnóstico Diferencial

As seguintes condições são diagnósticos diferenciais da agamaglobulinemia ligada ao X.

  • Agamaglobulinemia autossómica recessiva ou dominante: forma rara de imunodeficiência primária caracterizada por ausência completa ou quase completa de imunoglobulinas, que leva a disfunção imunológica variável e infeções bacterianas frequentes/recorrentes. O teste genético molecular é necessário para determinar o defeito genético causador.
  • Imunodeficiência comum variável (ICV): tipo de imunodeficiência primária caracterizada por redução dos níveis séricos de imunoglobulinas IgG, IgA e IgM. As causas subjacentes da ICV são amplamente desconhecidas. Doentes com esta condição são propensos a infeções no trato gastrointestinal e nos tratos respiratórios superior e inferior e têm maior risco de desenvolver doenças autoimunes, granulomatosas e neoplásicas.
  • Síndrome de hiper IgM: distúrbio causado por uma mutação ligada ao X no gene ligante CD40, que resulta numa sinalização alterada entre os linfócitos B e T. A apresentação é leve e muitas vezes só se apresenta mais tarde na vida através infeções oportunistas e desregulação imunológica de eosinófilos IgE, células B, células NK e proliferação e ativação de células T CD8+.
  • Imunodeficiência combinada severa (SCID, pela sigla em inglês): a forma mais grave de imunodeficiência primária. A SCID é um distúrbio genético que envolve um defeito na resposta dos anticorpos devido tanto ao envolvimento direto de linfócitos B, como à ativação inadequada de linfócitos B pela presença de células T auxiliares não funcionais. Apresenta-se como infeções oportunistas graves e recorrentes e é diagnosticada por PCR quantitativa e citometria de fluxo
  • Ataxia telangiectasia: distúrbio autossómico recessivo raro caracterizado pela associação de imunodeficiência combinada severa, desenvolvimento tumoral e alterações neurológicas. Apresenta-se como ataxia da marcha, apraxia, movimentos anormais, telangiectasia, infeções pulmonares recorrentes e maior risco de linfoma, leucemia e carcinoma gástrico

Referências

  1. Le, T., & Bhushan, V. (2020). First Aid for the USMLE Step 1 (30th anniversary edition) (P. 116). New York: McGraw-Hill Medical.
  2. Kumar, V., Abbas, A. K., Aster, J. C., & Robbins, S. L. (2013). Robbins basic pathology (P. 140, 141). Philadelphia, PA: Elsevier/Saunders.
  3. U.S. National Library of Medicine. (Reviewed 2015, published 2020). X-linked agammaglobulinemia. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/x-linked-agammaglobulinemia#genes
  4. Genetic and Rare Diseases Information Center. X-linked agammaglobulinemia. National Center for Advancing Translational Sciences; rarediseases.info.nih. Retrieved August 17, 2020, from https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/1033/x-linked-agammaglobulinemia

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