Tipos de Mutações

Distúrbios Cromossómicos Numéricos

Os distúrbios cromossómicos numéricos ocorrem quando há um ganho ou perda de um cromossoma inteiro.

• É também denomidada de aneuploidia
• Envolve todos os genes do cromossoma
• Muitos cancros humanos estão associados a mutações cromossómicas.
• Ocorre tipicamente durante a mitose ou meiose devido a uma divisão celular aberrante

A monossomia é uma perda de 1 cromossoma (par torna-se 1 cromossoma):

• A síndrome de Turner é um exemplo de monossomia:
  • Perda de 1 cromossoma sexual
  • Indivíduos afetados apresentam-se com pescoço curto e largo, orelhas baixas e baixa estatura.
• A síndrome do Cri du Chat é outro exemplo de monossomia:
  • Deleção do braço curto do cromossoma 5
  • Os indivíduos afetados apresentam anormalidades laríngeas.

A Trissomia é um ganho de 1 cromossoma em (par torna-se 3 cromossomas):

• Síndrome de Patau (trissomia do cromossoma 13):
  • Causado pela não disjunção meiótica
  • Provoca microcefalia, holoprosencefalia, polidactilia e defeitos cardíacos congénitos
• Síndrome de Down (trissomia do cromossoma 21):
  • Causado pela não disjunção meiótica
  • Apresenta-se no início da vida como incapacidade intelectual, atrasos no crescimento físico e facies característica (cabeça plana, orelhas externas anormais, olhos desviados).

Mutações Pontuais

Geral

Uma mutação pontual é uma mutação que afeta apenas 1 nucleótido numa sequência de DNA. A mudança do nucleótido pode levar aos seguintes resultados:

• Mutação silenciosa
• Mutação “missense”
• Mutação “nonsense” (sem sentido)

Mutação silenciosa

• Uma alteração na sequência de bases que não altera o aminoácido produzido
• Não altera a função celular global
• Mutações silenciosas podem levar à diversidade genética dentro de uma população e podem ser consideradas benéficas para uma espécie.
• Mutações silenciosas têm sido usadas num ambiente de pesquisa para o desenvolvimento e clonagem de vacinas.

Mutação “missense”

• Ocorre quando uma mudança num único par de base causa a substituição de um aminoácido diferente na proteína resultante
• Pode alterar o dobramento proteico e afetar a função proteica
• Um exemplo de uma doença causada por uma mutação “missense” é a anemia falciforme:
  • Mutação na cadeia beta da hemoglobina
  • O 20º nucleótido tem uma mutação de GAG para GTG.
  • O ácido glutâmico é substituído por valina.

Mutação “nonsense” (sem sentido)

• Uma mutação na qual um codão que corresponde a 1 dos 20 aminoácidos especificados pelo código genético é alterado para um codão de terminação em cadeia, resultando no truncamento da cadeia proteica.
• Fibrose quística:
  • Provocada por uma mutação sem sentido do gene CFTR
  • Resulta em muco espesso que leva a dificuldades respiratórias e infeções recorrentes

Mutações “Frameshift”

• Resultam da inserção ou deleção da base de nucleótidos, alterando a leitura para o processo de tradução
• O número de nucleótidos inseridos ou apagados não deve ser divisível por 3, pois o quadro de leitura não seria alterado e apenas 1 nucleótido a mais ou a menos seria codificado.
• Resulta na alteração de todos os aminoácidos produzidos a jusante da mutação
• Os erros que ocorrem a montante levam a uma mutação mais grave.
• A doença de Tay-Sachs é um exemplo de um distúrbio causado por uma mutação “frameshift”.

Mutações de Expansão

• Também chamadas expansões repetidas de trinucleótidos
• Tipicamente causado por deslizamento durante a replicação ou reparação do DNA
• Como regra geral, quanto maior for a expansão, maior a probabilidade de a expansão causar uma doença.
• Responsáveis por causar distúrbios de repetição de trinucleótidos
• Exemplos de expansões repetidas de trinucleótidos:
  • Doença de Huntington:
    • Doença neurodegenerativa hereditária
    • Causada pelas repetições de citosina-adenina-guanina (CAG) no gene da huntingtina
    • Tipicamente, os sintomas desenvolvem-se na 4.ª — 6.ª década de vida.
    • As capacidades físicas degeneram e os indivíduos afetados desenvolvem demência.
    • As expansões maiores significam que os indivíduos afetados têm um início de doença mais grave e mais precoce.
  • Síndrome do X Frágil:
    • Causada pela repetição de citosina-guanina-guanina (CGG)
    • Classicamente apresenta-se com uma face alongada e orelhas grandes e proeminentes
  • Ataxia de Friedreich
    • Causado pela repetição de guanina-adenina-adenina (GAA)
    • Ocorre no final da infância com ataxia, sintomas neurológicos e disartria.

Relevância Clínica

• Doença de Huntington: uma doença neurodegenerativa com uma transmissão autossómica dominante. Os indivíduos afetados normalmente desenvolvem sintomas na faixa dos 30, 40 ou 50 anos. A apresentação clássica é de movimentos involuntários, doenças psiquiátricas e problemas intelectuais. A doença de Huntington é causada pela expansão repetida do trinucleótido CAG no gene “Huntingtin”. Não há cura para esta doença e a gestão tem como objectivo melhorar a qualidade de vida.
• Doença de Tay-Sachs: é uma doença neurodegenerativa transmitida de forma autossómica recessiva. A doença de Tay-Sachs é causada por uma mutação em hexosaminidase-A, o que leva a uma acumulação de gangliosidos GM2. Existe uma grande variação na apresentação da doença e os indivíduos podem apresentar a qualquer momento desde o início da vida até a idade adulta. As características clínicas típicas são fraqueza motora, alterações cognitivas e hipersensibilidade aos estímulos. Ao exame físico, constata-se que os indivíduos afetados têm uma mancha vermelho-cereja na mácula. O tratamento é de suporte, pois não há cura para esta doença.
• Anemia falciforme: doença genética mais comum nos EUA. A anemia falciforme tem uma transmissão autossómica recessiva. A anemia falciforme é causada por uma mutação no gene da hemoglobina beta com valina, que substitui o ácido glutâmico. Os indivíduos afetados podem ser assintomáticos ou necessitar de internamentos frequentes por complicações da doença. As complicações da anemia falciforme incluem crises vaso-oclusivas, dor torácica aguda, infeções frequentes, acidente vascular cerebral e embolia pulmonar. Apesar de não haver cura, as complicações da doença são tratadas e prevenidas o mais possível.