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Neurofibromatosis Tipo 1

Neurofibromatosis Tipo 1

La neurofibromatosis tipo 1 (NF1), también conocida como facomatosis, es un trastorno neurocutáneo que es más comúnmente de herencia autosómica dominante debido a mutaciones en el gen NF1. La neurofibromatosis tipo 1 presenta una serie de manifestaciones clínicas, siendo las características más destacadas diversas lesiones cutáneas pigmentadas denominadas máculas café con leche, tumores benignos de la vaina nerviosa denominados neurofibromas, pecas en las regiones inguinales y axilares y hamartomas del iris, denominados como nódulos de Lisch. Al menos la mitad de los pacientes con NF1 tienen problemas del aprendizaje. La neurofibromatosis tipo 1 también puede causar osteodisplasia y transformación maligna de tumores. El diagnóstico se basa en la presentación clínica típica y se puede confirmar mediante pruebas genéticas. El tratamiento depende de la presentación clínica y puede variar desde la extirpación quirúrgica hasta la quimioterapia/radioterapia para tumores, terapia ocupacional y fisioterapia para alteraciones motoras, tratamiento con hormona del crecimiento y ortesis en el caso de anomalías óseas.

Última actualización: Jun 20, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

Epidemiología

  • La neurofibromatosis tipo 1 (NF1) es el tipo más común de la neurofibromatosis.
  • Incidencia: aproximadamente 1 de cada 2 600 a 3 000 personas, independientemente de la etnia y el sexo
  • Es heredada en aproximadamente la mitad de los casos
  • Esperanza de vida:
    • La edad media al morir es de 54,4 años.
    • La mediana de edad al morir es de 59 años.

Etiología

  • Herencia autosómica dominante
  • Con menor frecuencia, mutaciones de novo (principalmente en cromosomas derivados del padre)

Fisiopatología

  • Mutaciones en el gen NF1 ubicado en el cromosoma 17
  • El gen NF1 codifica neurofibromina, una proteína citoplasmática.
    • Expresado predominantemente en neuronas, células de Schwann, oligodendrocitos, leucocitos
    • Molécula multidominio que regula varios procesos intracelulares importantes:
      • Vía RAS-AMP cíclico
      • Cascada de quinasa regulada por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés)/proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK, por sus siglas en inglés)
      • Adenilil ciclasa
      • Ensamblaje del citoesqueleto
    • También funciona como un supresor tumoral
  • La participación de la neurofibromina en varias vías explica la amplia gama de manifestaciones clínicas.

Videos relevantes

1:50
Neurofibromatosis Type 1: Introduction
6:04
Neurofibromatosis (NF) and Sturge Weber Syndrome

Presentación Clínica

  • Máculas café con leche:
    • Máculas planas uniformemente hiperpigmentadas
    • Aparecen en el 1er año después del nacimiento
    • Aumentan durante la infancia temprana
  • Pecas:
    • Aparecen en las regiones axilares o inguinales
    • Aparentemente a los 3–5 años de edad
  • Nódulos de Lisch:
    • Hamartomas elevados del iris de color canela
    • Más comunes en adultos que en niños
  • Tumores:
    • Neurofibromas periféricos:
      • Cutáneos
      • Plexiformes
      • Nodulares
    • Gliomas de la vía óptica:
      • Astrocitomas pilocíticos de bajo grado
      • Ocurren en niños < 6 años de edad
      • Raros en niños mayores y adultos
      • La mayoría de los niños tienen una visión normal.
      • Algunos gliomas pueden ser sintomáticos con pérdida visual progresiva.
    • Otras neoplasias del SNC:
      • Astrocitomas de bajo grado
      • Gliomas del tronco encefálico
    • Sarcomas de tejidos blandos:
      • Tumores malignos de la vaina de los nervios periféricos
      • Rabdomiosarcoma
      • Tumores del estroma gastrointestinal
      • Tumores glómicos
    • Otros tumores:
      • Leucemia mielomonocítica juvenil
      • Feocromocitoma
      • Cáncer de mama
  • Anomalías óseas:
    • Displasia de huesos largos y pseudoartrosis
    • Otras lesiones óseas:
      • Defectos vertebrales
      • Fibromas no osificantes dentro de los huesos largos
      • Displasia del ala esfenoidal
    • Talla baja
    • Escoliosis
    • Osteoporosis
  • Anomalías neurológicas:
    • Déficits cognitivos y problemas de aprendizaje
    • Convulsiones
    • Macrocefalia
    • Neuropatía periférica
  • Cardiopatía congénita
  • Hipertensión
  • Vasculopatía
  • Otras manifestaciones:
    • Estreñimiento
    • Síndrome de intestino irritable
    • Hipertensión pulmonar
    • Estenosis de la arteria pulmonar
    • Enfermedad pulmonar intersticial
    • Enfermedad pulmonar ampollosa
    • Disección arterial (rara)
Máculas café con leche (calm)

Máculas café con leche:
Imagen que muestra máculas café con leche bien delimitadas, de color marrón claro y pigmentadas que se encuentran comúnmente en la población general. Las máculas pueden ser de unos pocos milímetros a varios centímetros (> 20 cm) de tamaño y pueden aparecer al nacer o en los primeros años de vida. El desarrollo de múltiples máculas café con leche puede estar asociado con síndromes genéticos como el neurofibroma tipo 1. Las máculas se pueden tratar con terapia láser con fines cosméticos.

Imagen: “Case one: photograph of café-au-lait spots.” by Khalil J. et al. Licencia: CC BY 4.0
Axillary freckling and calms

Pecas axilares y máculas café con leche:
pecas axilares (a) y múltiples máculas café con leche (b) esparcidas sobre la piel del tronco de un paciente con neurofibroma tipo 1 (NF1)

Imagen: “The special signs of the patient. Axillary freckling (a) and multiple CALMs (b) spread over the skin of the trunk” por Duan, L. et al.Licencia: CC BY 2.0
Different types of neurofibromas associated with nf1

Neurofibromas (NF):
Imágenes que muestran distintos tipos de neurofibromas asociados a la NF1.

Imágenes por Roy Strowd, MD.
Lisch nodules in the iris

Nódulos de Lisch en el iris:


Imagen que muestra hamartomas pigmentados que se derivan de melanocitos dendríticos

Imagen: “Multiple small, oval, yellow-brown papules (Lisch nodules) in the right iris” por Adams, E. G., et al. Licencia: CC BY 3.0
Sphenoid wing dysplasia

Displasia del ala esfenoidal:
Imagen de una TC que muestra displasia exofítica del hueso esfenoides. Obsérvese la afectación de los tejidos blandos que se observan como un agrandamiento de todo el lado derecho de la cara del paciente

Imagen por Roy Strowd, MD.
Optic pathway glioma

Glioma de la vía óptica:
Imágenes de resonancia magnética que muestran gliomas de la vía óptica, un hallazgo típico en pacientes con neurofibroma tipo 1

Imagen por Roy Strowd, MD.

Videos relevantes

10:25
Neurofibromatosis Type 1: Clinical Presentation

Diagnóstico

El diagnóstico de la NF1 generalmente se realiza de forma clínica en función de la presentación clínica típica y se confirma mediante pruebas genéticas.

  • Criterios de diagnóstico: Al menos 2 características deben estar presentes:
    • ≥ 6 Máculas café con leche:
      • > 5 mm de diámetro en pacientes prepuberales
      • > 15 mm de diámetro en pacientes pospuberales
      • Se mide el diámetro mayor.
      • Se utiliza la luz ordinaria de la habitación.
    • ≥ 2 neurofibromas de cualquier tipo o 1 neurofibroma plexiforme
    • Pecas en las regiones axilares o inguinales
    • Glioma óptico
    • ≥ 2 Nódulos de Lisch
    • Una lesión ósea distintiva (e.g., displasia del esfenoides, engrosamiento de la corteza de los huesos largos con o sin seudoartrosis)
    • Un familiar de primer grado (padre, hermano o hijo) con NF1 definido por los criterios anteriores
  • Pruebas genéticas
  • Detección de familiares
  • Pruebas prenatales
  • Neuroimagenología (RM o TC), hallazgos potenciales:
    • Puntos brillantes focales en imágenes ponderadas en T2 (desaparecen con la edad)
    • Aumento del volumen cerebral
    • Vasculatura cerebral anormal

Videos relevantes

3:53
Neurofibromatosis Type 1: Diagnosing Criteria

Tratamiento

Tumores

  • Neurofibromas cutáneos y subcutáneos
    • Eliminación mediante cirugía, láser o electrodesecación
    • Las indicaciones para la eliminación incluyen:
      • Dolor
      • Sangrado
      • Interferencia con alguna función
      • Desfiguración
    • Gabapentina (para el prurito)
  • Neurofibromas plexiformes:
    • Selumetinib (para la regresión del tumor)
    • Resección quirúrgica (reducción de volumen)
    • Imatinib o interferón pegilado (contracción)
  • Gliomas de la vía óptica y otros gliomas de bajo grado:
    • Quimioterapia:
      • Carboplatino
      • Vincristina
      • Vinblastina
    • Radiación (se debe evitar en pacientes pediátricos)
  • Gliomas de alto grado:
    • Resección quirúrgica
    • Radiación convencional + temozolomida
  • Tumores malignos de la vaina del nervio periférico:
    • Resección quirúrgica
    • Radioterapia adyuvante
  • Rabdomiosarcoma:
    • Quimioterapia
    • Cirugía, si es posible
    • Radioterapia
  • Tumores del estroma gastrointestinal: poca respuesta al imatinib

Anomalías neurológicas

  • Déficits cognitivos y del aprendizaje:
    • Dificultades en el aprendizaje: apoyo académico
    • Déficits del habla: terapia del habla
    • Deterioro motor: terapia ocupacional y fisioterapia
  • Convulsiones: medicamentos anticonvulsivantes
  • Neuropatía periférica: tratar la causa subyacente y aliviar los síntomas.

Otros

  • Problemas psicosociales: asesoramiento
  • Hipertensión: antihipertensivos
  • Asesoramiento genético para los pacientes afectados y sus familias

Videos relevantes

1:40
Neurofibromatosis Type 1: Treatment

Diagnóstico Diferencial

  • Neurofibromatosis tipo 2: Trastorno neurocutáneo que puede surgir por mutaciones en el gen NF2. Las características clínicas principales son los schwannomas vestibulares bilaterales y los meningiomas intracraneales/espinales. El diagnóstico se realiza clínicamente y se confirma con base en pruebas genéticas, RM e histopatología. Se recomienda la vigilancia del tumor, el seguimiento y la detección de los miembros de la familia en riesgo. El tratamiento incluye intervención quirúrgica, radioterapia y/o terapia de anticuerpos monoclonales con bevacizumab.
  • Síndrome de Noonan: Un trastorno genético que ocurre después de una mutación en uno de los varios genes involucrados en la vía de señalización de RAS, especialmente la proteína-tirosina fosfatasa, tipo no receptor. Las características clínicas incluyen talla baja, cuello palmeado, hipertelorismo, ojos inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja, estenosis pulmonar y máculas café con leche. El tratamiento implica la identificación y el seguimiento oportuno de diversas presentaciones clínicas.
  • Esclerosis tuberosa: Trastorno autosómico dominante que se presenta principalmente con síntomas neurocutáneos. La mutación en el gen TSC provoca un crecimiento excesivo similar a un tumor en el cerebro, los ojos, el corazón, los riñones y los pulmones. Las manifestaciones cutáneas incluyen hipopigmentación (i.e., máculas en hojas de fresno) o crecimiento excesivo (i.e., angiofibroma). El diagnóstico se realiza clínicamente y se confirma mediante pruebas genéticas. El tratamiento implica un enfoque multidisciplinario que se enfoca en el seguimiento y tratamiento de diversas manifestaciones del trastorno.
  • Síndrome constitutivo de deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos: Un trastorno autosómico recesivo raro que resulta de la herencia de mutaciones perjudiciales en ambas copias de 1 de los 4 genes de reparación de emparejamientos erróneos. El síndrome constitutivo de deficiencia de reparación de emparejamientos erróneos da como resultado un inicio temprano (< 18 años de edad) de cánceres hematológicos, cerebrales o de colon y pueden presentarse con pigmentaciones de la piel similares a las de la NF1. El diagnóstico se realiza clínicamente. El tratamiento se centra en la detección temprana de los tumores y el asesoramiento genético para las familias de los pacientes afectados.

Referencias

  1. Korf, B.R., et al. (2021). Neurofibromatosis type 1 (NF1): Pathogenesis, clinical features, and diagnosis. In Patterson, M.C. et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved August 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/neurofibromatosis-type-1-nf1-pathogenesis-clinical-features-and-diagnosis
  2. Korf, B.R., et al. (2021). Neurofibromatosis type 1 (NF1): Management and prognosis. In Patterson, M.C. et al. (Ed.), UpToDate. Retrieved August 27, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/neurofibromatosis-type-1-nf1-management-and-prognosis
  3. Victorio, M.C. (2021). Neurofibromatosis. [Online] MSD Manual Professional Version. Retrieved August 28, 2021, from https://www.msdmanuals.com/professional/pediatrics/neurocutaneous-syndromes/neurofibromatosis
  4. Hsieh, D.T. (2020). Neurofibromatosis type 1. In Kao, A., et al. (Ed.), Medscape. Retrieved August 28, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/1177266
  5. Friedman, J.M. (2019). Neurofibromatosis 1. In: Adam, M.P., Ardinger, H.H., Pagon, R.A., et al. (Eds.), GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Retrieved August 28, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/
  6. Williams, V.C., et al. (2009). Neurofibromatosis type 1 revisited. Pediatrics, 123, pp. 124–133. Retrieved August 28, 2021, from https://doi.org/10.1542/peds.2007-3204 
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  8. Friedman, J.M. (2019). Neurofibromatosis. In Adam, M.P., Ardinger, H.H., Pagon, R.A., et al. (Eds.), GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2021. Retrieved September 23, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1109/ 
  9. OMIM (2020). Neurofibromin 1 (NF1). Retrieved Sep 23, 2021, from https://www.omim.org/entry/613113?search=nf1&highlight=nf1#description
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