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Síndrome de Swyer

A síndrome de Swyer é uma perturbação do desenvolvimento sexual causado por um defeito no gene SRY no cromossoma Y. A síndrome é caracterizada por disgenesia testicular completa num indivíduo com cariótipo 46,XY e com fenótipo feminino. A apresentação da síndrome de Swyer é a de uma mulher alta com uma infância e desenvolvimento normais até à puberdade, que é caracterizada por amenorreia primária e ausência de desenvolvimento de caracteres sexuais secundários. O tratamento inclui terapia de reposição hormonal e gonadectomia.

Última atualização: 22 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Epidemiologia e Etiologia

Sinónimos

  • Disgenesia gonadal completa (DGC) 46,XY
  • Disgenesia gonadal, tipo feminino XY

Epidemiologia

  • 1 em 80.000 100.000 nados vivos
  • Os pacientes têm maior risco de desenvolver gonadoblastoma ou disgerminoma em comparação com a população geral.

Etiologia

O cariótipo de um indivíduo com síndrome de Swyer é 46,XY.

A síndrome de Swyer pode ser causada por várias anomalias genéticas:

  • Mutação no gene da região determinante de sexo Y (SRY)
    • Ocorre em 20% dos casos
    • O gene SRY desempenha um papel vital na determinação do sexo masculino, desencadeando a transformação do tecido gonadal em testículos.
    • A mutação é mais frequentemente uma pequena deleção na região de ligação do gene SRY ao DNA no cromossoma Y.
  • Mutação do gene Map3K1
    • Ocorre em 18% dos casos
    • Codifica uma proteína que ajuda a determinar as características sexuais durante a gestação
    • As mutações reduzem a expressão dos genes SOX9 e SRY e ativam a expressão de genes específicos da mulher (WNT, beta-catenina e FOXL2).
  • Mutação do gene NR5A1
    • Ocorre em 9% dos casos
    • Codifica o recetor nuclear do fator 1 esteroidogénico, uma proteína importante para a produção de hormonas sexuais/diferenciação
  • Mutação do gene SOX9
    • Normalmente inibe a criação do sistema reprodutor feminino, permitindo o desenvolvimento dos órgãos reprodutores masculinos.

Fisiopatologia e Apresentação Clínica

Fisiopatologia

  • Desenvolvimento normal até a oitava semana de gestação
  • Ocorre a mutação do gene SRY → as gónadas primordiais não se desenvolvem em testículos → a hormona anti-Mülleriana (HAM) e a testosterona não são secretadas → a genitália masculina não se desenvolve + desenvolvimento de útero e vagina
Importance of the sry gene

Imagem que mostra a importância do SRY no desenvolvimento genital masculino normal
DHT: diidrotestosterona

Imagem por Lecturio.

Apresentação clínica

  • Fenótipo feminino
  • Desenvolvimento pré-púbere normal
  • Estatura alta (10-12 cm mais alto do que aqueles sem síndrome de Swyer [age and sex matched])
  • Cognição/inteligência: normal
  • Fenótipo comportamental: normal
  • Desenvolvimento sexual/fertilidade:
    • Amenorreia primária
    • Infertilidade devido a ovários não funcionantes (a gravidez é possível com a doação de óvulos)
    • ↓ Estrogénio devido a ovários não funcionais (gónadas estriadas)
  • Associações: ↑ risco de formação de tumores nas gónadas anormais (gonadoblastoma ou disgerminoma)
Clinical manifestations of swyer syndrome

Manifestações clínicas da síndrome de Swyer:
Estatuta elevada, útero pequeno, ausência de caracteres sexuais secundários e ovários ausentes (terá gónadas estriadas)

Imagem por Lecturio.

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

  • Principalmente clínico, com base na ausência de puberdade e caracteres sexuais secundários
    • Atraso ou ausência do desenvolvimento mamário
    • Ausência de pelos púbicos
    • Amenorreia
  • Confirmado pelo cariótipo:
    • 46,XY: síndrome de Swyer
    • 46,XX: insuficiência ovárica primária
    • 45,XO: síndrome de Turner
  • Exames laboratoriais
    • Níveis elevados de hormona folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH)
    • Deve testar-se os marcadores tumorais para identificar gonadoblastoma ou disgerminoma: alfa-fetoproteína, beta-gonadotrofina coriónica humana, lactato desidrogenase e fosfatase alcalina placentária.
  • Estudos adjuvantes
    • Teste genético e sequenciamento para determinar o gene defeituoso (não afeta o plano de tratamento)
    • Ecografia pélvica transabdominal
      • Avalia o estado das estruturas Müllerianas e dos ovários
      • Mostra gónadas estriadas e estruturas de Müller normais

Tratamento

  • Terapia de reposição hormonal (para induzir a puberdade feminina normal e o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários normais):
    • Terapia baseada em estrogénio
    • Terapia de reposição cíclica de estrogénio e progesterona (durante 50 anos)
  • Gonadectomia: indicada em todos os pacientes com síndrome de Swyer devido ao risco de neoplasia em gónadas estriadas anormais
  • Psicoterapia
  • Tratamento de fertilidade
    • Única opção para gravidez é o uso de óvulos de doadores
    • Como a maioria das pacientes com síndrome de Swyer tem útero hipotrófico, será necessário fazer-se uma cesariana eletiva às 36 semanas para evitar ruptura uterina durante o trabalho de parto.

Diagnóstico Diferencial

As seguintes doenças são diagnósticos diferenciais da síndrome de Swyer:

  • Hiperplasia adrenal congénita: um grupo de doenças autossómicas recessivas raras caracterizadas por defeitos nas enzimas das glândulas adrenais envolvidas na síntese de cortisol, androgénios e aldosterona. Os pacientes podem apresentar uma ampla gama de sintomas, incluindo virilização em mulheres, salt-wasting que leva a hipotensão e outros desequilíbrios eletrolíticos e término prematuro do crescimento, resultando em baixa estatura.
  • Síndrome de insensibilidade aos androgénios completa: uma doença recessiva ligada ao X em que uma mutação genética causa uma resistência completa à testosterona. Como resultado, os indivíduos com esta perturbação têm genótipo masculino com cariótipo 46,XY, mas sem masculinização da genitália externa ou virilização. Não limita significativamente o desenvolvimento genital ou sexual feminino.
  • Disgenesia ovárica hipergonadotrófica: também conhecida como disgenesia ovárica 46,XX, um defeito primário do desenvolvimento do ovário que leva à falência ovárica prematura numa mulher com cariótipo normal (46,XX). A falha no desenvolvimento gonadal é causada pela resistência à estimulação da gonadotrofina.

Referências

  1. Harry Ostrer, MD. Swyer syndrome. NORD. Retrieved August 13, 2020, from https://rarediseases.org/rare-diseases/swyer-syndrome/
  2. Michala, L., Goswami, D., Creighton, S. M., & Conway, G. S. (2008). Swyer syndrome: Presentation and outcomes. BJOG: An International Journal of Obstetrics and Gynaecology, 115(6), 737–741. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2008.01703.x
  3. Mohnach L, Fechner PY, Keegan CE. (2008 [Updated 2016 Jun 2]). Nonsyndromic Disorders of Testicular Development. GeneReviews®. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1547/
  4. Swyer Syndrome. (2020). NIH, Genetics Home Reference. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/swyer-syndrome#statistics
  5. Agarwal, A, Agarwal, S. (2017). Swyer Syndrome With Gonadoblastoma: A Clinicoradiological Approach. PubMed Central (PMC). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5405651/

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