Síndrome de Swyer

Epidemiologia e Etiologia

Sinónimos

• Disgenesia gonadal completa (DGC) 46,XY
• Disgenesia gonadal, tipo feminino XY

Epidemiologia

• 1 em 80.000 – 100.000 nados vivos
• Os pacientes têm maior risco de desenvolver gonadoblastoma ou disgerminoma em comparação com a população geral.

Etiologia

O cariótipo de um indivíduo com síndrome de Swyer é 46,XY.

A síndrome de Swyer pode ser causada por várias anomalias genéticas:

• Mutação no gene da região determinante de sexo Y (SRY)
  • Ocorre em 20% dos casos
  • O gene SRY desempenha um papel vital na determinação do sexo masculino, desencadeando a transformação do tecido gonadal em testículos.
  • A mutação é mais frequentemente uma pequena deleção na região de ligação do gene SRY ao DNA no cromossoma Y.
• Mutação do gene Map3K1
  • Ocorre em 18% dos casos
  • Codifica uma proteína que ajuda a determinar as características sexuais durante a gestação
  • As mutações reduzem a expressão dos genes SOX9 e SRY e ativam a expressão de genes específicos da mulher (WNT, beta-catenina e FOXL2).
• Mutação do gene NR5A1
  • Ocorre em 9% dos casos
  • Codifica o recetor nuclear do fator 1 esteroidogénico, uma proteína importante para a produção de hormonas sexuais/diferenciação
• Mutação do gene SOX9
  • Normalmente inibe a criação do sistema reprodutor feminino, permitindo o desenvolvimento dos órgãos reprodutores masculinos.

Fisiopatologia e Apresentação Clínica

Fisiopatologia

• Desenvolvimento normal até a oitava semana de gestação
• Ocorre a mutação do gene SRY → as gónadas primordiais não se desenvolvem em testículos → a hormona anti-Mülleriana (HAM) e a testosterona não são secretadas → a genitália masculina não se desenvolve + desenvolvimento de útero e vagina

Apresentação clínica

• Fenótipo feminino
• Desenvolvimento pré-púbere normal
• Estatura alta (10-12 cm mais alto do que aqueles sem síndrome de Swyer [age and sex matched])
• Cognição/inteligência: normal
• Fenótipo comportamental: normal
• Desenvolvimento sexual/fertilidade:
  • Amenorreia primária
  • Infertilidade devido a ovários não funcionantes (a gravidez é possível com a doação de óvulos)
  • ↓ Estrogénio devido a ovários não funcionais (gónadas estriadas)
• Associações: ↑ risco de formação de tumores nas gónadas anormais (gonadoblastoma ou disgerminoma)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• Principalmente clínico, com base na ausência de puberdade e caracteres sexuais secundários
  • Atraso ou ausência do desenvolvimento mamário
  • Ausência de pelos púbicos
  • Amenorreia
• Confirmado pelo cariótipo:
  • 46,XY: síndrome de Swyer
  • 46,XX: insuficiência ovárica primária
  • 45,XO: síndrome de Turner
• Exames laboratoriais
  • Níveis elevados de hormona folículo-estimulante (FSH) e luteinizante (LH)
  • Deve testar-se os marcadores tumorais para identificar gonadoblastoma ou disgerminoma: alfa-fetoproteína, beta-gonadotrofina coriónica humana, lactato desidrogenase e fosfatase alcalina placentária.
• Estudos adjuvantes
  • Teste genético e sequenciamento para determinar o gene defeituoso (não afeta o plano de tratamento)
  • Ecografia pélvica transabdominal
    • Avalia o estado das estruturas Müllerianas e dos ovários
    • Mostra gónadas estriadas e estruturas de Müller normais

Tratamento

• Terapia de reposição hormonal (para induzir a puberdade feminina normal e o desenvolvimento de caracteres sexuais secundários normais):
  • Terapia baseada em estrogénio
  • Terapia de reposição cíclica de estrogénio e progesterona (durante 50 anos)
• Gonadectomia: indicada em todos os pacientes com síndrome de Swyer devido ao risco de neoplasia em gónadas estriadas anormais
• Psicoterapia
• Tratamento de fertilidade
  • Única opção para gravidez é o uso de óvulos de doadores
  • Como a maioria das pacientes com síndrome de Swyer tem útero hipotrófico, será necessário fazer-se uma cesariana eletiva às 36 semanas para evitar ruptura uterina durante o trabalho de parto.

Diagnóstico Diferencial

As seguintes doenças são diagnósticos diferenciais da síndrome de Swyer:

• Hiperplasia adrenal congénita: um grupo de doenças autossómicas recessivas raras caracterizadas por defeitos nas enzimas das glândulas adrenais envolvidas na síntese de cortisol, androgénios e aldosterona. Os pacientes podem apresentar uma ampla gama de sintomas, incluindo virilização em mulheres, salt-wasting que leva a hipotensão e outros desequilíbrios eletrolíticos e término prematuro do crescimento, resultando em baixa estatura.
• Síndrome de insensibilidade aos androgénios completa: uma doença recessiva ligada ao X em que uma mutação genética causa uma resistência completa à testosterona. Como resultado, os indivíduos com esta perturbação têm genótipo masculino com cariótipo 46,XY, mas sem masculinização da genitália externa ou virilização. Não limita significativamente o desenvolvimento genital ou sexual feminino.
• Disgenesia ovárica hipergonadotrófica: também conhecida como disgenesia ovárica 46,XX, um defeito primário do desenvolvimento do ovário que leva à falência ovárica prematura numa mulher com cariótipo normal (46,XX). A falha no desenvolvimento gonadal é causada pela resistência à estimulação da gonadotrofina.