Síndrome de Insensibilidade aos Androgénios

A síndrome de insensibilidade a androgénios (SIA) é uma doença recessiva ligada ao X em que uma mutação genética afeta a função dos recetores de androgénios, resultando em resistência completa (SIAC), parcial (SIAP) ou ligeira (SIAL) à testosterona. Todos os indivíduos com SIA têm cariótipo 46,XY; no entanto, os fenótipos variam e incluem indivíduos com fenótipo feminino, feminino virilizado, masculino não virilizado e indivíduos com fenótipo masculino. A síndrome de insensibilidade aos androgénios conduz sempre a infertilidade. As análises hormonais, os exames de imagem e os testes genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento da SIA varia de acordo com o grau de sensibilidade aos androgénios, fenótipo e identidade de género, e pode envolver terapia de reposição hormonal e cirurgia para corrigir anomalias anatómicas das estruturas genitais e reprodutivas.

Última atualização: May 12, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Epidemiologia

  • Incidência: 1 em 20.000 nados vivos em indivíduos geneticamente masculinos (46,XY)
  • A síndrome de insensibilidade aos androgénios (SIA) é a terceira causa mais comum de amenorreia primária em indivíduos com fenótipo feminino.

Genética

  • Cariótipo: 46,XY
  • Hereditariedade: recessiva ligada ao X
  • Etiologia:
    • Mutação na região codificadora do gene da proteína do recetor de androgénios (RA)
    • As mutações levam frequentemente a substituições de aminoácidos e níveis variáveis de perda da função androgénica, e são responsáveis por uma ampla gama de fenótipos clínicos.
    • Em 30%–40% dos casos, a SIA deve-se à mutação espontânea de novo de uma célula germinativa.

Fisiopatologia

  • Os RAs são necessários para que as células respondam adequadamente aos androgénios, incluindo a testosterona.
  • Os androgénios (e os seus recetores) são necessários para o desenvolvimento sexual normal em homens e mulheres.
  • Na SIA, a síntese de testosterona é normal, mas os eventos pós-recetor típicos que medeiam os efeitos hormonais nos tecidos estão alterados ou ausentes.
  • Qualquer uma das etapas envolvidas na androgenização, desde a síntese da proteína do RA até a capacidade de transcrição do complexo androgénio-RA, pode ser afetada.
  • As alterações em qualquer uma das etapas acima resultam em níveis variáveis de resistência aos androgénios, seja pelo compromisso da ligação do androgénio ou da diminuição da capacidade de responder aos androgénios.
Efeitos da testosterona

Efeitos da testosterona: órgãos-alvo da testosterona e os efeitos androgénicos típicos ausentes ou deficientes nos indivíduos com síndrome de insensibilidade aos androgénios

Imagem por Lecturio.

Classificação

As características sexuais dos indivíduos afetados podem variar e levar a 1 dos 3 tipos de classificação:

  1. SIA completa (SIAC): caracterizada pela feminização (fenótipo feminino) num indivíduo com genótipo masculino
  2. SIA parcial (SIAP): caracterizada pela subvirilização de um indivíduo com fenótipo masculino ou virilização de uma mulher fenotípica feminino num indivíduo com genótipo masculino
  3. SIA ligeira (SIAL): caracterizada por um indivíduo com fenótipo e genótipo masculino e com infertilidade

Apresentação Clínica

Síndrome de insensibilidade aos androgénios completa

  • Infância:
    • Fenótipo feminino ao nascer, com genótipo masculino
    • A genitália externa feminina parece normal.
    • Vagina curta e com fundo cego
    • A genitália interna feminina (ovários, útero e trompas de Falópio) está ausente.
    • A genitália interna masculina está ausente, com exceção dos testículos.
  • Adolescência:
    • Amenorreia primária
    • Desenvolvimento dos pelos púbicos e axilares escasso ou ausente
    • Ocorre desenvolvimento mamário
    • Ocorre o pico de crescimento pubertário
  • Idade adulta:
    • Habitus do corpo feminino com aparência normal
    • Infertilidade
Paciente com insensibilidade aos androgénios completa

Síndrome de insensibilidade aos androgénios completa: uma paciente de 30 anos que apresenta amenorreia primária. Observe os pelos púbicos escassos.

Imagem: “Front and side view of the patient” por Regragui Souhail et al. Licença: CC BY 2.0

Síndrome de insensibilidade aos androgénios parcial

  • A apresentação pode variar dependendo da resposta da genitália externa aos androgénios.
  • Fenótipo masculino:
    • Hipospádia (meato uretral na parte inferior do pénis)
    • Micropénis ou macroclitóris
    • Escroto bífido (fenda na linha média profunda que divide o escroto), que pode conter testículos
    • Pode haver falha completa na fusão do escroto com uma pseudovagina
    • A ginecomastia começa na puberdade e persiste.
    • Desenvolvimento de pelos faciais e corporais diminuído ou ausente
    • Infertilidade (limitação da espermatogénese)
  • Fenótipo feminino virilizado:
    • Fusão completa ou incompleta (parcial) das pregas labiosescrotais
    • Clitoromegalia
    • Vagina curta e com fundo cego
    • Internamente pode ter estruturas urogenitais masculinas com desenvolvimento incompleto
    • Pelos axilares e púbicos escassos
    • Infertilidade

Síndrome de insensibilidade aos androgénios ligeira

  • A genitália externa masculina parece normal.
  • Estruturas urogenitais internas normais
  • Ginecomastia
  • Infertilidade

Diagnóstico

  • História e exame físico
  • Exames laboratoriais:
    • Níveis de testosterona:
      • Infância: níveis basais possivelmente baixos, mas ↑ com administração de hCG
      • Pré-púbere: ↑ concentração de testosterona
      • Pós-púbere: normal ou ligeiramente ↑
      • Se for baixa, excluir outras anomalias na via da esteroidogénese.
    • Níveis de hormona luteinizante (LH):
      • Infância: pode ser baixa, mas ↑ com estimulação da hormona libertadora de gonadotrofinas (GnRH)
      • Puberdade: ↑ concentração (devido à perda de feedback devido à resistência aos androgénios)
    • Níveis normais do hormona folículo-estimulante (FSH)
    • Os níveis de androstenediona, diidrotestosterona (DHT), hormona anti-Mülleriana (HAM) e inibina B podem ser determinados para ajudar a excluir outros diagnósticos.
  • Exames de imagem: ecografia abdominal ou pélvica
    • Para determinar a presença de órgãos reprodutivos
    • Se forem identificados órgãos reprodutivos femininos, deve reconsiderar-se o diagnóstico.
  • Testes genéticos:
    • Confirmam o diagnóstico
    • Análise do cariótipo para determinar o sexo genotípico: FISH para confirmar a presença do cromossoma Y
  • Histopatologia dos testículos: arquitetura normal dos testículos com espermatogónias e/ou espermatozoides marcadamente reduzidos em indivíduos pós-púberes
  • Pode ser diagnosticado incidentalmente in utero durante a ecografia pré-natal. O diagnóstico é confirmado com a análise do cariótipo, amostra de vilosidades coriónicas ou amostra de líquido amniótico subsequentes.

Tratamento

  • O tratamento depende do status do recetor, do fenótipo e da identidade de género do indivíduo afetado.
  • Todos os indivíduos:
    • Oferecer aconselhamento psicológico.
    • Suplementação de cálcio e vitamina D para otimizar a saúde óssea
  • Terapia de reposição hormonal:
    • Fenótipo feminino: reposição de estrogénios após gonadectomia
    • Fenótipo masculino (SIAP): terapia com androgénios em altas doses
  • A terapia com tamoxifeno pode ser considerada se fenótipo masculino com ginecomastia.
  • Cirurgia:
    • Cirurgia reconstrutiva e/ou de reatribuição da genitália, se necessário, após avaliação de especialista
    • Orquidopexia (mover e fixar permanentemente a posição dos testículos) ou orquidectomia (remoção dos testículos) em casos de testículos localizados em posição anormal (localização intra-abdominal ou intra-labial)
    • Dilatação vaginal e/ou vaginoplastia para prevenir dispareunia
    • A mastectomia pode estar indicada na ginecomastia.
    • Reparação de hipospádia

Relevância Clínica:

Diagnóstico diferencial

Deve considerar-se todas as perturbações que afetam o desenvolvimento sexual. A seguir estão algumas doenças selecionadas que fazem parte dos diagnósticos diferenciais da SIA:

  • Agenesia de Müller: também conhecida como síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser ou agenesia vaginal. A agenesia de Müller é uma doença congénita de etiologia incerta, na qual os ductos de Müller não se desenvolvem adequadamente em indivíduos com genótipo feminino (46,XX). Estão presentes genitália externa feminina normal e ovários funcionantes, mas a vagina e o útero podem estar ausentes ou subdesenvolvidos. As mulheres apresentam amenorreia primária, mas as restantes características sexuais secundárias desenvolvem-se normalmente. Os níveis hormonais normalmente são normais. O tratamento envolve cirurgia para as anomalias anatómicas.
  • Disgenesia gonadal completa 46,XY: uma doença genética rara do desenvolvimento sexual com padrões de hereditariedade variados, também conhecido como síndrome de Swyer. Os bebés apresentam genitália externa feminina e gónadas estriadas (ovários ou testículos). As mulheres apresentam amenorreia primária e infertilidade. O diagnóstico é feito com base em exames de imagem e testes genéticos. O tratamento inclui terapia de reposição hormonal e remoção das gónadas estriadas.
  • Disgenesia gonadal mista: uma doença com desenvolvimento gonadal assimétrico envolvendo as gónadas masculinas e femininas e respetivas anatomias reprodutivas interna e externa. A disgenesia gonadal mista está associada ao mosaicismo da síndrome de Turner com cariótipo 45,X0/46,XY. Podem estar presentes características adicionais da síndrome de Turner. O cariótipo e a biópsia do tecido gonadal auxiliam no diagnóstico.
  • Défice de esteroide 5-alfa-redutase: uma doença genética autossómica recessiva que afeta indivíduos com o cariótipo 46,XY. É frequente a genitália externa parecer feminina, mas pode parecer masculina ou ambígua. Os indivíduos afetados têm testículos e produção normal de testosterona; no entanto, há compromisso da conversão de testosterona em DHT, causando subvirilização. Os testes hormonais e genéticos ajudam a fazer o diagnóstico. O tratamento depende do fenótipo e da identidade de género e pode envolver reposição hormonal e/ou cirurgia.

Doenças relacionadas

A doença seguinte está relacionada com a SIA, porque envolve o gene RA e compromete a recetividade dos androgénios:

Atrofia muscular espinobulbar: uma doença genética ligada ao X, também conhecida como doença de Kennedy. A atrofia muscular espinobulbar é causada pela repetição da expansão anormal no gene RA, resultando em compromisso do RA. A atrofia muscular espinobulbar é caracterizada por uma deterioração progressiva dos neurónios motores anteriores e está associada ao desenvolvimento de ginecomastia, infertilidade e perfis hormonais semelhantes aos observados na SIA.

Referências

  1. Androgen Insensitivity Syndrome. (2020). MedlinePlus. Retrieved January 13, 2020, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/androgen-insensitivity-syndrome/
  2. Hiort, O. (2020). Pathogenesis and clinical features of disorders of androgen action. UpToDate. Retrieved January 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/pathogenesis-and-clinical-features-of-disorders-of-androgen-action
  3. Hiort, O. (2020). Diagnosis and treatment of disorders of the androgen receptor. UpToDate. Retrieved January 13, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/diagnosis-and-treatment-of-disorders-of-the-androgen-receptor

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