Síndrome de Chédiak-Higashi

Descrição Geral

Epidemiologia

• Incidência: < 1 em 1 milhão de pessoas
• < 500 casos relatados em todo o mundo
• A maioria dos doentes morre antes dos 7 anos de idade.

Etiologia

• Modo de transmissão: autossómica recessiva
• Gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics: mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CHS1 (ou LYST)
  • Codifica um regulador de tráfego lisossómico, que desempenha um papel no tráfego de materiais para lisossomas
  • O papel exato que as proteínas reguladoras do tráfego lisossomal desempenham na eliminação de micróbios nos lisossomas é desconhecido.

Fisiopatologia

• Interrupção na função lisossomal, manutenção e tráfego → falha na formação do fagolisossoma → bactérias fagocitadas não são destruídas pelas enzimas lisossómicas
• Efeitos adicionais:
  • Quimiotaxia alterada, função reduzida das células naturais assassinas e citólise deficitária → maior suscetibilidade à infeção
  • Os melanócitos são incapazes de transferir melanina para os queratinócitos → albinismo
  • ↓ Grânulos de armazenamento de plaquetas → agregação plaquetária prejudicada → sangramento

Apresentação Clínica

Sinais e sintomas gerais

Sinais e sintomas que geralmente aparecem logo após o nascimento incluem:

• Albinismo oculocutâneo (pele, olhos e cabelos não pigmentados)
• Linfadenopatia
• Gengivite e doença periodontal
• Úlceras orais
• Hemorragia:
  • Hemorragia da mucosa (por exemplo, gengival, epistáxis)
  • Hematomas fáceis
• Imunodeficiência:
  • Infeções sinopulmonares piogénicas graves e recorrentes
  • Organismos comuns:
    • Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus Potentially pathogenic bacteria found in nasal membranes, skin, hair follicles, and perineum of warm-blooded animals. They may cause a wide range of infections and intoxications. Brain Abscess ( mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum)
    • Streptococcus Streptococcus Streptococcus is one of the two medically important genera of gram-positive cocci, the other being Staphylococcus. Streptococci are identified as different species on blood agar on the basis of their hemolytic pattern and sensitivity to optochin and bacitracin. There are many pathogenic species of streptococci, including S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, and the viridans streptococci. Streptococcus
    • Fungos

Manifestações neurológicas de início tardio que surgem em indivíduos que sobrevivem à primeira infância com tratamento curativo:

• Neuropatias centrais e periféricas
• Perda sensitiva
• Fraqueza muscular
• Parkinsonismo
• Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia cerebelar
• Défice cognitivo

Fase acelerada

A síndrome de Chédiak-Higashi (SCH) pode progredir para a fase acelerada caracterizada por linfohistiocitose hemofagocítica (LHF), onde os leucócitos defeituosos se dividem incontrolavelmente e sofrem metástase. Os sinais e sintomas incluem:

• Febre
• Icterícia
• Hepatoesplenomegalia
• Linfadenopatia
• Pancitopenia
• Hemorragia anormal
• Imunodeficiência profunda
• Falência do órgão

Diagnóstico

• Esfregaço de sangue periférico: grânulos azurofílicos gigantes podem ser vistos em
  • Neutrófilos
  • Eosinófilos
  • Granulócitos
• Esfregaço da medula óssea:
  • Mostra “corpos de inclusão gigantes” em células precursoras de leucócitos
  • Os grânulos são positivos para peroxidase e contêm enzimas lisossómicas.
• Exame microscópico do cabelo:
  • Grânulos de melanina aglomerados que são maiores que os encontrados em cabelos normais
  • Padrão de refringência brilhante e policromático
• Teste genético para mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics LYST
• Avaliação laboratorial:
  • Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia
  • Hipergamaglobulinemia

Tratamento

• Tratamento de escolha: transplante alogénico de células hematopoiéticas
• Tratamento de suporte:
  • Antibióticos profiláticos
  • Terapia antibiótica agressiva para infeções bacterianas agudas
  • Imunizações de rotina
  • Transfusões de plaquetas para hemorragia grave
  • Gestão da fase acelerada:
    • Corticosteroides
    • Imunoglobulina intravenosa ( IVIG IVIG Dermatomyositis, pela sigla em inglês)
    • Quimioterapia (por exemplo, etoposídeo, metotrexato)
    • Esplenectomia

Diagnóstico Diferencial

• Deficiência de adesão leucocitária tipo 1: condição hereditária que resulta na falta de expressão de CD18 CD18 Cell-surface glycoprotein beta-chains that are non-covalently linked to specific alpha-chains of the cd11 family of leukocyte-adhesion molecules (receptors, leukocyte-adhesion). A defect in the gene encoding cd18 causes leukocyte-adhesion deficiency syndrome. Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1 nos neutrófilos, levando a uma diminuição na capacidade dos neutrófilos de migrar dos vasos sanguíneos. Os doentes com esta condição terão infeções recorrentes, cicatrização tardia de feridas e contagem elevada de neutrófilos. A deficiência não está associada ao albinismo oculocutâneo. O diagnóstico é confirmado com citometria de fluxo que demonstra deficiência de CD18 CD18 Cell-surface glycoprotein beta-chains that are non-covalently linked to specific alpha-chains of the cd11 family of leukocyte-adhesion molecules (receptors, leukocyte-adhesion). A defect in the gene encoding cd18 causes leukocyte-adhesion deficiency syndrome. Leukocyte Adhesion Deficiency Type 1. O transplante de células-tronco hematopoéticas é o tratamento de escolha.
• Doença granulomatosa crónica: consequência de células fagocíticas defeituosas. Os doentes terão infeções recorrentes, abcessos e lesões granulomatosas de múltiplos órgãos. Pode ser observada hipergamaglobulinemia. O diagnóstico é feito com teste de função de neutrófilos para produção de superóxido. Profilaxia antimicrobiana, interferon gama, transfusão de granulócitos e transplante de células-tronco hematopoiéticas são opções de tratamento potenciais.
• Neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia congénita grave: doença rara resultante de mutações genéticas que afetam a mielopoiese. A condição manifesta-se na infância com infeções bacterianas com risco de vida. A neutropenia Neutropenia Neutrophils are an important component of the immune system and play a significant role in the eradication of infections. Low numbers of circulating neutrophils, referred to as neutropenia, predispose the body to recurrent infections or sepsis, though patients can also be asymptomatic. Neutropenia é encontrada na avaliação laboratorial, muitas vezes com uma contagem elevada de monócitos. A biópsia da medula óssea também ajudará no diagnóstico. O tratamento inclui fator estimulador de colónias de granulócitos e transplante de stem cells hematopoiéticas.
• Deficiência de mieloperoxidase: doença autossómica recessiva que causa comprometimento da destruição microbiana por fagócitos. A maioria dos doentes está assintomática, enquanto outros podem ter infeções fúngicas graves e recorrentes. O diagnóstico é feito com coloração histoquímica para mieloperoxidase nos neutrófilos. Não há tratamento específico para esta condição, mas os doentes devem ser tratados para qualquer infeção.