Penicilinas

Os antibióticos beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactâmico como parte da sua estrutura química. Os fármacos desta classe incluem penicilina G e V, penicilinas sensíveis à penicilinase e resistentes à penicilinase, cefalosporinas, carbapenemes e aztreonam. Os antibióticos beta-lactâmicos bloqueiam a transpeptidase bacteriana (proteína de ligação à penicilina) e, portanto, inativam a reticulação de peptidoglicanos na parede celular. Todos os antibióticos beta-lactâmicos são bactericidas. Os mecanismos comuns de resistência incluem a produção de beta-lactamase ou mutação no gene da proteína de ligação à penicilina. Os efeitos adversos mais frequentes incluem reações de hipersensibilidade, distúrbios gastrointestinais e anemia hemolítica.

Última atualização: Jul 4, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Química

As penicilinas são membros da família de fármacos beta-lactâmicos e consistem em:

  • Um anel beta-lactâmico: um anel tetratómico contendo 2 carbonos (carbonos α e β), um nitrogénio e um grupo carbonil (um carbono com ligação dupla ao oxigénio)
    • O grupo beta-lactâmicono composto é responsável pela atividade antibacteriana.
    • Pode ser hidrolisado (ou seja, dividido) por beta-lactamases, que são produzidas por certas bactérias resistentes
    • Se o anel beta-lactâmicofor quebrado, o fármaco perde as suas propriedades antibacterianas.
    • Todos os beta-lactâmicos contêm um anel beta-lactâmico.
  • Anel de tiazolidina: um anel pentatómico que contém enxofre e nitrogénio
  • Cadeia lateral:
    • Ligada ao carbono α no anel beta-lactâmico
    • Diferencia as penicilinas umas das outras
    • Responsável pela farmacocinética e pelos espectros de atividade exclusivos
    • Certas estruturas podem inibir estericamente a hidrólise do anel beta-lactâmicopor beta-lactamases.
    • Certos compostos podem ser mais facilmente absorvidos por bactérias gram-negativas do que outros.
Estrutura dos beta-lactâmicos

Estrutura dos beta-lactâmicos:
Todos os antibióticos beta-lactâmicos contêm o mesmo anel “beta-lactâmico” central de 4 lados (destacado em vermelho). Este anel é responsável pelas propriedades antibacterianas do fármaco porque é a região que se liga e inibe as proteínas de ligação à penicilina (PBPs, do inglês Penicillin-Binding Proteins). As PBPs catalisam a formação da parede celular gerando ligações cruzadas entre as cadeias peptídicas nas moléculas de peptidoglicano; as PBPs formam estas ligações cruzadas entre os péptidos acil-D-Ala-D-Ala, que têm uma estrutura semelhante ao anel beta-lactâmico.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0
Estrutura química da penicilina

Penicilinas

Imagem: “Strukturen verschiedener Penicillinen” por Roland Mattern. Licença: Public Domain

Mecanismo de Ação e Resistência

Todos os beta-lactâmicos, incluindo as penicilinas, exercem os seus efeitos inibindo a síntese da parede celular bacteriana.

Contexto: compreensão das paredes celulares

  • As paredes das células bacterianas contêm cadeias de peptidoglicanos (camadas grandes e grossas em organismos gram-positivos e camadas relativamente menores/mais finas em organismos gram-negativos).
  • As cadeias de peptidoglicanos são compostas por:
    • Uma cadeia central de açúcar com 2 açúcares alternados:
      • Ácido N-acetilmurâmico (NAM)
      • Ácido N-acetilglucosamina (NAG)
    • Cadeias laterais curtas de péptidos que se ramificam a partir dos açúcares NAM
  • Os oligopéptidos formam pontes reticuladas entre cadeias de peptidoglicanos adjacentes e criam uma estrutura em rede de pesca:
    • As pontes reticuladas são necessárias para a estrutura do peptidoglicano (e, portanto, da parede celular).
    • As proteínas de ligação à penicilina (PBPs) são enzimas que criam essas pontes reticuladas.
Estrutura das paredes celulares bacterianas

Estrutura das paredes celulares bacterianas

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismo de ação

Todos os beta-lactâmicos atuam inibindo irreversivelmente as PBPs → antibióticos beta-lactâmicos inibem a síntese da parede celular

Presença de um antibiótico beta-lactâmico, que liga e inibe irreversivelmente as pbp

Presença de um antibiótico beta-lactâmico, que se liga irreversivelmente e inibe as PBP, impedindo a formação de novas ligações cruzadas:
O antibiótico beta-lactâmico inibe de forma efetiva a síntese da parede celular, levando à morte celular.

NAM: ácido N-acetilmurâmico
NAG: N-acetilglucosamina
Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Atividade bactericida

Os beta-lactâmicos, incluindo as penicilinas, exercem um efeito bactericida (em vez de bacteriostático).

  • A parede celular bacteriana é necessária para a sua sobrevivência → se ausente, inicia-se a morte celular
  • Quando as bactérias se tentam replicar, perdem as suas paredes celulares.
  • Na presença de penicilinas, no entanto, as bactérias são incapazes de formar uma nova parede celular.
  • As bactérias são incapazes de se dividir com eficácia, e a célula restante autocatalisa-se e morre.
Bactérias a tentar dividir-se na presença de penicilina

Bactéria a tentar dividir-se na presença de penicilina:
A bactéria liberta-se da sua parede e torna-se um esferoplasto. O esferoplasto é incapaz de sobreviver e autocatalisa-se (morre).

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Mecanismos de resistência

As bactérias usam 3 mecanismos primários para resistir às penicilinas:

  • Resistência à beta-lactamase (as penicilinas são inativadas):
    • A beta-lactamase é uma enzima que cliva o anel beta-lactâmico e inativa o antibiótico.
    • No caso da resistência à penicilina, as enzimas são frequentemente chamadas de penicilinases.
    • Podem ser produzidas por organismos gram-positivos e gram-negativos
    • Normalmente secretadas
    • Podem ser secretadas apenas na presença de um antibiótico beta-lactâmico
    • Tipo de resistência mais comum
    • A maioria dos bacilos gram-negativos possui um gene da beta-lactamase.
  • Resistência mediada por PBP (↓ ligação da penicilina a PBPs):
    • Mutações nas PBPs → ↓ afinidade de penicilinas para as PBPs
    • Apesar das mutações, as PBPs ainda são capazes de produzir uma parede celular.
  • Resistência mediada por porinas (↓ absorção de penicilina):
    • As penicilinas entram nas bactérias através de canais nas paredes celulares chamados porinas.
    • As bactérias podem ↓ produção de porinas → ↓ níveis de antibióticos dentro da célula → resistência aos antibióticos
    • Mecanismo comum de resistência na Pseudomonas aeruginosa

Fármacos resistentes à penicilinase

  • Alguns fármacos podem ajudar a superar a penicilinase, agindo como inibidores da penicilinase.
  • Os fármacos resistentes à penicilinase são frequentemente combinados com as penicilinas sensíveis à penicilinase para aumentar a sua atividade.
  • Os inibidores da penicilinase incluem:
    • Ácido clavulânico
    • Sulbactam
    • Tazobactam

Classificação

As penicilinas podem ser classificadas como penicilinas naturais, penicilinas antiestafilocócicas e penicilinas de largo espectro. As penicilinas também podem ser classificadas como compostos sensíveis à penicilinase ou resistentes à penicilinase.

Penicilinas sensíveis à penicilinase

  • Penicilinas naturais (produtos químicos que são produzidos naturalmente):
    • Penicilina G
    • Penicilina V
  • Penicilinas de largo espectro (atividade muito melhor contra bacilos gram-negativos):
    • 2ª geração (aminopenicilinas):
      • Ampicilina (IV/oral)
      • Amoxicilina (oral)
    • Os fármacos de 3ª geração (carbenicilina e ticarcilina) não estão disponíveis nos EUA
    • 4ª geração (também conhecida como penicilinas antipseudomonas):
      • Piperacilina
      • Mezlocilina

Penicilinas resistentes à penicilinase

As penicilinas resistentes à penicilinase têm um grande grupo R próximo ao anel beta-lactâmico, o que evita a degradação dos fármacos pelas penicilinases. As penicilinas resistentes à penicilinase são eficazes contra estafilococos sensíveis à meticilina; portanto, frequentemente são chamadas penicilinas anti-estafilocócicas.

  • Dicloxacilina
  • Cloxacilina
  • Oxacilina
  • Nafcilina
  • Meticilina (raramente usada devido à resistência e ao risco de nefrite intersticial)

Combinações de penicilina com inibidores de penicilinase

  • Ampicilina-sulbactam (Unasyn)
  • Amoxicilina-clavulanato (Augmentin)
  • Piperacilina-tazobactam (Zosyn)

Farmacocinética

Distribuição

  • Todas as penicilinas são distribuídas em:
    • Cavidade pleural/pulmões
    • Líquido pericárdico
    • Líquido peritoneal/ascite
    • Fluido sinovial
    • Urina
    • Bílis (especialmente mezlocilina)
  • Má penetração através da barreira hematoencefálica (exceção: durante a inflamação na meningite)

Ligação proteica

  • Varia de acordo com o fármaco
  • Penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina, cloxacilina): > 90% estão ligadas às proteínas.
  • Penicilina V: > 80% liga-se às proteínas.
  • Amoxicilina, ampicilina e piperacilina: 15%–20% liga-se às proteínas.

Semi-vida

  • Relativamente curta para todas as penicilinas (geralmente <1 hora)
  • Os agentes parentéricos normalmente são administrados a cada 4 horas.
  • Exceção: a piperacilina tem semi-vida mais longa quando administrada em doses mais elevadas.

Metabolismo

  • As penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina, cloxacilina) sofrem metabolismo hepático.
  • A maioria das outras não é extensivamente metabolizada.

Excreção

  • A maioria é excretada principalmente na urina:
    • A maioria é excretada inalterada.
    • A ampicilina e a piperacilina requerem ajustes de dose em pacientes com insuficiência renal.
  • Algumas são excretadas principalmente na bílis/fezes, incluindo:
    • Penicilinas resistentes à penicilinase (nafcilina, oxacilina e cloxacilina)
    • Mezlocilina

Indicações

Tabela: Espectro de atividade e usos clínicos das penicilinas
Fármaco (via de administração) Espectro de atividade Utilizações clínicas
Penicilina G (IV/IM) e penicilina V (oral) Estreito:
  • Cocos gram-positivos:
    • Streptococcus pyogenes
    • S. pneumoniae
    • S. agalactiae (SGB)
  • Bacilos gram-positivos:
    • Listeria monocytogenes
    • Actinomyces Israelii
  • Cocos gram-negativos:
    • Neisseria meningitidis
    • N. gonorrhoeae
  • Espiroquetas:
    • Treponema pallidum
    • Leptospira spp.
  • Faringite estreptocócica (ou seja, amigdalite estreptocócica)
  • Endocardite
  • Síndrome do choque tóxico causada por Streptococcus spp.
  • Profilaxia de febre reumática
  • Meningite bacteriana causada por L. monocytogenes ou N. meningitidis
  • Gonorreia
  • Infeções por S. agalactiae (SGB) na gravidez
  • Sífilis (penicilina G)
  • Leptospirose
  • Antraz
  • Botulismo (auxiliar)
  • Difteria (auxiliar)
  • Tétano (auxiliar)
Cloxacilina e dicloxacilina Estreito:
Cocos gram-positivos:
  • Staphylococcus spp. (excluindo MRSA)
  • Streptococcus spp.
  • Infeções de pele e tecidos moles
    • Impetigo
    • Celulite
    • Mastite
  • Otite externa
  • Artrite sética
  • Pneumonia devido a bactérias suscetíveis
Ampicilina (IV/oral) e amoxicilina (oral) Mais largo:
  • Bactérias gram-positivas:
    • Streptococcus spp.
    • L. monocytogenes
  • Bactérias gram-negativas:
    • Helicobacter pylori
    • Haemophilus influenzae
    • Escherichia coli
    • Proteus mirabilis
    • Salmonella spp.
    • Shigella spp.
  • A atividade é intensificada com o uso de clavulanato (ácido clavulânico).
  • Infeções otorrinolaringológicas:
    • Faringite
    • Amidalite
    • Otite média
    • Rinossinusite
  • Infeções GI:
    • Erradicação de H. pylori
    • Salmonella
    • Complementar com aminoglicosídeos para infeções enterocócicas
  • Pneumonia adquirida na comunidade
  • Profilaxia da endocardite
  • Meningite bacteriana
  • Sépsis
  • Infeções geniturinárias:
    • Infeções do trato urinário (não são 1ª linha)
    • Infeções intra-amnióticas
    • Endometrite pós-parto
    • Abcesso tubo-ovárico
Piperacilina (disponível apenas como piperacilina/tazobactam nos EUA) Mais largo:
  • Bactérias gram-positivas:
    • Streptococcus spp.
    • Staphylococcus spp. (excluindo MRSA)
  • Bactérias gram-negativas:
    • P. aeruginosa
    • Muitas Enterobacteriaceae
  • Associada ao inibidor da penicilinase tazobactam para aumentar a atividade.
  • Sépsis
  • Neutropenia febril em pacientes de alto risco
  • Infeções intra-abdominais/pélvicas:
    • Apendicite
    • Doença inflamatória pélvica
    • Endometrite pós-parto
  • Infeções da pele e tecidos moles:
    • Celulite
    • Abcessos
    • Infeções isquémicas/diabéticas do pé
Mezlocilina Largo: boa cobertura de gram-negativos Infeções das vias biliares (por exemplo, colangite biliar)
SGB: Streptococcus do grupo B

Efeitos Adversos e Contraindicações

Efeitos adversos

Os efeitos mais comuns estão relacionados com reações alérgicas.

  • Reações alérgicas mediadas por IgE:
    • Apresenta-se com:
      • Prurido
      • Urticária
      • Angioedema
      • Hipotensão
      • Anafilaxia
    • Os sintomas geralmente aparecem dentro de 4 horas após a administração (geralmente em minutos).
  • Doença do soro:
    • Uma reação alérgica tardia devido a complexos imunes circulantes
    • Caracterizada por:
      • Febre
      • Urticária
      • Adenopatia
      • Artrite
      • Glomerulonefrite (ocasionalmente)
  • Reações dermatológicas:
    • Erupção cutânea morbiliforme: uma erupção maculopapular devido a uma reação de hipersensibilidade
    • Eritema multiforme: lesões-alvo que se desenvolvem, com início agudo
    • Síndrome de Stevens-Johnson: uma doenças descamativa da pele que envolve superfícies mucosas
  • Reações neurológicas:
    • Encefalopatia
    • Neurotoxicidade da penicilina:
      • Diminuição do nível de consciência (por exemplo, sonolência, coma)
      • Hiperreflexia generalizada
      • Mioclonias
      • Convulsões
  • Reações gastrointestinais e hepáticas:
    • Diarreia (especialmente com ampicilina e amoxicilina)
    • Colite por Clostridioides difficile
    • Supressão da flora intestinal levando ao défice de vitamina K
    • Hepatite de hipersensibilidade (especialmente com oxacilina e nafcilina)
  • Reações renais:
    • Glomerulonefrite (que ocorre em associação com reações alérgicas)
    • Nefrite intersticial alérgica (especialmente com nafcilina e meticilina)
    • LRA (associada ao uso concomitante de piperacilina-tazobactam e vancomicina)
  • Reações hematológicas:
    • Neutropenia devido à destruição imunomediada de leucócitos polimorfonucleares (PMN)
    • Anemia hemolítica
    • Trombocitopenia imune, especialmente com ticarcilina
    • Supressão da flora intestinal → défice de vitamina K → coagulopatia

Contraindicações

  • Reações de hipersensibilidade
  • Reações cutâneas graves (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson)

Comparação de Cobertura e Classificação de Antibióticos

Comparação baseada no mecanismo de ação

Os antibióticos podem ser classificados de várias maneiras. Uma maneira é classificá-los com base no seu mecanismo de ação:

Tabela: Antibióticos classificados por mecanismo de ação primário
Mecanismo Classes de antibióticos
Inibidores da síntese da parede celular bacteriana
  • Penicilinas
  • Cefalosporinas
  • Penemes
  • Diversos
Inibidores da síntese de proteínas bacterianas
  • Tetraciclinas
  • Macrólidos
  • Cetolídeos
  • Lincosamidas
  • Estreptograminas
  • Linezolida
Agentes que atuam contra o DNA e/ou folato
  • Sulfonamidas
  • Trimetoprim
  • Fluoroquinolonas
Agentes antimicobacterianos
  • Agentes anti-TB
  • Agentes anti-hanseníase (lepra)
  • Agentes micobacterianos atípicos

Comparação com base na cobertura

Diferentes antibióticos têm vários graus de atividade contra diferentes bactérias. A tabela abaixo descreve os antibióticos que são ativos contra três classes importantes de bactérias, incluindo cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Gráfico de sensibilidade a antibióticos

Sensibilidade aos antibióticos:
Gráfico que compara a cobertura microbiana de diferentes antibióticos para cocos gram-positivos, bacilos gram-negativos e anaeróbios.

Imagem por Lecturio. Licença: CC BY-NC-SA 4.0

Referências

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  2. Letourneau, A.R. (2019). Penicillin, antistaphylococcal penicillins, and broad-spectrum penicillins. In Bloom, A. (Ed.), UpToDate. Retrieved July 8, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/penicillin-antistaphylococcal-penicillins-and-broad-spectrum-penicillins
  3. Letourneau, A.R. Cephalosporins. UpToDate. Retrieved May 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/cephalosporins
  4. Penicillin G Benzathine. Medscape. Retrieved May 20, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/bicillin-la-permapen-penicillin-g-benzathine-999573
  5. Abraham, E.P. (1987). Cephalosporins 1945-1986. In: The Cephalosporin Antibiotics. Williams, J.D. (Ed.). Adis Press.
  6. Bodey, G.P. (1990). Penicillins, monobactams and carbapenems. Tex Heart Inst J. 17(4), 315-329.
  7. Deck, D.H., Winston, L.G. (2012). Beta-lactam & other cell wall- & membrane-active antibiotics (Chapter 43). In: Basic and Clinical Pharmacology. 12e. Katzung, B.G., Masters, S.B., Trevor, A.J. (Editors). McGraw-Hill/Lange.
  8. Hauser, A.R. (2013). Antibiotic basics for clinicians. The ABCs of choosing the right antibacterial agent. 2nd Ed. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN-13: 978-1-4511-1221-4

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