Meduloblastoma

Os meduloblastomas são tumores neuroectodérmicos primitivos malignos que surgem na fossa posterior em crianças. O meduloblastoma é a neoplasia cerebral mais comum na idade pediatrica. Os doentes com meduloblastoma apresentam sintomas de aumento da pressão intracraniana e sinais cerebelares, que evoluem e que vão piorando ao longo de semanas a alguns meses. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha e tipicamente mostra uma massa cerebelar mediana ou paramediana que realça com contraste, mas a avaliação histopatológica após a ressecção cirúrgica é necessária para o diagnóstico. O tratamento envolve uma combinação de cirurgia, radioterapia e quimioterapia. O prognóstico depende de vários fatores, mas com os novos tratamentos multimodais cerca de 75% das crianças com meduloblastoma sobrevivem até à idade adulta.

Última atualização: Jul 5, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

O meduloblastoma é um tumor neuroectodérmico primitivo altamente maligno que surge na fossa posterior na idade pediátrica. É um tumor embrionário, proveniente de células progenitoras neuronais e que geralmente tem um mau prognóstico.

Classificação dos tumores do sistema nervoso

Tabela: Classificação dos tumores do sistema nervoso
Categorias Tumores específicos
Tumores neuroepiteliais no SNC
  • Astrocitomas, incluindo glioblastoma multiforme
  • Oligodendroglioma
  • Ependimoma e tumores do plexo coroide
  • Meduloblastomas (tumores embrionários)
Tumores meníngeos
  • Meningiomas
  • Hemangioblastomas
Tumores da região selar
  • Craniofaringioma
  • Adenoma da hipófise
  • Pinealoma
Linfoma primário do SNC Linfoma primário do SNC
Metástases cerebrais (5x mais comum do que os tumores cerebrais primários) Que resultam frequentemente de:
  • Neoplasia do pulmão, da mama e do carcinoma de células renais
  • Melanoma
Tumores Periféricos
  • Schwannomas, incluindo o neurinoma do acústico.
  • Neuroblastoma

Epidemiologia

  • Incidência:
    • Cerca de 2 por 100.000 habitantes nos Estados Unidos
    • Aproximadamente 500 crianças por ano nos Estados Unidos.
    • Tumor cerebral maligno mais frequentemente diagnosticado em idade pediátrica.
    • Cerca de 10%–20% de todos os tumores primários do SNC em crianças ≤ 18 anos
  • Idade:
    • O pico de incidência é entre os 5 e os 9 anos.
    • 70%–80% dos doentes são diagnosticados antes dos 20 anos.
    • A doença é extremamente rara em pessoas com mais de 30 anos.
  • Sexo: 1,5x mais prevalente no sexo masculino
  • Raça: há uma maior incidência em caucasianos do que em melanodérmicos (80% são caucasianos)

Classificação

A OMS desenvolveu classificações genéticas e histológicas para classificação de meduloblastomas.

  • Meduloblastomas geneticamente definidos:
    • Via de sinaliazação Wnt/Wingless (WNT)- ativada
    • Sonic hedgehog (SHH) ativado:
      • SHH ativado e TP53 mutante
      • SHH ativado e TP53 tipo selvagem
    • Não-Wnt/não-SHH:
      • Grupo 3: caracterizado pela amplificação do oncogene MYC
      • Grupo 4: caracterizado pela amplificação de oncogenes MYCN e kinase 6 dependente de ciclina (CDK6)
  • Meduloblastomas definidos histologicamente:
    • Meduloblastoma clássico
    • Meduloblastoma desmoplástico/nodular
    • Meduloblastoma com extensa nodularidade
    • Meduloblastoma de grandes células/anaplásico
  • Meduloblastoma não especificado

Etiologia e fisiopatologia

  • A maioria dos casos são esporádicos.
  • A maioria dos casos surgem na fossa posterior.
  • Metastiza do SNC para o osso
  • As mutações genéticas envolvidas na classificação da OMS são:
    • Wnt: uma família de oncoproteínas de sinalização envolvidas nas decisões de patterning durante o desenvolvimento embrionário
    • SHH: estimula a proliferação dos progenitores das células granulares no cérebro
    • Proteína tumoral 53(p53): supressor tumoral
    • MYC: oncogene que codifica uma proteína nuclear multifuncional envolvida na regulação do crescimento celular, divisão celular, apoptose e metabolismo.
  • Cerca de 5%–6% dos doentes têm algum síndrome de predisposição familiar para o cancro, incluindo:
    • Polipose adenomatosa familiar (PAF): causada pela inativação de mutações no gene APC (que faz parte da via de sinalização do Wnt)
    • Síndrome dos basaliomas nevoides múltiplos (NBCCS): causado por mutações na linha germinal do gene PTCH1 (envolvido na sinalização de SHH)
    • Síndrome de Li-Fraumeni: resulta de mutações na p53
    • Outras mutações na linha germinativa, incluindo:
      • BRCA2
      • PALB2
      • GPR161

Apresentação Clínica

Os meduloblastomas surgem normalmente no cerebelo e, assim sendo, frequentemente os doentes apresentam sintomas cerebelares e, visto que a complicação mais comum do meduloblastoma é a hidrocefalia, sinais de aumento da pressão intracraniana (PIC).

  • Sinais e sintomas cerebelares:
    • Tumores cerebelares da linha média:
      • Ataxia da marcha: marcha de base ampla e/ou dificuldade com a marcha na posição pé-ante-pé
      • Ataxia truncal
      • Tremor involuntário da cabeça
      • Nistagmo
    • Tumores cerebelares laterais: falta de coordenação nos membros
      • Dismetria ao colocar o dedo no nariz
      • Tremor intencional
      • Dificuldades ao colocar o calcanhar no joelho
  • Sinais e sintomas de ↑ PIC:
    • Dores de cabeça noturnas ou matinais
    • Náuseas e vómitos intensos
    • Alteração do estado mental
    • Papiledema
  • O envolvimento do tronco encefálico pode levar a défices nos pares cranianos:
    • Diplopia
    • Perda de audição
    • Fraqueza facial
    • Inclinação da cabeça
  • As tonturas ou a visão dupla podem resultar do envolvimento do cerebelo, tronco encefálico ou pares cranianos.
  • Disseminação para as leptomeninges pode resultar:
    • Compressão da medula espinhal → paraplegia
    • Compressão da raiz do nervo → radiculopatia

Diagnóstico

Imagiologia

A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha. Visto que 20%–25% dos doentes têm envolvimento espinhal ao momento do diagnóstico, está recomendada a realização de RM cerebral e da medula espinhal. Os achados incluem:

  • Massa cerebelar na linha média ou paramediana que realça com contraste.
  • As lesões frequentemente comprimem o 4º ventrículo → o que pode levar a hidrocefalia
  • Áreas de necrose, hemorragia ou alterações quísticas podem estar presentes.
  • Podem apresentar um realce nodular ou linear na medula espinhal:
    • Conhecida como disseminação leptomeníngea
    • Pode atingir a cauda equina num fenómeno conhecido como “metástases em gota”
  • No caso da realização da ressonância magnética estar contraindicada, a TAC pode ser realizada embora tenha uma menor sensibilidade.
Ressonância magnética craniana com um meduloblastoma cerebelar

Ressonância magnética craniana onde se pode ver um meduloblastoma cerebelar em corte sagital e coronal:
Corte sagital onde se pode ver um meduloblastoma na linha média da fossa posterior com uma intensidade de sinal intermédia. Existe obstrução ao fluxo do LCR, hidrocefalia marcada e edema.
Corte coronal com um meduloblastoma com realce homogéneo, que surge do hemisfério cerebelar direito com deslocamento do vérmis.

Imagem: “Pediatric medulloblastoma – update on molecular classification driving targeted therapies” por DeSouza RM, Jones BR, Lowis SP, Kurian KM. License: CC BY 3.0

Análise do fluido cerebroespinhal

A análise do fluido cerebroespinhal é importante na avaliação da presença metástases, pois cerca de ⅓ dos meduloblastomas metastizam através do LCR. Esses meduloblastomas mostram:

  • Células neoplásicas no exame citológico
  • Elevados níveis proteicos e pleocitose moderada (achados não específicos)
  • ↑ Risco de recaída e pior prognóstico
  • Nota: A maioria dos doentes apresenta ↑ PIC e/ou hidrocefalia, pelo que a punção lombar deve ser adiada até à recessão cirúrgica para evitar a herniação cerebral.

Histopatologia

O diagnóstico requer confirmação histopatológica no momento da ressecção cirúrgica.

  • Características macroscópicas:
    • Tumores bem circunscritos, cinzentos, macios e friáveis
    • Normalmente têm algum grau de necrose associado
  • Características microscópicas:
    • Tumores altamente celulares de coloração escura
    • Células pequenas com um citoplasma pequeno
    • Núcleos ovais ou redondos, hipercromáticos, alongados ou em forma de lua crescente.
    • Frequentemente alto índice mitótico
    • Rosetas de Homer Wright podem ser encontradas em cerca de 40% dos doentes.
  • Marcadores expressos ao exame histopatológico:
    • Sinaptofisina
    • Enolase específica de neurónios
    • Nestina (um marcador de células neuroepiteliais primitivas)
    • Coloração com beta-catenina nuclear: está presente na maioria dos tumores da via Wnt
    • Mutações no p53
Microfotografia de um meduloblastoma

Microfotografia de um meduloblastoma (H&E, ×20):
Imagem de tumor altamente celular composto por rosetas de células pequenas e redondas, com uma alta relação núcleo-citoplasma

Imagem: “Extra axial adult cerebellopontine angle medulloblastoma: An extremely rare site of tumor with metastasis” por Singh M, Cugati G, Symss NP, Pande A, Vasudevan MC, Ramamurthi R. License: CC BY 2.0

Tratamento e Prognóstico

Tratamento

O tratamento preferencial inclui uma combinação de ressecção cirúrgica, quimioterapia e radioterapia.

  • Objetivos do tratamento:
    • Remoção da lesão
    • Aliviar ↑ PIC
    • Prevenir a recorrência
  • Cirurgia tumoral com a ressecção máxima possível
  • Quimioterapia sistémica
  • Radioterapia crânio-espinhal (RT):
    • Altas doses de radiação estão associadas a um melhor controlo tumoral.
    • A radioterapia crânio-espinhal em crianças pode levar a:
      • Défices neurocognitivos significativos
      • Perda de audição
      • Anomalias de crescimento
      • Hipotiroidismo
      • Insuficiência adrenal
      • Hipogonadismo e infertilidade
    • A RT deve ser evitada ou administrada em doses mais baixas em bebés/crianças muito pequenas.
  • Para doenças de alto risco (doenças metastáticas, não ressecáveis ou recorrentes):
    • A terapia ideal é desconhecida.
    • Os doentes devem ser incluídos em estudos clínicos, se possível.

Prognóstico

  • Taxa de sobrevivência em crianças:
    • Com terapia combinada, cerca de 75% das crianças diagnosticadas com meduloblastoma sobrevivem até à idade adulta.
    • 5 anos de sobrevivência:
      • Crianças diagnosticadas antes dos 3 anos: 40%–50%
      • Se a doença for disseminada no momento do diagnóstico: 15%–30%.
  • Taxa de sobrevivência em adultos:
    • Taxa de sobrevivência de 5 anos: 65%
    • Taxa de sobrevivência de 10 anos: 52%
  • Os tumores de Wnt estão associados a um excelente prognóstico.
  • Fatores associados a um mau prognóstico:
    • Crianças mais novas (< 3 anos)
    • Doença disseminada ou metastática ao diagnóstico
    • Tumor residual após a intervenção
    • Histologia de células grandes ou anaplásica
    • Tumores não-Wnt/não-SHH dos grupos 3 e 4
  • Em cerca 80% dos sobreviventes, há morbilidades associadas ao tratamento, especialmente relacionadas com o uso da radioterapia crânio-espinhal.

Diagnóstico Diferencial

Os seguintes tumores de fossa posterior fazem diagnostico diferencial com o meduloblastoma:

  • Astrocitoma pilocítico: o 2º tumor cerebral mais frequente em crianças. A ressonância magnética ajuda na distinção do astrocitoma pilocítico de outros tumores. Um astrocitoma pilocítico é geralmente quístico com um nódulo mural ou tem necrose central com uma borda espessa de tecido de sustentação. Em contraste, e se presentes, os quistos dos meduloblastomas têm menores dimensões.
  • Ependimoma: tumor que surgem das células ependimárias do sistema ventricular, tipicamente na base do 4º ventrículo. Os tumores são normalmente intracranianos nas crianças e na medula espinhal nos adultos. Os ependimomas estendem-se mais frequentemente através dos forames de Luschka e de Magendie o que não é frequente no meduloblastoma. A ressonância magnética é o exame de imagem de escolha, mas é necessário um exame histopatológico para confirmação do diagnóstico. O tratamento dos ependimomas intracranianos assenta na ressecção cirúrgica e radioterapia adjuvante e/ou quimioterapia (em função da idade)
  • Tumor teratóide rabdóide atípico. (ATRT): tumor primário do SNC, raro e agressivo, que surge de células embrionárias e que se pode assemelhar a um meduloblastoma na RM. Os tumores teratóides rabdóides atípicos podem surgir em qualquer parte do SNC, mas nas crianças com < 3 anos normalmente localizam-se no cerebelo. Estes tumores contêm células neuroepiteliais, rabdoides, epiteliais e mesenquimais. Em comparação com os meduloblastomas, os ATRTs envolvem mais frequentemente os hemisférios laterais ou o ângulo cerebelopontino e os estes tumores contêm áreas hemorrágicas.

Referências

  1. DeAngelis, LM, Wen, PY. (2018). Primary and metastatic tumors of the nervous system. In Jameson, J., et al. (Eds.), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20e. McGraw-Hill. https://accessmedicine-mhmedical-com.aucmed.idm.oclc.org/content.aspx?bookid=2129&sectionid=192016511
  2. National Organization of Rare Diseases. (2013). Medulloblastoma. Retrieved April 14, 2021, from https://rarediseases.org/rare-diseases/medulloblastoma/
  3. Pomeroy, SL. (2019). Clinical presentation, diagnosis, and risk stratification of medulloblastoma. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis-and-risk-stratification-of-medulloblastoma
  4. Pomeroy, SL. (2020). Histopathology, genetics, and molecular groups of medulloblastoma. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/histopathology-genetics-and-molecular-groups-of-medulloblastoma
  5. Pomeroy, SL. (2021). Treatment and prognosis of medulloblastoma. UpToDate. Retrieved April 14, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-and-prognosis-of-medulloblastoma
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  7. Rossi, A, et al. (2008). Medulloblastoma: From molecular pathology to therapy. Clin Cancer Res. 14(4), 971‒976. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18281528/
  8. Pfister, S, et al. (2009). Outcome prediction in pediatric medulloblastoma based on DNA copy-number aberrations of chromosomes 6q and 17q and the MYC and MYCN loci. J Clin Oncol. 27(10), 1627‒1636. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19255330/

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