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Legionela/Legionelose

Legionella é um bacilo gram-negativo intracelular facultativo, que não cresce em meios de cultura comuns porque requer uma determinada suplementação (cisteína e ferro). A Legionella pode ser isolada em meio de extrato de levedura de carvão tamponado (BCYE). O seu habitat são os sistemas aquáticos, incluindo reservatórios construídos pelo homem, como torres de refrigeração e tanques de água quente. A transmissão ocorre sobretudo através da inalação de gotículas de água em aerossol, causando infeção pulmonar. A espécie Legionella pneumophila (L. pneumophila) é responsável pela maioria das infeções humanas. A apresentação clínica inclui a Doença dos Legionários, pneumonia atípica e febre de Pontiac. O diagnóstico é obtido por cultura, teste de pesquisa de antigénio urinário e/ou pela técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR). O tratamento requer antibioterapia com fluoroquinolonas e macrólidos.

Última atualização: 17 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Classificação

Fluxograma de classificação de bactérias gram negativas

Bactérias gram-negativas:
A maioria das bactérias pode ser classificada de acordo com um procedimento de laboratório chamado coloração de Gram.
As paredes celulares bacterianas com uma camada fina de peptidoglicanos não retêm a coloração cristal violeta utilizada na técnica coloração de Gram. No entanto, as bactérias gram-negativas retêm a coloração de contraste de safranina e aparecem com cor vermelho-rosado. Estas bactérias podem ainda ser classificadas de acordo com a sua morfologia (diplococos, bastonetes curvos, bacilos e cocobacilos) e capacidade de crescerem na presença de oxigénio (aeróbios versus anaeróbios). As bactérias Gram-negativas podem ser identificadas com precisão através de culturas em meios específicos (Agar Tríplice Açúcar Ferro (TSI)), com a identificação das enzimas (urease, oxidase) e determinação da capacidade de fermentar a lactose.
* Cora pouco com coloração de Gram
** Bastonete pleomórfico/cocobacilos
*** Requer meios de transporte especiais

Imagem por Lecturio.

Características Gerais

Legionella

  • Características gerais:
    • Estrutura: bacilos/bastonetes finos e pleomórficos
    • Coloração de Gram: Gram negativos (fraca coloração de Gram)
    • Outra(s) colorações(s): coloração de prata
    • Necessidade de oxigénio: aeróbio
    • Invasão e replicação em relação à(s) célula(s) hospedeira(s): intracelular facultativo
    • Enzima(s):
      • Catalase-positivo
      • Oxidase-positivo (Legionella pneumophila (L. pneumophila))
  • Meio de cultura: extrato de levedura de carvão tamponado (BCYE) com suplementação de ferro e cisteína
  • Legionelose (doença causada por Legionella):
    • Doença dos Legionários: pneumonia atípica
    • Febre de Pontiac: febre e mialgias

Espécies clinicamente relevantes

  • L. pneumophila (causa 80%–90% das infeções humanas)
  • L. micdadei (agente de pneumonia de Pittsburgh)
  • L. anisa
  • L. feeleii
  • L. longbeachae
Mancha de prata legionela

L. pneumophil visualizada com coloração de prata

Imagem: “Legionella Silver Stain” por William Cherry. Licença: Public domain.

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Patogénese

Epidemiologia

  • Incidência: 8.000–18.000 casos de doença dos Legionários por ano nos Estados Unidos
  • Mais comum e mais grave em adultos mais velhos

Reservatório

  • Habitat natural:
    • Sistemas aquáticos (por exemplo, lagos, riachos)
    • Solo
  • Reservatórios aquáticos construídos pelo homem:
    • Tanques de água quente
    • Equipamento odontológico
    • Sistemas de água potável
    • Torres de refrigeração
    • Piscinas/banheiras de hidromassagem
  • Na água, a Legionella encontra-se dentro de biofilmes ou como parasita intracelular em protozoários.
  • O seu crescimento aumenta com temperaturas quentes (25°C–42°C (77℉–107℉)).

Transmissão

  • Inalação de gotículas de água em aerossol (via primária)
  • Aspiração
  • Não existe transmissão de pessoa para pessoa

Fatores de virulência

  • A principal característica que confere patogenicidade à Legionella é a capacidade de multiplicação intracelular
  • Aderência e fagocitose de Legionella:
    • As bactérias ligam-se à célula hospedeira (macrófagos alveolares e monócitos) promovidas por fatores como:
      • Pili
      • Lipopolissacarídeo
      • Proteínas da membrana externa
    • A fagocitose é facilitada por:
      • Complemento humano 3 (C3)
      • Proteína potencializadora de infetividade de macrófagos (Mip)
  • A sobrevivência e replicação da Legionella através da formação de vacúolos que a contêm (LCV) é facilitada por:
    • Tráfego de organelos defeituosos/multiplicação intracelular (Dot/Icm) do sistema de secreção tipo IV (T4SS):
      • Recruta o retículo endoplasmático para o vacúolo bacteriano
      • Translocação de proteínas efetoras para evitar a fusão fagolisossomal
    • Sistema de secreção tipo II (T2SS):
      • Atenua a resposta de citocinas das células infetadas
      • Origina a libertação de enzimas degradativas e toxinas

Processo da doença

  1. As bactérias multiplicam-se dentro dos vacúolos e secretam sideróforos, permitindo a absorção do ferro necessário para o crescimento da Legionella.
  2. Os flagelos desenvolvem-se e ativam a caspase-1, levando à apoptose da célula infetada.
  3. A célula é destruída, libertando as bactérias e permitindo a infeção de outras células.
Patogênese da infecção por legionella

Patogénese da infeção por Legionella
As bactérias são opsonizadas por C3b (um componente clivado de C3) e incorporadas nos macrófagos. Uma vez dentro do fagossoma, a Legionella inibe a fusão fagolisossomal, que permite o crescimento da bactéria, produzindo enzimas degradativas e toxinas e, eventualmente, levando à apoptose da célula infetada. A célula destruída liberta a bactéria, propagando a infeção para outras células.

Imagem por Lecturio.

Fatores de risco do hospedeiro

  • Idade > 50 anos
  • Estado imunodeprimido:
    • Diabetes
    • Síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA)
    • Neoplasias malignas hematológicas
    • Recetores de transplante de órgãos sólidos
    • Pacientes em tratamento imunossupressor
  • Doença pulmonar crónica
  • Doença renal em estadio terminal (“End-stage kidney disease”)
  • Tabagismo (prejudica a ação mucociliar que elimina a Legionella)
  • Consumo de álcool

Apresentação Clínica

A infecção por Legionella é conhecida como legionelose.

Febre de Pontiac

  • Muito comum
  • Síndrome semelhante à gripe, ligeira e autolimitada
  • Resolve espontaneamente (sem necessidade de antibioterapia) e muitas vezes sem diagnóstico

Doença dos legionários

  • Apresenta-se como pneumonia atípica:
    • Tosse, febre, dispneia
    • Sintomas gastrointestinais: diarreia, vómitos
    • Sintomas neurológicos: cefaleia e confusão
  • Associada a hiponatremia
  • A doença ocorre em certas contextos:
    • Viagens: navios de cruzeiro, resorts, hotéis
    • Unidades de saúde: hospitais, lares de idosos/instalações de cuidados de longa duração
  • Infeção esporádica, mas também pode estar associada a surtos epidémicos
Tabela: Comparação das apresentações clínicas da infeção por Legionella
Febre de Pontiac Doença dos legionários
Taxa de infeção > 90% < 5%
Início Ao longo do ano Casos esporádicos ou surtos no final do verão e início do outono
Período de incubação 1-2 dias 2-10 dias
Manifestações
  • Doença ligeira semelhante à gripe (cefaleia, febre, tremores, mialgias)
  • Sem pneumonia associada
  • Pneumonia lobar unilateral ou pneumonia atípica (febre, tremores, dispneia, tosse seca ou produtiva)
  • GI: náuseas, vómitos, diarreia (50%)
  • SNC: confusão, estupor, ataxia (50%)
  • Cardíacas: bradicardia relativa (raro)
Tratamento
  • Autolimitada
  • Requer antibioterapia
  • Pode apresentar falência terapêutica à monoterapia com betalactâmicos
Taxa de mortalidade < 1% 15%–20% (se não tratada)
GI: gastrointestinais
SNC: sistema nervoso central

Diagnóstico

Exame clínico

  • Pneumonia lobar unilateral:
    • Crepitações, sons respiratórios diminuídos, aumento das vibrações vocais na auscultação
    • Frémito tátil à palpação
    • Macicez na percussão (representa consolidação localizada)
  • Pneumonia atípica: crepitações bilaterais ou achados normais

Meios complementares de diagnóstico

  • Pesquisa do antigénio urinário de Legionella: método rápido (deteta L. pneumophila serogrupo 1)
  • Reação em cadeia da polimerase (PCR) (por exemplo, da expetoração ou amostra de lavado broncoalveolar)
  • Cultura:
    • Meio BCYE com ferro e cisteína
    • Legionela spp. cresce lentamente; as colónias são visíveis habitualmente após 3 dias de incubação.
    • Amostra(s):
      • Secreções respiratórias inferiores
      • Tecido pulmonar
      • Líquido pleural
  • Esfregaços de amotras(s) clínica(s):
    • Microorganismo pouco visível numa coloração de Gram
    • Coloração de prata (Warthin-Starry e Dieterle)
    • Coloração direta de anticorpos fluorescentes (DFA) (técnica rápida, mas menos sensível que uma cultura)
Legionella pneumophila immunfluoreszenz-färbung

Legionella pneumophila: coloração de imunofluorescência direta com anticorpos marcados com fluorescência

Imagem: “Legionella Pneumophila IF” por CDC-PHIL. Licença: Public domain.

Análises sanguíneas

  • Hiponatremia (raro noutros tipos de pneumonia)
  • Leucocitose
  • ↑ Velocidade de sedimentação (VS)
  • ↑ Proteína C reativa (PCR)
  • ↑ Procalcitonina (pode não ocorrer na pneumonia atípica)

Exames de imagem do tórax

  • Radiografia e tomografia computadorizada (TC) do tórax
  • Alterações consistentes com pneumonia atípica: opacidade reticular difusa com consolidação mínima ou ausente
  • Pode incluir infiltrados unilaterais, derrame pleural

Tratamento

  • O tratamento empírico segue as diretrizes da pneumonia adquirida na comunidade.
  • O tratamento direcionado contempla os seguintes antibióticos:
    • Fluoroquinolonas: levofloxacina (1ª linha)
    • Macrólidos: preferencialmente azitromicina; antibiótico de escolha para crianças
  • Opções alternativas de antibioterapia:
    • Doxiciclina
    • Trimetoprim-sulfametoxazol
    • Terapêutica combinada (alguns regimes incluem rifampicina)
  • A Legionella é resistente aos antibióticos beta-lactâmicos.
  • A Doença dos Legionários é uma doença de notificação obrigatória.

Diagnósticos Diferenciais

  • Pneumonia atípica (outra etiologia): infeção pulmonar que se manifesta tipicamente em pacientes idosos ou imunodeprimidos com dispneia, tosse seca não produtiva e sintomas extrapulmonares. Outras causas incluem: Mycoplasma pneumoniae e Chlamydophila pneumoniae.
  • Influenza: infeção viral altamente contagiosa causada por vírus de ácido ribonucleico (RNA). A gripe manifesta-se com febre elevada de início súbito, cefaleia, rinorreia, tosse não produtiva, mal-estar e mialgias. Os testes rápidos de diagnóstico da gripe (RIDTs) detetam os antigénios virais.
  • Síndrome de Dificuldade Respiratória Aguda: reação inflamatória grave caracterizada por edema pulmonar não cardiogénico. A condição ocorre por lesão da membrana alvéolo-capilar, que conduz a um excesso de fluido nos pulmões. Existem múltiplas causas possíveis como trauma, sépsis, pneumonite, enfarte pulmonar e lesão aguda associada a transfusão.
  • Bronquite: infeção do trato respiratório inferior que causa inflamação dos brônquios. A bronquite é frequentemente causada por uma infeção viral e apresenta-se com tosse autolimitada.
  • Insuficiência cardíaca: condição associada a complicações inerentes à incapacidade de o coração bombear sangue para suprimir as necessidades metabólicas do corpo. A insuficiência cardíaca pode apresentar edema pulmonar, manifestando-se com dispneia e tosse.

Referências

  1. No author: Legionella (Legionnaire’s disease and Pontiac fever). (2018). CDC. Retrieved from https://www.cdc.gov/legionella/index.html
  2. Murdoch, D., Chambers, S. Priest, P., Ramirez, J., & Bond, S. (Eds.) (2020). Microbiology, epidemiology and pathogenesis of Legionella infection. UpToDate. Retrieved Dec 9, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/microbiology-epidemiology-and-pathogenesis-of-legionella-infection?search=legionella&source=search_result&selectedTitle=3~102&usage_type=default&display_rank=3
  3. Rathore, M., & Bragg, L. (2018). Legionella infection. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/965492-overview
  4. Riedel S, Hobden J.A., et al. (Eds.) (2019). Legionella, bartonella, and unusual bacterial pathogens. In Jawetz, Melnick, & Adelberg’s Medical Microbiology, 28th ed. McGraw-Hill.
  5. White, R., & Cianciotto, N. (2019). Assessing the impact, genomics and evolution of type II secretion across a large, medically important genus: The Legionella type II secretion paradigm. Microbial Genomics, 5(6),e000273. https://doi.org/10.1099/mgen.0.000273
  6. Yu V.L., Pedro-Botet M, & Lin Y.E. (2018). Legionella infections. In Jameson J.L., et al. (Eds), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 20th ed. McGraw-Hill.
  7. Zhan, X., Hu, C., & Zhu, Q. (2015). Legionella pathogenesis and virulence factors. Annals of Clinical and Laboratory research, 3(2),15. https://www.aclr.com.es/clinical-research/legionella-pathogenesis-and-virulence-factors.pdf

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