Intoxicação por Paracetamol

Epidemiologia

• Causa mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum de insuficiência hepática aguda (IHA) nos Estados Unidos
• Populações em risco:
  • Alfabetização limitada
  • Consumo marcado de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen
  • Uso combinado de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen/opióide
• Um grande número de intoxicações são não intencionais:
  • Não reconhecer o paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen como parte da medicação habitual
  • Não compreensão das instruções de toma
• A identificação precoce da intoxicação está associada a taxas de mortalidade baixas.
• Desenvolvimento de IHA:
  • Associada a 28% de mortalidade
  • Um terço dos casos requer transplante hepático.

Fisiopatologia

Farmacocinética

• O paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen é absorvido rapidamente pelo trato GI.
• As concentrações séricas da dose terapêutica atingem o pico após 0,5–2 horas.
• Em caso de intoxicação:
  • As concentrações séricas atingem o pico em 4 horas.
  • Pode ser > 4 horas se ingerido em conjunto com fármacos que atrasam o esvaziamento gástrico
• Dose Terapêutica:
  • Crianças: 10–15 mg/kg a cada 4–6 horas
  • Adultos: 325–1.000 mg a cada 4–6 horas (máximo: 4 g por dia)
• Dose tóxica (ingestão única):
  • > 150 mg/kg ou > 7.5 g num período de 24 horas
  • Nota: limiar de dose mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixo nos casos de alcoolismo/uso de anticonvulsivantes
  • A ingestão de > 350 mg/kg, se não for tratada, pode resultar em toxicidade grave
  • Toxicidade hepática grave: pico de AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests ou ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests > 1.000 UI/L

Metabolismo normal

• Cerca de 90% é metabolizado no fígado em sulfato e glicuronídeo → excretado na urina
• O restante sofre oxidação através do citocromo hepático P450 (principalmente CYP2E1 CYP2E1 An ethanol-inducible cytochrome p450 enzyme that metabolizes several precarcinogens, drugs, and solvents to reactive metabolites. Substrates include ethanol; inhalation anesthetics; benzene; acetaminophen and other low molecular weight compounds. Cyp2e1 has been used as an enzyme marker in the study of alcohol abuse. Ethanol Metabolism)
  • A via CYP2E1 CYP2E1 An ethanol-inducible cytochrome p450 enzyme that metabolizes several precarcinogens, drugs, and solvents to reactive metabolites. Substrates include ethanol; inhalation anesthetics; benzene; acetaminophen and other low molecular weight compounds. Cyp2e1 has been used as an enzyme marker in the study of alcohol abuse. Ethanol Metabolism produz o metabolito tóxico N-acetil-p-benzoquinona-imina ( NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury).
  • O NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury normalmente é desintoxicado pela glutationa → compostos não tóxicos de cisteína e mercaptato → excretados na urina

Patogénese

• Em doses terapêuticas de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen:
  • A via NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury é subutilizada.
  • Os metabolitos do NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury são rapidamente conjugados a compostos não tóxicos.
• Em doses tóxicas:
  • As vias primárias do metabolismo hepático tornam-se sobressaturadas.
  • ↑ Metabolismo de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen via citocromo P450 → ↑ Produção de NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury
  • ↑ NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury esgota os níveis de glutationa e satura as vias de eliminação
  • ↑ NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury livre liga-se a macromoléculas hepáticas → produz adutos de proteína NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury (processo irreversível) → ↑ stresse oxidativo → necrose hepatocelular

Apresentação Clínica

O curso clínico da intoxicação por paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen é frequentemente dividido em 4 fases classificadas consoante a duração desde o momento da ingestão.

• Fase I (primeiras 24 horas) :
  • Náuseas e vómitos, mal-estar
  • Pode ser assintomático
  • Os exames laboratoriais habitualmente não têm alterações
• Fase II (24–72 horas) :
  • A necrose hepática contínua leva a ↑ transaminases Transaminases A subclass of enzymes of the transferase class that catalyze the transfer of an amino group from a donor (generally an amino acid) to an acceptor (generally a 2-keto acid). Most of these enzymes are pyridoxyl phosphate proteins. Autoimmune Hepatitis em 36 horas
  • Ocorre dor no hipocôndrio direito e hepatomegalia
  • ↑ Tempo de protrombina (TP) e bilirrubina total, pode ocorrer oligúria e alterações da creatinina
• Fase III (72–96 horas) :
  • Pico de disfunção hepática.
  • Regressam os sintomas da fase I juntamente com icterícia, confusão e diátese hemorrágica.
  • Hepatotoxicidade grave:
    • ALT ALT An enzyme that catalyzes the conversion of l-alanine and 2-oxoglutarate to pyruvate and l-glutamate. Liver Function Tests, AST AST Enzymes of the transferase class that catalyze the conversion of l-aspartate and 2-ketoglutarate to oxaloacetate and l-glutamate. Liver Function Tests > 10.000 UI/L
    • TP/INR aumentado
    • Acidose láctica
    • Bilirrubina > 4 mg/dL
  • Podem surgir complicações como IHA, insuficiência renal e pancreatite
  • A morte geralmente ocorre devido à falência de múltiplos órgãos.
• Fase IV (4 dias a 2 semanas) :
  • Se sobreviverem à fase III, entram numa fase de recuperação.
  • Por norma, existe recuperação completa na 1ª semana (recuperação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa nos pacientes gravemente doentes).
  • Os sintomas e as análises laboratoriais podem levar semanas para voltarem ao normal.

Diagnóstico

Avaliação

• Colher uma história clínica completa: intenção, dose, hora da ingestão, fármacos ingeridos e comorbilidades.
• A concentração sérica de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen é a chave para o diagnóstico.
  • Deve ser avaliada em todos os casos
  • Retirar 4 horas após o momento da ingestão (níveis < 4 horas podem não ser indicativos de valores de pico).
  • Se o tempo de ingestão for > 4 horas ou for desconhecido → avaliação imediata dos níveis séricos de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen → repetir em 4 horas
  • Se os valores séricos iniciais forem indetetáveis → observar o paciente e repetir o doseamento passado 4 horas
• O tempo de ingestão e os níveis séricos de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen são os melhores preditores de hepatotoxicidade.
• Se a toxicidade for confirmada ou previsível, devem solicitar-se exames adicionais:
  • Bioquímica
  • Função hepática
  • TP/INR
  • Análise súmaria da urina
  • Gasometria venosa ou arterial
  • Lactato sérico
  • Teste de gravidez para mulheres em idade fértil

Nomograma de Rumack-Mateus

• Orientação relativamente ao uso do antídoto N-acetilcisteína ( NAC NAC Acetaminophen Overdose) com base no nível sérico de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen e as horas desde a ingestão em relação à probabilidade de hepatotoxicidade
• Os casos que ficam acima da linha de tratamento são tratados com NAC NAC Acetaminophen Overdose.
• Não pode ser utilizado nos casos de ingestão > 24 horas, doses elevadas repetidas, intoxicação intravenosa ou dose de libertação sustentada

Tratamento

Abordagem terapêutica

Implica cuidados de suporte, limitando a absorção de fármacos e o tratamento dos efeitos tóxicos:

• Tratamento inicial: assegurar a via aérea, respiração e circulação
• Descontaminação GI: carvão ativado para todos os adultos com ingestão há menos de 4 horas
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome eficaz do que induzir vómito e lavagem gástrica
  • Não utilizar nos casos de sedação ou incapacidade de controlar a via aérea

N-acetilcisteína ( NAC NAC Acetaminophen Overdose)

• Antídoto para intoxicação por paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen, administrado a todos os indivíduos em risco de hepatotoxicidade
• Repõe as reservas de glutationa e, posteriormente, diminui a produção de NAPQI NAPQI Drug-Induced Liver Injury
• Indicações para NAC NAC Acetaminophen Overdose:
  • História de ingestão de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen e evidência de qualquer lesão hepática
  • Niveís séricos de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen (avaliados após ≥ 4 horas) acima da linha de tratamento do nomograma
  • Tempo de ingestão desconhecido e nível sérico do fármaco > 10 µg/mL
  • Suspeita de dose única > 7,5 g ou 150 mg/kg (se o valor sérico de paracetamol paracetamol Acetaminophen is an over-the-counter nonopioid analgesic and antipyretic medication and the most commonly used analgesic worldwide. Despite the widespread use of acetaminophen, its mechanism of action is not entirely understood. Acetaminophen não estiver disponível > 8 horas após a ingestão)
  • > 24 horas após a ingestão com evidência de lesão hepática
• Se for administrado em menos de 8 horas, evita a hepatotoxicidade grave e a morte é rara.
• Protocolo e duração do tratamento:
  • Pode variar caso a caso tendo por base a avaliação e decisão médica
  • O tratamento dura cerca de 20 a 72 horas.
• Disponível nas formas oral e IV
  • Em geral, ambas são aceitáveis.
  • Utilizar via IV nos casos de:
    • Vómitos incoercíveis
    • Insuficiência hepática
    • Contraindicação para a via oral: pancreatite, íleo, obstrução/lesão intestinal
• Efeitos adversas:
  • Anafilaxia: 10%–20% desenvolvem uma reação de hipersensibilidade.
  • Vómitos: Cerca de 33% dos casos desenvolvem náuseas e vómitos.
    • Se ocorrer vómito ≤ 1 hora após a administração de NAC NAC Acetaminophen Overdose → repetir a dose
    • Se vómitos persistentes → administrar por via IV