Achieve Mastery of Medical Concepts

Study for medical school and boards with Lecturio

Imunossupressores

Os imunossupressores são uma classe de fármacos amplamente utilizada no tratamento de doenças autoimunes e rejeição de transplantes de órgãos, diminuindo a atividade da resposta imune. Existem múltiplos alvos no sistema imunitário, bem como diversos mecanismos por detrás da inibição da atividade imune inadequada. Os agentes biológicos são fármacos derivados de microorganismos vivos que inibem componentes específicos do sistema imunitário, como o fator de necrose tumoral (TNF), as interleucinas (ILs) ou a atividade de células B ou T. Os inibidores da calcineurina interrompem a atividade da calcineurina, uma fosfatase envolvida na ativação das células T. Os corticosteróides interferem no ciclo celular das células inflamatórias e modificam a atividade de outros componentes imunes. Os inibidores do mTOR são inibidores do sinal de proliferação, reduzindo a proliferação de células imunes. Alguns imunossupressores, como os agentes citotóxicos, têm atividade antineoplásica; são utilizados no tratamento da artrite reumatóide, profilaxia para rejeição de transplantes e em patologias malignas.

Última atualização: May 23, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

Os imunossupressores são uma classe de fármacos que diminuem a atividade do sistema imunitário e podem estar indicados em diversas patologias como doenças autoimunes, transplante de órgãos e neoplasias.

Sistema imunitário

  • O sistema imunitário fornece defesa (imunidade) contra agentes patogénicos invasores, discriminando o próprio do não próprio para proteger o hospedeiro.
  • Possui 2 linhas de defesa (que se sobrepõem):
    • Imunidade inata (imunidade inespecífica), que inclui:
      • Fagócitos
      • Citocinas (por exemplo, as interleucinas)
    • Imunidade adaptativa (com base no reconhecimento do antigénio específico), que inclui:
      • Células T (células auxiliares, citolíticas e reguladoras (supressoras))
      • Células B (que produzem anticorpos)
  • Estes componentes são alvos para os diferentes agentes de imunossupressão.

Classificação

Os imunossupressores podem ser classificados em várias categorias farmacológicas com base nos diferentes alvos e mecanismos de ação:

  • Agentes biológicos
  • Inibidores da calcineurina
  • Corticosteróides
  • Inibidores de mTOR
  • Agentes citotóxicos e outros agentes imunomoduladores

Agentes Biológicos

Definição

Os agentes biológicos são derivados de microorganismos vivos (por exemplo, humanos, animais ou microorganismos) e projetados para suprimir componentes ou vias específicas do sistema imunitário.

Nomenclatura

Os nomes dos fármacos baseiam-se na sua estrutura:

  • “-cept”: recetor de ligação e parte Fc da IgG1 humana
  • “-mab”: anticorpo monoclonal (mAb)
  • “-ximab”: mAb quimérico
  • “-zumab”: mAb humanizado
  • “-umab”: mAb totalmente humano

Fármacos

  • Inibidores de células B:
    • Belimumab
    • Ocrelizumab
    • Rituximab
  • Inibidores da interleucina:
    • Inibição da IL-1:
      • Anakinra
      • Canaquinumab
      • Rilonacept
    • Inibição da IL-6:
      • Sarilumab
      • Tocilizumab
    • Inibição da IL-17:
      • Ixequizumab
      • Secuquinumab
    • Bloqueio da IL-12/23:
      • Guselkumab
      • Ustequinumab
  • Inibidores do fator de necrose tumoral (TNF):
    • Adalimumab
    • Certolizumab
    • Etanercept
    • Golimumab
    • Infliximab
  • Inibição de células T:
    • Abatacept

Inibidores de células B

  • A inibição da atividade das células B reduz a inflamação e diminui a resposta imune por:
    • ↓ Produção de anticorpos
    • ↓ Apresentação de antigénios por células B às células T
    • ↓ Ativação de células T por células B
    • ↓ Produção de citocinas pró-inflamatórias
  • Estes fármacos estão disponíveis na forma IV, sendo belimumab também administrado sob a forma SC.
Tabela: Agentes biológicos contra células B
Belimumab Ocrelizumab Rituximab
Mecanismo de ação O mAb impede a ligação da proteína estimuladora de linfócitos B ao recetor de linfócitos B → ↓ sobrevivência de linfócitos B O mAb liga-se ao antigénio de superfície celular CD20 das células B, facilitando a morte celular por meio de:
  • Fagocitose mediada por células dependente de anticorpos e citotoxicidade
  • Citólise mediada por complemento
Indicações
  • Lúpus
  • Nefrite e LES
Esclerose múltipla
  • LLC
  • Granulomatose com poliangeíte
  • Poliangeíte microscópica
  • LNH
  • Pênfigo vulgar
  • AR
Efeitos adversos
  • Anafilaxia
  • Efeitos cardiovasculares (por exemplo, EAM, FV)
  • Citopenias
  • Infeções (por exemplo, reativação de hepatite B)
  • Nefrotoxicidade
  • Neoplasia secundária
  • LMP associada ao vírus JC
  • Síndrome de lise tumoral
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Indivíduos com história prévia ou ativa de LMP
  • Estado de imunossupressão grave
  • Indivíduos com infeções graves e ativas (por exemplo, infeção por hepatite B)
Interações farmacológicas
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão
LNH: linfoma não Hodgkin
LMP: leucoencefalopatia multifocal progressiva
AR: artrite reumatóide
LES: lúpus eritematoso sistémico

Inibidores da interleucina

  • Os inibidores da interleucina têm como alvo as citocinas que transmitem sinais químicos entre os leucócitos para o “ataque” contra infeções.
  • A supressão da ação das citocinas causa a supressão do sistema imunitário e reduz a inflamação.
  • Administrado sob as formas IV e SC
Tabela: Agentes biológicos direcionados a IL-1 e IL-6
Inibidores da IL-1 Inibidores da IL-6
Mecanismo de ação
  • Anakinra: antagonista do recetor de IL1
  • Canakinumab: mAb IgG1 contra IL-1beta
  • Rilonacept: IL-1 ligada a um domínio Fc de IgG1 humano
Sarilumab e tocilizumab:
  • mAb IgG1 contra IL-6R
  • Antagonista de IL-6R
Indicações
  • Anakinra: AR, doença inflamatória multissistémica neonatal
  • Canakinumab: FMF, Doença de Still, CAPS (pela sigla em inglês) e outras síndromes de febre periódica
  • Rilonacept: CAPS, pericardite recorrente
  • Sarilumab e tocilizumab: AR
  • Tocilizumab:
    • DIP associada a ES
    • Artrite idiopática juvenil poliarticular
    • Síndrome de libertação de citocinas
    • Arterite de células gigantes
Efeitos adversos
  • Leucopenia, trombocitopenia
  • Infeções
  • Neoplasias malignas
  • Reações de hipersensibilidade
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Infeções ativas (por exemplo, tuberculose)
Interações farmacológicas
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão
CAPS, pela sigla em inglês: síndromes periódicas associadas à criopirina
FMF: febre familiar do Mediterrâneo
DPI associada à ES: doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistémica
Tabela: Agentes biológicos direcionados a IL-17 e IL-23
Inibidores da IL-17 Inibidores da IL-17/23
Mecanismo de ação Secuquinumab e ixequizumab: mAb contra IL-17
  • Ustekinumab: mAb que liga a p40 da IL-17 e IL-23
  • Guselkumab: mAb que liga a p19 da IL-23
Indicações
  • Espondilite anquilosante
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • Nr-axSpA
  • Artrite psoriática
  • Psoríase em placas
  • Doença de Crohn e CU (apenas ustekinumab)
Efeitos adversos
  • Infeções
  • Reações de hipersensibilidade
Contraindicações Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
Interações farmacológicas
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão
Nr-axSpA, pela sigla em inglês: espondiloartrite axial não radiográfica
CU: colite ulcerosa

Inibidores do fator de necrose tumoral

  • Estes agentes ligam-se ao fator de necrose tumoral (TNF) e bloqueiam a sua interação com os recetores do TNF.
  • Todos os fármacos estão aprovados no tratamento da AR
Tabela: Agentes biológicos contra TNF
Adalimumab Certolizumab Infliximab Etarnecept
Mecanismo de ação mAb totalmente humano contra TNF mAb humanizado contra TNF mAb quimérico contra TNF Proteína de fusão do recetor p75 TNF
Indicações
  • AR
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • EA
  • Artrite idiopática juvenil
  • CU
  • HS
  • AR
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • EA
  • Doença de Crohn
  • Nr-axSpA
  • AR
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • EA
  • Doença de Crohn
  • CU
  • AR
  • Psoríase em placas
  • Artrite psoriática
  • EA
  • Artrite idiopática juvenil
Efeitos adversos
  • Infeções (incluindo tuberculose, reativação da hepatite B)
  • Neoplasias malignas
  • Insuficiência cardíaca
  • Doença desmielinizante
  • Formação de anticorpos
  • Citopenias
  • Infliximab: insuficiência hepática
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Infeções graves
  • Insuficiência cardíaca moderada a grave
Interações farmacológicas
  • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
  • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão
AS: espondilite anquilosante
HS: hidradenite supurativa

Inibidor de células T

  • Atua em alvos de ativação de células T
  • Fármaco: abatacept
    • Proteína de fusão composta por proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA4, pela sigla em inglês) e a porção Fc de IgG1
    • Modulador de coestimulação seletiva
  • Mecanismo de ação:
    • Habitualmente, as proteínas CD80 e CD86 (proteínas B7 presentes em células apresentadoras de antigénios (APCs, pela sigla em inglês)) interagem com recetores coestimuladores de células T (coestimulação).
    • A ativação da célula T é inibida pela ligação a CD80 e CD86 nas APCs → bloqueio da interação de CD28 entre APCs e células T
  • Farmacocinética:
    • IV, SC
    • Semi-vida: 13 dias (IV)
  • Indicações:
    • AR
    • Artrite idiopática juvenil
    • Artrite psoriática
  • Efeitos adversos:
    • Exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
    • Infeções
    • Neoplasias malignas
    • Reações de hipersensibilidade
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Infeção ativa por tuberculose
  • Interações medicamentosas:
    • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas
    • Utilização concomitante com outros imunossupressores: ↑ imunossupressão

Inibidores da Calcineurina

Definição

Os inibidores da calcineurina são agentes imunossupressores que têm como alvo a calcineurina, uma fosfatase de sinalização importante na ativação das células T.

Fármacos

  • Ciclosporina
  • Pimecrolimus
  • Tacrolimus

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

  • Liga-se a uma proteína intracelular, FKBP-12, formando um complexo com proteínas dependentes de calcineurina → ↓ atividade da calcineurina fosfatase → ↓ imunidade celular
  • Bloqueia a transcrição de citocinas (por exemplo, IL-2, interferão gama (IFN-γ)), resultando na inibição da ativação de células T
  • Prevenção in vitro da libertação de citocinas inflamatórias e mediadores de mastócitos

Farmacocinética

  • Ciclosporina:
    • Formas:
      • Sistémica: oral, IV
      • Oftálmica
    • Formas sistémicas:
      • > 90% ligada a proteínas
      • Metabolismo hepático (citocromo P450 ou CYP)
      • Excreção: sobretudo nas fezes
  • Pimecrolimus:
    • Tópico
    • Baixa absorção sistémica
    • Metabolismo hepático (CYP)
    • Excreção: fezes
  • Tacrolimus:
    • Formas:
      • Sistémica: oral, IV
      • Tópica
    • Formas sistémicas:
      • Absorção variável com administração oral
      • Aproximadamente 99% ligada a proteínas
      • Metabolismo hepático (CYP)
      • Excreção: fezes

Indicações

  • Profilaxia de rejeição de transplante e tratamento a longo prazo (por exemplo, doença do enxerto contra o hospedeiro)
  • AR
  • Psoríase
  • Dermatite atópica

Efeitos adversos

  • Diabetes Mellitus (inaugural , após transplante)
  • Distúrbios eletrolíticos (hipercaliemia, hiperuricemia, hipomagnesemia)
  • Hepatotoxicidade
  • Hipertensão arterial
  • Infeções
  • Hipertrofia miocárdica
  • Nefrotoxicidade
  • Neurotoxicidade
  • Prolongamento do QT
  • Aplasia pura de células vermelhas
  • Neoplasia maligna secundária (por exemplo, linfoma)

Contraindicações

  • Sensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Hipersensibilidade ao óleo de rícino polioxietilado (preparações IV)
  • Indivíduos com artrite e psoríase com imunodeficiência primária ou secundária
  • Hipertensão arterial não controlada
  • Infeção grave não controlada

Interações farmacológicas

  • Indutores do CYP3A4: ↓ concentração sérica de inibidores da calcineurina
  • Inibidores do CYP3A4: ↑ concentração sérica de inibidores da calcineurina
  • Sumo de toranja: aumenta a concentração sérica de inibidores da calcineurina
  • Vacinas vivas: Os inibidores da calcineurina aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
  • Estatinas: A ciclosporina aumenta a concentração sérica das estatinas.

Corticosteróides

Definição

Os corticosteróides desempenham um papel importante na resposta imune, inflamação e metabolismo. Estes agentes hormonais interferem no ciclo celular das células inflamatórias e outros componentes inflamatórios (por exemplo, citocinas, enzimas, proteínas).

Fármacos

São alguns exemplos:

  • Hidrocortisona
  • Metilprednisolona
  • Prednisolona
  • Prednisona

Farmacodinâmica e farmacocinética

  • Mecanismo de ação:
    • O recetor do glicocorticóide encontra-se no interior do citoplasma e, com a ligação do glicocorticóide, a transcrição e tradução génica para leucócitos inflamatórios e células estruturais são inibidas.
    • ↓ das citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas, moléculas de adesão celular e outros componentes envolvidos na resposta inflamatória
  • A farmacocinética varia com o tipo de corticosteróide.

Indicações

O tratamento com corticosteróides está indicado nas seguintes patologias:

  • Alérgicas/respiratórias:
    • Anafilaxia
    • Exacerbação de asma e DPOC
    • Urticária e angioedema
    • Sarcoidose
    • Doença pulmonar intersticial
  • Dermatológicas:
    • Dermatite de contacto
    • Pênfigo vulgar
  • Endocrinológicas:
    • Insuficiência da suprarrenal
    • Hiperplasia adrenal congénita
  • Gastroenterológicas:
    • Hepatite autoimune
    • Doença inflamatória intestinal
  • Hematológicas:
    • Anemia hemolítica
    • Púrpura trombocitopénica idiopática
    • Leucemia
    • Linfoma
  • Oftalmológicas:
    • Uveíte
    • Queratoconjuntivite
  • Reumatológico:
    • Dermatomiosite
    • AR
    • Polimialgia reumática
    • Polimiosite
    • LES
  • Outras:
    • Maturação pulmonar pré-natal
    • Edema cerebral
    • Esclerose múltipla
    • Síndrome nefrótico
    • Transplante de órgão

Efeitos adversos

  • Cardiovasculares:
    • Arritmia
    • Insuficiência cardíaca (predisposição para doenças cardíacas)
    • Edema
    • Hipertensão arterial
  • Manifestações dermatológicas:
    • Atrofia cutânea
    • Erupção cutânea
    • Hipopigmentação ou hiperpigmentação
  • Endócrinas e metabólicas:
    • Hiperglicemia
    • Diabetes mellitus
    • Supressão adrenal
    • Síndrome de Cushing
    • Restrição do crescimento em crianças
  • GI: Úlcera péptica
  • Genitourinárias: irregularidades menstruais
  • Músculo-esqueléticas:
    • Necrose assética da cabeça do úmero/cabeça do fémur
    • Suscetibilidade a fraturas
    • Miopatia
    • Osteoporose
  • Neurológicas e psiquiátricas:
    • Cefaleia
    • Hipertensão intracraniana idiopática
    • Parestesias
    • Convulsões
    • Vertigem
    • Psicose
    • Agitação
    • Insónias
  • Oftalmológicas:
    • Glaucoma
    • Cataratas
  • Outros: atraso na cicatrização de feridas

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Administração recente de vacinas vivas ou atenuadas
  • Infeções ativas não controladas (por exemplo, bacterianas, virais ou fúngicas)
  • Diabetes não controlada
  • Estados psicóticos não controlados
  • Hipertensão arterial não controlada
  • Úlcera péptica

Interações farmacológicas

  • Vacinas vivas e inativadas: Os corticosteróides aumentam os efeitos adversos das vacinas.
  • Utilização concomitante com AINEs: ↑ risco de úlceras e hemorragia gastrointestinais
  • Varfarina: os corticosteróides ↑ os efeitos anticoagulantes
  • Agentes anti-hiperglicémicos: os corticosteróides podem ↓ os efeitos

Inibidores de mTOR

Definição

  • Fármacos que reduzem a atividade da proteína mTOR serina/treonina quinase, envolvida no crescimento celular, metabolismo e proliferação de células imunes
  • A via de sinalização mTOR é anormalmente ativada em alguns tumores.
    • Ao inibir a atividade da mTOR serina/treonina quinase, a progressão do ciclo celular é interrompida, diminuindo assim a proliferação.
    • Estes agentes exercem também efeitos antiangiogénicos.
  • Classe de fármacos também conhecidos como inibidores de sinal de proliferação

Fármacos

  • Everolimus
  • Temsirolimus
  • Sirolimus

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

  • Forma 2 complexos:
    • mTORC1: importante no metabolismo dos lípidos, glicose, proteínas e nucleótidos
    • mTORC2: envolvido na via de sinalização da insulina, regulando o metabolismo dos lípidos e glicose
  • Altera a atividade do mTOR, levando a:
    • Interrupção do desenvolvimento mielóide e linfóide normal
    • Interrupção do ciclo celular na fase G1-S, impedindo a progressão do ciclo celular e a proliferação celular
    • Efeitos antiproliferativos e antiangiogénicos

Farmacocinética

  • Everolimus:
    • Via oral, com absorção rápida
    • 74% ligado a proteínas
    • Semi-vida: aproximadamente 30 horas
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: sobretudo nas fezes
  • Temsirolimus:
    • Via IV
    • Semi-vida: aproximadamente 17 horas
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: sobretudo nas fezes
  • Sirolimus:
    • Via oral, com absorção rápida
    • Semi-vida: aproximadamente 55 horas
    • Metabolismo intestinal e hepático
    • Excreção: fezes

Indicações

Agentes relacionados (análogos da rapamicina (rapalogs)) e indicações:

  • Everolimus:
    • Carcinoma de células renais
    • Prevenção da rejeição após transplante
    • Esclerose tuberosa associada a convulsões com início parcial, angiomiolipoma renal e astrocitoma subependimário de células gigantes
    • Tumores neuroendócrinos
    • Cancro da mama
  • Temsirolimus: carcinoma de células renais
  • Sirolimus
    • Linfangioleiomiomatose
    • Prevenção da rejeição do transplante

Efeitos adversos

  • Infeções graves
  • Toxicidade pulmonar
  • Angioedema
  • Dislipidemia
  • Neoplasia maligna secundária

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco ou aos seus componentes
  • Convulsões
  • Bilirrubina > 1,5 vezes o limite superior do valor normal

Interações farmacológicas

  • Indutores de CYP3A4: ↓ concentração sérica de inibidores do mTOR
  • Inibidores de CYP3A4: ↑ concentração sérica de inibidores do mTOR
  • Vacinas vivas: os inibidores do mTOR aumentam os efeitos adversos das vacinas vivas.
  • Tacrolimus: os inibidores do mTOR aumentam os efeitos adversos do tacrolimus.
  • A erva de São João diminui a concentração sérica de inibidores do mTOR.

Outros Agentes Citotóxicos e Imunomoduladores

Fármacos

  • Alguns agentes têm atividade imunossupressora e antineoplásica e, portanto, são também indicados em doenças malignas.
  • Enquanto uns são agentes citotóxicos, interferindo na síntese de ácidos nucleicos e proteínas das células, outros interrompem a resposta imune normal.
  • Como os fármacos possuem mecanismos variáveis e pertencem a classes diferentes, a farmacologia destes agentes será discutida individualmente.
    • Azatioprina
    • Ciclofosfamida
    • Hidroxicloroquina
    • Leflunomida
    • Metotrexato
    • Micofenolato
    • Talidomida

Azatioprina

  • Pró-fármaco de mercaptopurina
  • Mecanismo de ação:
    • É clivado em 6-mercaptopurina → metabolizado pela hipoxantina-guanina fosforibosiltransferase (HGPRT, pela sigla em inglês) num metabolito tioinosina monofosfato (TIMP, pela sigla em inglês)
    • O TIMP compete com os derivados de purinas e inibe as enzimas necessárias para a sua síntese.
    • As formas trifosfato de TIMP são incorporadas no DNA → ↓ proliferação celular e função linfocitária
  • Farmacocinética:
    • Via oral, bem absorvido
    • Metabolismo hepático
    • Semi-vida: aproximadamente 2 horas
    • Excreção: renal
  • Indicações:
    • Prevenção da rejeição do transplante (por exemplo, transplante de rim)
    • AR
    • Uso off-label, como na doença de Crohn ou psoríase
  • Efeitos adversos:
    • Alopecia
    • Mielossupressão
    • Toxicidade GI
    • Hepatotoxicidade
    • ↑ Infeções (nomeadamente vírus varicela e herpes simplex)
    • ↑ Risco de malignidade (por exemplo, linfoma pós-transplante)
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Gravidez
    • Indivíduos com AR e utilização prévia de agentes alquilantes (↑ malignidade)
  • Interações medicamentosas:
    • Alopurinol: bloqueia a xantina oxidase (enzima importante no catabolismo dos metabolitos da azatioprina) → ↑ metabolitos ativos da azatioprina
    • Inibidores da ECA e outros agentes mielossupressores: ↑ efeitos mielossupressores da azatioprina

Ciclofosfamida

  • Pertence ao grupo das mostardas nitrogenadas, agentes alquilantes que atuam principalmente através da ligação de grupos alquila a várias partes do DNA
  • Propriedades antineoplásicas e imunossupressoras
  • Indicações (não oncológicas): síndrome nefrótico

Hidroxicloroquina

  • É um agente antimalárico e antirreumático modificador da doença (DMARD, pela sigla em inglês)
  • É um agente imunomodulador:
    • Inibe os sensores do ácido nucleico, incluindo o recetor 9 do tipo toll e a sintetase GMP-AMP cíclica
    • ↑ pH lisossomal, interrompendo o processamento de antigénios (via endolisossomal)
    • Inibe a produção de citocinas pró-inflamatórias, como o fator de necrose tumoral α (TNF-α), IFN-γ e IL-6
  • Indicações (não maláricas):
    • LES
    • AR

Leflunomida

  • Inibidor da síntese de pirimidina
  • Antiinflamatório e imunomodulador
  • Mecanismo de ação: inibe a diidroorotato desidrogenase (enzima mitocondrial), importante na síntese de pirimidinas → ↓ ativação de linfócitos
  • Farmacocinética:
    • Via oral
    • Metabolito ativo com semi-vida longa
    • Metabolismo hepático
    • Excreção: fezes e urina
  • Indicações: AR
  • Efeitos adversos:
    • Reações dermatológicas (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson)
    • Toxicidade hematológica: pancitopenia, agranulocitose e trombocitopenia
    • Hepatotoxicidade
    • Hipertensão arterial
    • Infeções
    • Nefrotoxicidade
    • Malignidade secundária
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Imunodeficiência
    • Gravidez
    • Insuficiência hepática e renal grave
  • Interações medicamentosas:
    • Carvão ativado e colestiramina ↓ leflunomida
    • Os fármacos imunossupressores aumentam os efeitos imunossupressores da leflunomida.
    • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Metotrexato

  • Análogo do ácido fólico, pertencente ao grupo dos agentes antimetabolitos, que bloqueiam a atividade do ácido fólico para inibir a divisão celular
  • Mecanismo de ação:
    • Liga-se à diidrofolato redutase (DHFR, pela sigla em inglês) → inibe a formação de tetraidrofolato (FH4) → ↓ síntese de DNA
    • A folilpoliglutamato sintetase (FPGS, pela sigla em inglês) acrescenta resíduos de glutamil à molécula, tornando-a incapaz de atravessar as membranas celulares.
    • Este mecanismo de “aprisionamento” de iões permite a retenção prolongada de MTX na célula.
  • Indicações (não neoplásicas):
    • AR
    • Psoríase
    • Artrite idiopática juvenil

Micofenolato

  • Micofenolato de mofetil (MMF) → hidrolisado a ácido micofenólico (MPA, pela sigla em inglês), o imunossupressor ativo
  • Mecanismo de ação:
    • O MPA inibe reversivelmente a inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH, pela sigla em inglês), uma enzima na via de novo da síntese de nucleótidos de guanina.
    • Os linfócitos T e B dependem dessa via para a sua proliferação.
  • Farmacocinética:
    • Via oral, absorção rápida
    • Semi-vida: aproximadamente 16 horas
    • Metabolismo: hepático, trato GI
    • Excreção: urina
  • Indicações: para prevenir a rejeição de transplantes de órgãos
  • Efeitos adversos:
    • Infeções
    • Depressão do SNC
    • Linfoma e cancro da pele
    • Neutropenia
    • Aplasia de células vermelhas
    • Diarreia, vómitos
    • Hipertensão arterial
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Alergia ao polissorbato 80 (formulação IV)
    • Gravidez
  • Interações medicamentosas:
    • Resina de colestiramina: ↓ concentração sérica de micofenolato
    • Tacrolimus: ↑ ativação de poliomavírus, como o vírus BK (pode causar nefrite intersticial)
    • Vacinas: ↓ efeitos terapêuticos de vacinas inativadas e ↑ efeitos adversos de vacinas vivas

Talidomida

  • Imunomodulador
  • Mecanismo de ação:
    • ↓ TNF-α, ↑ células natural killer e IL-2
    • Altera a expressão de moléculas de adesão celular
    • Efeitos antiangiogénicos
  • Farmacocinética:
    • Via oral
    • Semi-vida: 7 horas
    • Metabolismo mínimo
    • Excreção: urina
  • Indicações:
    • Mieloma múltiplo
    • Eritema nodoso hansênico
  • Efeitos adversos:
    • Bradicardia
    • Tonturas, sonolência
    • Reações dermatológicas
    • Hepatotoxicidade
    • Mielossupressão
    • Hipotensão ortostática
    • Neoplasia maligna secundária
    • Convulsões
    • Teratogenicidade
    • Eventos tromboembólicos
  • Contraindicações:
    • Hipersensibilidade ao fármaco
    • Gravidez
  • Interações medicamentosas:
    • Contracetivos hormonais: ↑ efeitos trombogénicos da talidomida
    • Depressores do SNC: ↑ Efeitos da talidomida no SNC

Comparação de Agentes Imunossupressores

Tabela: Descrição geral dos diferentes agentes imunossupressores
Mecanismo Indicações comuns
Agentes biológicos Inibição de células B/células T, interleucina ou TNF
  • AR e outras doenças reumatológicas
  • DII
Inibidores da calcineurina Bloqueiam a calcineurina, uma fosfatase de sinalização essencial na ativação das células T
  • Rejeição de transplante
  • AR
  • Psoríase
Corticosteróides Suprimem o ciclo celular e a atividade de células inflamatórias e de outros componentes Indicações multissistémicas (por exemplo, patologias respiratórias, hematológicas, musculoesqueléticas)
inibidores do mTOR Inibição da transdução do sinal de proliferação
  • Neoplasias malignas (por exemplo, cancro da mama)
  • Linfangioleiomiomatose
  • Rejeição de transplante
Imunomoduladores Talidomida: antiangiogénese, ↓ componentes imunes (por exemplo, IL-2)
  • Mieloma múltiplo
  • Eritema nodoso hansênico
Hidroxicloroquina: interrompe a via endolisossomal, inibe a produção de citocinas e sensores do ácido nucleico
  • LES
  • AR
Agentes citotóxicos Interferem com a síntese de ácidos nucleicos e proteínas das células
  • Neoplasias malignas
  • AR
  • Rejeição de transplante
DII: doença inflamatória intestinal

Referências

  1. Beaugerie, L. (2013) Use of immunosuppressants and biologicals in patients with previous cancer. Dig Dis 31:254–259. https://doi.org/10.1159/000353382
  2. Burmester, G. (2021) Overview of biologic agents and kinase inhibitors in the rheumatic diseases. UpToDate. Retrieved October 16, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-biologic-agents-and-kinase-inhibitors-in-the-rheumatic-diseases
  3. Hedstrom, L. (2009). IMP dehydrogenase: structure, mechanism, and inhibition. Chemical Reviews 109:2903–2928. https://doi.org/10.1021/cr900021w
  4. Hodgens, A., Sharman, T. (2021). Corticosteroids. StatPearls. Retrieved October 16, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554612/
  5. Lake, D. F., & Briggs, A. D. (2021). Immunopharmacology. Chapter 55 of Katzung, B. G., Vanderah, T. W. (Eds.),  Basic & Clinical Pharmacology, 15th ed. McGraw=Hill. https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2988&sectionid=250603682
  6. Pande, A., Culver, D. A. (2020) Knowing when to use steroids, immunosuppressants or biologics for the treatment of sarcoidosis. Exp Rev Respir Med 14:285–298. https://doi.org/10.1080/17476348.2020.1707672
  7. Safarini, O. A., Patel, J. (2021). Calcineurin inhibitors. StatPearls. Retrieved October 19, 2021, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558995/
  8. Saxton, R. A., Sabatini, D. M. (2017). mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell 168:960–976. https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
  9. Zheng, Y., Jiang, Y. (2015). mTOR inhibitors at a glance. Molecular and Cellular Pharmacology 7:15–20.

USMLE™ is a joint program of the Federation of State Medical Boards (FSMB®) and National Board of Medical Examiners (NBME®). MCAT is a registered trademark of the Association of American Medical Colleges (AAMC). NCLEX®, NCLEX-RN®, and NCLEX-PN® are registered trademarks of the National Council of State Boards of Nursing, Inc (NCSBN®). None of the trademark holders are endorsed by nor affiliated with Lecturio.

Estuda onde quiseres

A Lecturio Medical complementa o teu estudo através de métodos de ensino baseados em evidência, vídeos de palestras, perguntas e muito mais – tudo combinado num só lugar e fácil de usar.

Aprende mais com a Lecturio:

Complementa o teu estudo da faculdade com o companheiro de estudo tudo-em-um da Lecturio, através de métodos de ensino baseados em evidência.

User Reviews

¡Hola!

Esta página está disponible en Español.

Details