Hereditariedade Mitocondrial

As mitocôndrias estão localizadas no citoplasma de uma célula e contêm ADN circular, chamado ADN mitocondrial (ADNmt). Este ADN existe separadamente do genoma nuclear de uma célula sendo herdado unicamente através da transmissão não-mendeliana da linhagem materna. Mutações genéticas no ADNmt dão origem a várias doenças raras, como a neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON) e a epilepsia mioclónica com fibras vermelhas (MERRF).

Última atualização: 9 May, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

ADN Mitocondrial e Padrão de Transmissão

ADN mitocondrial (ADNmt)

  • ADN circular e de dupla hélice
  • 37 genes que codificam 13 proteínas
  • Todas as proteínas fazem parte do sistema de fosforilação oxidativa (mitocôndrias = energia da célula).
  • Localizado dentro das mitocôndrias e, portanto, separado do genoma nuclear de uma célula.
  • A replicação não depende do ciclo celular.
  • Cada mitocôndria contém várias cópias do seu genoma:
    • Homoplasmia: todas as cópias de ADNmt numa célula eucariótica idêntica
    • Heteroplastia: as cópias de ADNmt em células eucarióticas diferem umas das outras → a maioria dos casos de ADNmt mutado são heteroplasmáticas (apenas algumas cópias de ADNmt têm a mutação).
Adn mitocondrial

ADN mitocondrial
Imagem que mostra a mitocôndria localizada no citoplasma da célula:
Observe o ADN circular, do qual cada mitocôndria contém várias cópias.

Imagem por Lecturio.

Padrão de transmissão

  • A transmissão mitocondrial é uma forma de hereditariedade extranuclear, e, portanto, não mendeliana.
  • ADNmt transmitida maternalmente:
    • A maioria das mitocôndrias paternais encontra-se na base da cauda do esperma, utilizada para dar propulsão às células espermáticas.
    • Na reprodução sexual, as mitocôndrias nos espermatozóides de mamíferos são destruídas pelos óvulos (oócitos) após a fertilização.
  • Papel da heteroplasmia:
    • A gravidade da doença depende da proporção de alelos mutantes em relação aos alelos não mutantes herdados.
    • Devido à heteroplasmia, os distúrbios mitocondriais têm uma apresentação variável dentro de uma família.
Linhagem da transmissão mitocondrial

Linhagem de herança mitocondrial:
Note que a pessoa “index” (A) tem apenas algumas cópias mutantes de ADNmt (heteroplasma). Uma criança só terá sintomas se a quantidade de mitocôndria com a mutação atingir um certo nível. Filhos do filho afetado (B) não vão herdar as mutações mitocondriais.

Imagem por Lecturio.

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Doenças Mitocondriais

Os distúrbios mitocondriais são extremamente variáveis e podem variar de uma apresentação clínica leve a grave dentro da mesma família, devido à heteroplasmia.

  • Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON):
    • Degeneração das células ganglionares da retina e dos nervos óticos
    • Idade típica no início: idade adulta jovem
    • Perda de visão bilateral aguda ou subaguda
    • Causa perda permanente da visão, predominantemente em homens jovens
  • Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS, pela sigla em inglês):
    • Idade típica inicial: 2-10 anos
    • A acidose láctica leva a vómitos, dor abdominal, fadiga e fraqueza muscular.
    • Sintomas menos comuns: episódios de AVC, cegueira e atividade convulsiva
  • Epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF, pela sigla em inglês):
    • Manifesta-se na infância após um desenvolvimento previamente normal
    • Sintomas: mioclonias, convulsões, ataxia e miopatia.
    • As fibras vermelhas rasgadas (RRFs) podem ser observadas na biópsia muscular.
  • Síndrome de Leigh:
    • Encefalopatia necrosante subaguda
    • Leva a lesões focais no tronco cerebral, nos gânglios da base e no cerebelo.
    • Pode ser causado por mutações no ADNmt ou no ADN nuclear
    • Níveis de tiamina trifosfato
    • Sintomas:
      • Normalmente iniciam-se na infância, mas podem aparecer em qualquer idade.
      • Diarreia, vómitos, disfagia, convulsões
    • Geralmente letal após alguns anos após o início dos sintomas.

Referências

  1. O’Ferral, R. (2021). Mitochondrial myopathies: clinical features and diagnosis. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-myopathies-clinical-features-and-diagnosis
  2. O’Ferral, R. (2021). Mitochondrial structure, function, and genetics. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/mitochondrial-structure-function-and-genetics
  3. Raby, B. (2021). Inheritance patterns of monogenic disorders (Mendelian and non-Mendelian). UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/inheritance-patterns-of-monogenic-disorders-mendelian-and-non-mendelian
  4. Kang, P. (2021). Neuropathies associated with hereditary disorders. UpToDate. Retrieved September 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/neuropathies-associated-with-hereditary-disorders
  5. Manickam, A. H., Michael, M. J., Ramasamy, S. (2017). Mitochondrial genetics and therapeutic overview of Leber’s hereditary optic neuropathy. Indian Journal of Ophthalmology 65:1087–1092. https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_358_17
  6. Howell, N. (2003). LHON and other optic nerve atrophies: the mitochondrial connection. Developments in Ophthalmology 37:94–108. https://doi.org/10.1159/000072041
  7. Lake, N. J., Compton, A. G., Rahman, S., Thorburn, D. R. (2016). Leigh syndrome: one disorder, more than 75 monogenic causes. Annals of Neurology 79:190–203. https://doi.org/10.1002/ana.24551

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