Hereditariedade Mitocondrial

ADN Mitocondrial e Padrão de Transmissão

ADN mitocondrial (ADNmt)

• ADN circular e de dupla hélice
• 37 genes que codificam 13 proteínas
• Todas as proteínas fazem parte do sistema de fosforilação oxidativa (mitocôndrias = energia da célula).
• Localizado dentro das mitocôndrias e, portanto, separado do genoma nuclear de uma célula.
• A replicação não depende do ciclo celular.
• Cada mitocôndria contém várias cópias do seu genoma:
  • Homoplasmia: todas as cópias de ADNmt numa célula eucariótica idêntica
  • Heteroplastia: as cópias de ADNmt em células eucarióticas diferem umas das outras → a maioria dos casos de ADNmt mutado são heteroplasmáticas (apenas algumas cópias de ADNmt têm a mutação).

Padrão de transmissão

• A transmissão mitocondrial é uma forma de hereditariedade extranuclear, e, portanto, não mendeliana.
• ADNmt transmitida maternalmente:
  • A maioria das mitocôndrias paternais encontra-se na base da cauda do esperma, utilizada para dar propulsão às células espermáticas.
  • Na reprodução sexual, as mitocôndrias nos espermatozóides de mamíferos são destruídas pelos óvulos (oócitos) após a fertilização.
• Papel da heteroplasmia:
  • A gravidade da doença depende da proporção de alelos mutantes em relação aos alelos não mutantes herdados.
  • Devido à heteroplasmia, os distúrbios mitocondriais têm uma apresentação variável dentro de uma família.

Doenças Mitocondriais

Os distúrbios mitocondriais são extremamente variáveis e podem variar de uma apresentação clínica leve a grave dentro da mesma família, devido à heteroplasmia.

• Neuropatia ótica hereditária de Leber (LHON):
  • Degeneração das células ganglionares da retina e dos nervos óticos
  • Idade típica no início: idade adulta jovem
  • Perda de visão bilateral aguda ou subaguda
  • Causa perda permanente da visão, predominantemente em homens jovens
• Miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e episódios semelhantes a acidentes vasculares cerebrais (MELAS, pela sigla em inglês):
  • Idade típica inicial: 2-10 anos
  • A acidose láctica leva a vómitos, dor abdominal, fadiga e fraqueza muscular.
  • Sintomas menos comuns: episódios de AVC, cegueira e atividade convulsiva
• Epilepsia mioclónica com fibras vermelhas rasgadas (MERRF, pela sigla em inglês):
  • Manifesta-se na infância após um desenvolvimento previamente normal
  • Sintomas: mioclonias, convulsões, ataxia e miopatia.
  • As fibras vermelhas rasgadas (RRFs) podem ser observadas na biópsia muscular.
• Síndrome de Leigh:
  • Encefalopatia necrosante subaguda
  • Leva a lesões focais no tronco cerebral, nos gânglios da base e no cerebelo.
  • Pode ser causado por mutações no ADNmt ou no ADN nuclear
  • ↓ Níveis de tiamina trifosfato
  • Sintomas:
    • Normalmente iniciam-se na infância, mas podem aparecer em qualquer idade.
    • Diarreia, vómitos, disfagia, convulsões
  • Geralmente letal após alguns anos após o início dos sintomas.