Febre Neutropénica

Descrição Geral

Definição

A febre neutropénica é definida como uma temperatura oral única > 38,3 ℃ (100,4 ℉) ou uma temperatura > 38,0 ℃ (100,4 ℉) durante, pelo menos, 1 hora e, associadamente, uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 células/µL ou uma CAN em que é expectável que diminua para < 500 células/µL durante as próximas 48 horas.

Epidemiologia

• A neutropenia febril desenvolve-se em:
  • 10%–50% dos doentes com tumores sólidos
  • 80% dos doentes com tumores hematológicos
• 50% dos doentes irão desenvolver uma infeção.
• A fonte da infeção é evidente em 20%–30% dos casos
• O exame objetivo/cultura não deteta o foco infeccioso/patogénio em 30%–60% dos casos.
• 80% das infeções ocorrem a partir da flora normalmente benigna ou comensal do paciente.
• Os locais mais comuns de infeção incluem:
  • Pulmão
  • Pele
  • Sangue
  • Trato GI

Etiologia

Na maioria dos casos, a fonte da infeção é desconhecida (referida como febre de origem indeterminada (FOI)). A maioria das infeções documentadas são bacterianas.

As fontes mais comuns de bacteremia são:

• Translocação de bactérias entéricas para a corrente sanguínea
• Infeções da corrente sanguínea associadas ao cateter

Bactérias patogénicas mais comuns:

• Gram-positivos (correspondem a mais de ½ dos casos):
  • Estafilococos coagulase-negativos (mais comuns)
    • Staphylococcus epidermidis
    • Staphylococcus haemolyticus
  • Staphylococcus aureus (incluindo o MRSA)
  • Enterococos (incluindo os resistentes à vancomicina)
  • Estreptococos do grupo Viridans
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococcus pneumoniae
  • Espécies de Bacillus
• Gram-negativos:
  • Escherichia coli
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Espécies de Klebsiella
  • Enterobacter
  • Fusobacterium
  • Espécies de Acinetobacter
  • Stenotrophomonas maltophilia

Fungos patogénicos mais comuns:

• Espécies de Aspergillus
• Espécies de Candida
• Espécies de Fusarium
• Fungos endémicos

Vírus patogénicos mais comuns:

• Vírus herpes simplex
• CMV
• Vírus influenza
• Vírus parainfluenza
• Adenovírus
• Vírus sincicial respiratório

Outros agentes patogénicos comuns:

• Strongyloides stercoralis
• Espécies de Leishmania
• Espécies de Trypanosoma

Fisiopatologia

A combinação dos seguintes fatores contribui para o desenvolvimento de febre neutropénica:

• Supressão da medula óssea induzida por quimioterapia
• Substituição metastática da medula óssea
• Produção/depuração anormal de anticorpos por neoplasias produtoras de anticorpos (por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crónica), culminando numa asplenia funcional
• Produção e função anormais das células T (linfoma)
• Lesão da mucosa induzida por quimioterapia
• Presença de possíveis fontes de infeção (cateteres invasivos)

Apresentação Clínica

A presença de neutropenia pode minimizar os sintomas e sinais da infeção:

• A ativação dos neutrófilos é responsável por muitos dos sintomas inflamatórios numa infeção
• Neutropenia → ↓ ativação dos neutrófilos → ↓ libertação de citocinas → ↓ sintomas inflamatórios

A presença de febre pode ser o único sinal da presença de uma infeção.

Os sintomas mais comuns da neutropenia febril são:

• Odinofagia
• Aftas orais
• Úlceras cutâneas
• Tosse
• Dispneia
• Disúria
• Polaquiúria e urgência miccional
• Rubor e dor no local de inserção do cateter

Diagnóstico

Todos os doentes com neutropenia febril devem ser submetidos a uma história clínica e exame objetivo detalhados, bem como à realização de estudos diagnósticos.

História clínica

Uma história clínica detalhada deve incluir:

• Revisão de aparelhos e sistemas para localizar o foco da infeção
• Medicação atual
• Tipo de neoplasia
• Regime de quimioterapia atual
• Revisão de qualquer exame laboratorial recente, em especial de estudos hematológicos.
• Presença de alergias
• Utilização de corticoides
• Comorbilidades
• História prévia de infeções
• Profilaxia recente com antibióticos
• Administração recente de fatores de crescimento hematopoiéticos
• História prévia de transplante

Exame objetivo

Um exame objetivo completo deve incluir uma avaliação de:

• Pele:
  • Eritema
  • Dor
  • Úlceras
  • Abcessos
  • Locais de inserção de cateteres centrais
  • Ectima gangrenoso (ocorre na infeção por P. aeruginosa)
• Fundo ótico: sinais de embolia séptica
• Seios perinasais
  • Dor
  • Aparência “húmida” (azulados, pálidos, edemaciados)
• Boca:
  • Úlceras
  • Doença periodontal
  • Leucoplasia
• Pulmões
• Abdómen:
  • Avaliação da mucosa visceral
  • Não realizar toque retal em doentes neutropénicos.
• Área perineal:
  • Quisto pilonidal
  • Abcesso perirretal
  • Infeção vaginal/vulvar
• Sistema neurológico:
  • Meningismo
  • Défice neurológico focal
  • Alteração do estado mental
• Locais de inserção do cateter:
  • Eritema
  • Flutuação
  • Dor
  • Palpação de um cordão ao longo do trajeto da veia

Exames complementares de diagnóstico

Avaliação laboratorial:

• Hemograma com contagem diferencial de leucócitos:
  • Neutropenia grave: CAN < 500 células/µL
  • Neutropenia profunda: CAN < 100 células/µL
• Tipagem sanguínea
• Estudos da coagulação
• Parâmetros bioquímicos:
  • Função renal
  • Função hepática
  • Eletrólitos
• Lactatos: Níveis elevados são sugestivos de sépsis.
• Análise sumária de urina
• PCR
• VS
• Procalcitonina (PCT):
  • Pró-hormona da calcitonina, produzida na presença de uma infeção sistémica em resposta às toxinas microbianas e aos mediadores inflamatórios do hospedeiro
  • Pode ajudar a diferenciar as etiologias infeciosas e não infeciosas de febre:
    • Elevada nas infeções bacterianas
    • Elevada nas infeções fúngicas
  • Pode ajudar na seleção e duração do tratamento com antibióticos:
    • Quando elevada, reforça a importância de iniciar um antibiótico
    • Quando não está elevada, reforça a decisão de suspender ou protelar o início da antibioterapia
  • Ajuda na prevenção de uma terapêutica com antibiótico prolongada/desnecessária

Cultura:

• Hemocultura:
  • Devem ser obtidos 2 sets de hemoculturas através da punção venosa periférica de 2 locais diferentes, bem como de qualquer cateter venoso invasivo.
  • 1 set é composto por 2 garrafas (aeróbia e anaeróbia).
• A urocultura deve ser obtida se:
  • Doente sintomático
  • Doente com história prévia de infeção do trato urinário
  • Presença de algaliação
• Cultura dirigida ao foco
  • Microscopia e cultura de fezes na presença de diarreia (Clostridium difficile)
  • Microscopia e cultura da expetoração na presença de sinais de infeção respiratória
  • Zaragatoa cutânea/lesão

Imagiologia:

• Deve obter-se uma radiografia do tórax ou tomografia computadorizada.
• Quando clinicamente indicado, devem ser realizados estudos imagiológicos adicionais.

Tratamento

Abordagem geral

• Considerações para avaliação de risco:
  • Score da Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
  • Adequação do doente para um tratamento ambulatório versus hospitalar
  • Adequação do doente para antibioterapia oral versus IV
  • Duração prevista do tratamento
  • Disponibilidade do cuidador
• Doentes de baixo risco:
  • Duração da neutropenia ≤ 7 dias
  • Sem comorbilidades
  • Funções hepática e renal normais
  • Pontuação MASCC ≥ 21
• Doentes de alto risco:
  • Neutropenia profunda (CAN ≤ 100 células/µL)
  • Neutropenia prolongada (≥ 7 dias)
  • A realizar profilaxia com uma fluoroquinolona
  • Pontuação MASCC < 21
  • Patologias comórbidas:
    • Dor abdominal de novo
    • Hipotensão
    • Pneumonia
    • Alterações neurológicas
    • Evidência laboratorial de disfunção orgânica
    • Instabilidade hemodinâmica
• O tratamento empírico deve ser iniciado na 1ª hora após a admissão.
• Seleção dos antibióticos empíricos:
  • Ajustados à fonte de infeção conhecida/suspeita
  • Em doentes que já estão a realizar um tratamento profilático com uma fluoroquinolona, deve ser dado um antibiótico beta-lactâmico antipseudomónico
  • Se a fonte da infeção é desconhecida:
    • Cobertura de largo espectro
    • Considerar a avaliação por um especialista em doenças infecciosas.

Doentes de baixo risco

Os doentes de baixo risco são tratados no ambulatório ou inicialmente em regime de internamento e, a seguir, são transferidos para o ambulatório com acompanhamento frequente (antibioterapia oral).

• Ausência de alergia à penicilina: levofloxacina/ciprofloxacina mais amoxicilina-clavulanato
• Alergia à penicilina: clindamicina mais levofloxacina/ciprofloxacina
• Outros: moxifloxacina em monoterapia
• Inicialmente, não está recomendado nenhum tratamento antifúngico.
• Quando a febre persiste por ≥ 4-7 dias, devem ser administrados antifúngicos de largo espectro.

Doentes de alto risco

Os doentes de alto risco devem ser tratados em regime de internamento (antibioterapia IV).

• Ausência de alergia à penicilina:
  • Piperacilina–tazobactam
  • Meropenem
  • Imipenem–cilastatina
  • Cefepime
• Caso complicado ou resistência a antibióticos: Deve adicionar-se um aminoglicosídeo aos regimes acima.
  • Gentamicina
  • Amicacina
  • Tobramicina
• Alergia à penicilina:
  • Ausência de profilaxia com uma fluoroquinolona: ciprofloxacina mais clindamicina
  • Sob profilaxia com uma fluoroquinolona: aztreonam mais vancomicina
• Doentes com enterocolite neutropénica:
  • Piperacilina – tazobactam
  • Carbapenem
  • Cefalosporina antipseudomónica mais metronidazol
• Organismos resistentes à antibioterapia:
  • S. aureus resistente à meticilina:
    • Daptomicina
    • Linezolida
    • Vancomicina
  • Enterococos resistentes à vancomicina (VRE, pela sigla em inglês):
    • Daptomicina
    • Linezolida
  • ESBL:
    • Carbapenem
  • Carbapenemase de Klebsiella pneumoniae (KPC, pela sigla em inglês):
    • Polimixina B
    • Colistina
    • Tigeciclina
• Indicações para a adição de vancomicina:
  • Instabilidade hemodinâmica
  • Pneumonia
  • Hemoculturas positivas para bactérias gram-positivas
  • Infeção da pele ou tecidos moles
  • Infeção associada ao cateter
  • Colonização com MRSA, Streptococcus resistente à penicilina
• Tratamento antifúngico:
  • Indicações:
    • Doente instável e
    • A febre persiste ＞ 4–7 dias
  • Fármacos:
    • Anfotericina B (aspergilose invasiva)
    • Voriconazol (aspergilose invasiva)
    • Itraconazol
    • Posaconazol
    • Caspofungina (candidíase)
    • Micafungina
• Tratamento antivírico:
  • Indicações:
    • Doença vírica ativa por herpes simplex/varicela zoster
    • Transplante de medula óssea recente/atual
  • Fármacos
    • Aciclovir para o herpes simplex
    • Aciclovir para o varicela zoster
    • Inibidores da neuraminidase na infeção suspeita/confirmada por influenza

Duração do tratamento

• Identificação da fonte de infeção:
  • Duração do tratamento ajustada consoante a infeção em específico e
  • CAN ≥ 500 células/µL
• Fonte de infeção desconhecida:
  • Febre resolvida ≥ 48 horas e
  • CAN ≥ 500 células/µL

Tratamento de suporte

• Fluidos IV
• Não está recomendada a administração do fator estimulador de colónias (CSF, pela sigla em inglês)
• Indicações para a remoção de cateteres invasivos:
  • Infeção do túnel ou da porta do cateter
  • Sépsis (se a fonte infecciosa for desconhecida)
  • Endocardite
  • Embolia séptica
  • Infeção que persiste há > 72 horas apesar da antibioterapia
  • Infeção causada por:
    • S. aureus
    • Streptococcus
    • Fungos
    • Micobactérias não tuberculosas

Profilaxia

• Indicações:
  • Doentes de alto risco
  • Neutropenia profunda
  • Neutropenia prolongada
• Fármacos:
  • Levofloxacina
  • Ciprofloxacina
  • Cefdinir
  • Cefpodoxima
  • Azóis
  • Trimetoprim-sulfametoxazol (pneumonia por Pneumocystis jirovecii )

Diagnóstico Diferencial

• Reação transfusional: complicação associada a tratamentos transfusionais (podem ser de derivados ou do sangue completo). Esta reação apresenta-se com febre, arrepios, urticária, prurido, dispneia, hipotensão e dificuldade respiratória. O diagnóstico baseia-se no surgimento de sintomas durante ou após a transfusão. O tratamento inclui a interrupção da transfusão, administração de fluidos IV, anti-histamínicos e antipiréticos.
• Febre neoplásica: síndrome paraneoplásica causada por certas neoplasias (principalmente hematológicas). O único sintoma à apresentação é febre, sem sinais de infeção ou reação medicamentosa. A febre neoplásica é um diagnóstico de exclusão. A administração de naproxeno pode diminuir a temperatura. O tratamento inclui tratar a doença subjacente e o controlo dos sintomas com AINEs, paracetamol e corticoides.