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Febre Neutropénica

A febre neutropénica é uma emergência médica definida como uma temperatura superior a 38,3 ℃ (100,9 ℉) ou > 38,0 ℃ (100,4 ℉) durante mais de 1 hora num doente com contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 ou 1000 células/μL (também conhecidos como pacientes neutropénicos). Esta patologia é uma complicação comum e ameaçadora de vida associada a neoplasias hematológicas e a doentes submetidos a quimioterapia. Geralmente, os doentes são assintomáticos, e o único sinal é a presença de febre. O diagnóstico deve incluir uma história clínica detalhada, exame objetivo e uma avaliação laboratorial de rotina, associadas à investigação dirigida aos sintomas com colheita de material para cultura. O tratamento inicial inclui a administração de antibióticos empíricos, ajustados posteriormente de acordo com a resposta clínica e os resultados das culturas.

Última atualização: 28 Jun, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A febre neutropénica é definida como uma temperatura oral única > 38,3 ℃ (100,9 ℉) ou uma temperatura > 38,0 ℃ (100,9 ℉) durante, pelo menos, 1 hora e, associadamente, uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 1500 células/µL ou uma CAN em que é expectável que diminua para < 500 células/µL durante as próximas 48 horas.

Epidemiologia

  • A neutropenia febril desenvolve-se em:
    • 10%–50% dos doentes com tumores sólidos
    • 80% dos doentes com tumores hematológicos
  • 50% dos doentes irão desenvolver uma infeção.
  • A fonte da infeção é evidente em 20%–30% dos casos
  • O exame objetivo/cultura não deteta o foco infeccioso/patogénio em 30%–60% dos casos.
  • 80% das infeções ocorrem a partir da flora normalmente benigna ou comensal do paciente.
  • Os locais mais comuns de infeção incluem:
    • Pulmão
    • Pele
    • Sangue
    • Trato GI

Etiologia

Na maioria dos casos, a fonte da infeção é desconhecida (referida como febre de origem indeterminada (FOI)). A maioria das infeções documentadas são bacterianas.

As fontes mais comuns de bacteremia são:

  • Translocação de bactérias entéricas para a corrente sanguínea
  • Infeções da corrente sanguínea associadas ao cateter

Bactérias patogénicas mais comuns:

  • Gram-positivos (correspondem a mais de ½ dos casos):
    • Estafilococos coagulase-negativos (mais comuns)
      • Staphylococcus epidermidis
      • Staphylococcus haemolyticus
    • Staphylococcus aureus (incluindo o MRSA)
    • Enterococos (incluindo os resistentes à vancomicina)
    • Estreptococos do grupo Viridans
    • Streptococcus pyogenes
    • Streptococcus pneumoniae
    • Espécies de Bacillus
  • Gram-negativos:
    • Escherichia coli
    • Pseudomonas aeruginosa
    • Espécies de Klebsiella
    • Enterobacter
    • Fusobacterium
    • Espécies de Acinetobacter
    • Stenotrophomonas maltophilia

Fungos patogénicos mais comuns:

  • Espécies de Aspergillus
  • Espécies de Candida
  • Espécies de Fusarium
  • Fungos endémicos

Vírus patogénicos mais comuns:

  • Vírus herpes simplex
  • CMV
  • Vírus influenza
  • Vírus parainfluenza
  • Adenovírus
  • Vírus sincicial respiratório

Parasitas patogénicos mais comuns:

  • Estrongiloidíase
  • Leishmaniose
  • Tripanossomíase

Fisiopatologia

A combinação dos seguintes fatores contribui para o desenvolvimento de febre neutropénica:

  • Supressão da medula óssea induzida por quimioterapia
  • Substituição metastática da medula óssea
  • Produção/depuração anormal de anticorpos por neoplasias produtoras de anticorpos (por exemplo, mieloma múltiplo, leucemia linfocítica crónica), culminando numa asplenia funcional
  • Produção e função anormais das células T (linfoma)
  • Lesão da mucosa induzida por quimioterapia
  • Presença de possíveis fontes de infeção (cateteres invasivos)
Esfregaço de sangue periférico mostrando hemácias normocrômicas com anisocitose:poiquilocitose - neutropenia

Esfregaço de sangue periférico com escassos neutrófilos

Imagem: “Peripheral blood smear” por Melissa Zhao. Licença: CC BY 4.0

Apresentação Clínica

A presença de neutropenia pode minimizar os sintomas e sinais da infeção:

  • A ativação dos neutrófilos é responsável por muitos dos sintomas inflamatórios numa infeção
  • Neutropenia → ↓ ativação dos neutrófilos → ↓ libertação de citocinas → ↓ sintomas inflamatórios

A presença de febre pode ser o único sinal da presença de uma infeção.

Os sintomas mais comuns da neutropenia febril são:

  • Odinofagia
  • Aftas orais
  • Úlceras cutâneas
  • Tosse
  • Dispneia
  • Disúria
  • Polaquiúria e urgência miccional
  • Rubor e dor no local de inserção do cateter

Diagnóstico

Todos os doentes com neutropenia febril devem ser submetidos a uma história clínica e exame objetivo detalhados, bem como à realização de estudos diagnósticos.

História clínica

Uma história clínica detalhada deve incluir:

  • Revisão de aparelhos e sistemas para localizar o foco da infeção
  • Medicação atual
  • Tipo de neoplasia
  • Regime de quimioterapia atual
  • Revisão de qualquer exame laboratorial recente, em especial de estudos hematológicos.
  • Presença de alergias
  • Utilização de corticoides
  • Comorbilidades
  • História prévia de infeções
  • Profilaxia recente com antibióticos
  • Administração recente de fatores de crescimento hematopoiéticos
  • História prévia de transplante

Exame objetivo

Um exame objetivo completo deve incluir uma avaliação de:

  • Pele:
    • Eritema
    • Dor
    • Úlceras
    • Abcessos
    • Locais de inserção de cateteres centrais
    • Ectima gangrenoso (ocorre na infeção por P. aeruginosa)
  • Fundo ótico: sinais de embolia séptica
  • Seios perinasais
    • Dor
    • Aparência “húmida” (azulados, pálidos, edemaciados)
  • Boca:
    • Úlceras
    • Doença periodontal
    • Leucoplasia
  • Pulmões
  • Abdómen:
    • Avaliação da mucosa visceral
    • Não realizar toque retal em doentes neutropénicos.
  • Área perineal:
    • Quisto pilonidal
    • Abcesso perirretal
    • Infeção vaginal/vulvar
  • Sistema neurológico:
    • Meningismo
    • Défice neurológico focal
    • Alteração do estado mental
  • Locais de inserção do cateter:
    • Eritema
    • Flutuação
    • Dor
    • Palpação de um cordão ao longo do trajeto da veia

Exames complementares de diagnóstico

Avaliação laboratorial:

  • Hemograma com contagem diferencial de leucócitos:
    • Neutropenia grave: CAN < 500 células/µL
    • Neutropenia profunda: CAN < 100 células/µL
  • Tipagem sanguínea
  • Estudos da coagulação
  • Parâmetros bioquímicos:
    • Função renal
    • Função hepática
    • Eletrólitos
  • Lactatos: Níveis elevados são sugestivos de sépsis.
  • Análise sumária de urina
  • PCR
  • VS
  • Procalcitonina (PCT):
    • Pró-hormona da calcitonina, produzida na presença de uma infeção sistémica em resposta às toxinas microbianas e aos mediadores inflamatórios do hospedeiro
    • Pode ajudar a diferenciar as etiologias infeciosas e não infeciosas de febre:
      • Elevada nas infeções bacterianas
      • Elevada nas infeções fúngicas
    • Pode ajudar na seleção e duração do tratamento com antibióticos:
      • Quando elevada, reforça a importância de iniciar um antibiótico
      • Quando não está elevada, reforça a decisão de suspender ou protelar o início da antibioterapia
    • Ajuda na prevenção de uma terapêutica com antibiótico prolongada/desnecessária

Cultura:

  • Hemocultura:
    • Devem ser obtidos 2 sets de hemoculturas através da punção venosa periférica de 2 locais diferentes, bem como de qualquer cateter venoso invasivo.
    • 1 set é composto por 2 garrafas (aeróbia e anaeróbia).
  • A urocultura deve ser obtida se:
    • Doente sintomático
    • Doente com história prévia de infeção do trato urinário
    • Presença de algaliação
  • Cultura dirigida ao foco
    • Microscopia e cultura de fezes na presença de diarreia (Clostridium difficile)
    • Microscopia e cultura da expetoração na presença de sinais de infeção respiratória
    • Zaragatoa cutânea/lesão

Imagiologia:

  • Deve obter-se uma radiografia do tórax ou tomografia computadorizada.
  • Quando clinicamente indicado, devem ser realizados estudos imagiológicos adicionais.

Vídeos recomendados

Tratamento

Abordagem geral

  • Considerações para avaliação de risco:
    • Score da Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
    • Adequação do doente para um tratamento ambulatório versus hospitalar
    • Adequação do doente para antibioterapia oral versus IV
    • Duração prevista do tratamento
    • Disponibilidade do cuidador
  • Doentes de baixo risco:
    • Duração da neutropenia ≤ 7 dias
    • Sem comorbilidades
    • Funções hepática e renal normais
    • Pontuação MASCC ≥ 21
  • Doentes de alto risco:
    • Neutropenia profunda (CAN ≤ 100 células/µL)
    • Neutropenia prolongada (≥ 7 dias)
    • A realizar profilaxia com uma fluoroquinolona
    • Pontuação MASCC < 21
    • Patologias comórbidas:
      • Dor abdominal de novo
      • Hipotensão
      • Pneumonia
      • Alterações neurológicas
      • Evidência laboratorial de disfunção orgânica
      • Instabilidade hemodinâmica
  • O tratamento empírico deve ser iniciado na 1ª hora após a admissão.
  • Seleção dos antibióticos empíricos:
    • Ajustados à fonte de infeção conhecida/suspeita
    • Em doentes que já estão a realizar um tratamento profilático com uma fluoroquinolona, deve ser dado um antibiótico beta-lactâmico antipseudomónico
    • Se a fonte da infeção é desconhecida:
      • Cobertura de largo espectro
      • Considerar a avaliação por um especialista em doenças infecciosas.
Tabela: Score para o índice de risco da Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
Características Pontuação
Carga da doença: assintomática ou sintomas ligeiros 5
Carga da doença: sintomas moderados 3
Carga da doença: sintomas graves 0
Ausência de hipotensão 5
Ausência de doença pulmonar obstrutiva crónica 4
Tumor sólido ou neoplasia hematológica sem infeção fúngica prévia 4
Ausência de desidratação com necessidade de fluidoterapia parentérica 3
Tratamento em ambulatório 2
Idade <60 anos 2

Doentes de baixo risco

Os doentes de baixo risco são tratados no ambulatório ou inicialmente em regime de internamento e, a seguir, são transferidos para o ambulatório com acompanhamento frequente (antibioterapia oral).

  • Ausência de alergia à penicilina: levofloxacina/ciprofloxacina mais amoxicilina-clavulanato
  • Alergia à penicilina: clindamicina mais levofloxacina/ciprofloxacina
  • Outros: moxifloxacina em monoterapia
  • Inicialmente, não está recomendado nenhum tratamento antifúngico.
  • Quando a febre persiste por ≥ 4-7 dias, devem ser administrados antifúngicos de largo espectro.

Doentes de alto risco

Os doentes de alto risco devem ser tratados em regime de internamento (antibioterapia IV).

  • Ausência de alergia à penicilina:
    • Piperacilina–tazobactam
    • Meropenem
    • Imipenem–cilastatina
    • Cefepime
  • Caso complicado ou resistência a antibióticos: Deve adicionar-se um aminoglicosídeo aos regimes acima.
    • Gentamicina
    • Amicacina
    • Tobramicina
  • Alergia à penicilina:
    • Ausência de profilaxia com uma fluoroquinolona: ciprofloxacina mais clindamicina
    • Sob profilaxia com uma fluoroquinolona: aztreonam mais vancomicina
  • Doentes com enterocolite neutropénica:
    • Piperacilina – tazobactam
    • Carbapenem
    • Cefalosporina antipseudomónica mais metronidazol
  • Organismos resistentes à antibioterapia:
    • S. aureus resistente à meticilina:
      • Daptomicina
      • Linezolida
      • Vancomicina
    • Enterococos resistentes à vancomicina (VRE, pela sigla em inglês):
      • Daptomicina
      • Linezolida
    • ESBL:
      • Carbapenem
    • Carbapenemase de Klebsiella pneumoniae (KPC, pela sigla em inglês):
      • Polimixina B
      • Colistina
      • Tigeciclina
  • Indicações para a adição de vancomicina:
    • Instabilidade hemodinâmica
    • Pneumonia
    • Hemoculturas positivas para bactérias gram-positivas
    • Infeção da pele ou tecidos moles
    • Infeção associada ao cateter
    • Colonização com MRSA, Streptococcus resistente à penicilina
  • Tratamento antifúngico:
    • Indicações:
      • Doente instável e
      • A febre persiste > 4–7 dias
    • Fármacos:
      • Anfotericina B (aspergilose invasiva)
      • Voriconazol (aspergilose invasiva)
      • Itraconazol
      • Posaconazol
      • Caspofungina (candidíase)
      • Micafungina
  • Tratamento antivírico:
    • Indicações:
      • Doença vírica ativa por herpes simplex/varicela zoster
      • Transplante de medula óssea recente/atual
    • Fármacos
      • Aciclovir para o herpes simplex
      • Aciclovir para o varicela zoster
      • Inibidores da neuraminidase na infeção suspeita/confirmada por influenza

Duração do tratamento

  • Identificação da fonte de infeção:
    • Duração do tratamento ajustada consoante a infeção em específico e
    • CAN ≥ 500 células/µL
  • Fonte de infeção desconhecida:
    • Febre resolvida ≥ 48 horas e
    • CAN ≥ 500 células/µL

Tratamento de suporte

  • Fluidos IV
  • Não está recomendada a administração do fator estimulador de colónias (CSF, pela sigla em inglês)
  • Indicações para a remoção de cateteres invasivos:
    • Infeção do túnel ou da porta do cateter
    • Sépsis (se a fonte infecciosa for desconhecida)
    • Endocardite
    • Embolia séptica
    • Infeção que persiste há > 72 horas apesar da antibioterapia
    • Infeção causada por:
      • S. aureus
      • Streptococcus
      • Fungos
      • Micobactérias não tuberculosas

Profilaxia

  • Indicações:
    • Doentes de alto risco
    • Neutropenia profunda
    • Neutropenia prolongada
  • Fármacos:
    • Levofloxacina
    • Ciprofloxacina
    • Cefdinir
    • Cefpodoxima
    • Azóis
    • Trimetoprim-sulfametoxazol (pneumonia por Pneumocystis jirovecii )

Diagnóstico Diferencial

  • Reação transfusional: complicação associada a tratamentos transfusionais (podem ser de derivados ou do sangue completo). Esta reação apresenta-se com febre, arrepios, urticária, prurido, dispneia, hipotensão e dificuldade respiratória. O diagnóstico baseia-se no surgimento de sintomas durante ou após a transfusão. O tratamento inclui a interrupção da transfusão, administração de fluidos IV, anti-histamínicos e antipiréticos.
  • Febre neoplásica: síndrome paraneoplásica causada por certas neoplasias (principalmente hematológicas). O único sintoma à apresentação é febre, sem sinais de infeção ou reação medicamentosa. A febre neoplásica é um diagnóstico de exclusão. A administração de naproxeno pode diminuir a temperatura. O tratamento inclui tratar a doença subjacente e o controlo dos sintomas com AINEs, paracetamol e corticoides.

Referências

  1. Baluch, A., Shewayish, S. (2019). Neutropenic Fever. In: Infections in Neutropenic Cancer Patients. Pages 105–117. https://doi.org/10.1007/978-3-030-21859-1_8
  2. Freifeld, A. G. et al. (2011). Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the Infectious Diseases society of America. Clinical Infectious Diseases 52(4):e56–e93. https://doi.org/10.1093/cid/cir073
  3. Denshaw-Burke, M. (2019). Neutropenic fever empiric therapy. Medscape. Retrieved June 3, 2021, from https://emedicine.medscape.com/article/2012185-overview
  4. Foggo, V., Cavenagh, J. (2015). Malignant causes of fever of unknown origin. Clinical Medicine 15(3):292–294. https://doi.org/10.7861/clinmedicine.15-3-292
  5. Robinson, J. O., Lamoth, F., Bally, F., Knaup, M., Calandra, T., Marchetti, O. (2011). Monitoring procalcitonin in febrile neutropenia: what is its utility for initial diagnosis of infection and reassessment in persistent fever?. PloS One 6(4):e18886. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018886

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