Fármacos de Controlo Lipídico

Descrição Geral

Definição

Os agentes utilizados para controlo lipídico são um grupo de fármacos (além das estatinas), que alteram os níveis de LDL, HDL e triglicerídeos por diversos mecanismos.

Dislipidemia

• Níveis anormais de:
  • LDL
  • Triglicerídeos
  • HDL
• Pode ser primária ou secundária
• Coloca os indivíduos em risco para:
  • Complicações cardiovasculares como:
    • Acidente vascular cerebral (AVC)
    • Doença arterial coronária
    • Doença vascular periférica
  • Pancreatite (e.g., hipertrigliceridemia)
• Mecanismos para controlo dos níveis lipídicos:
  • Alteração do colesterol e lípidos, relativamente à/ao:
    • Síntese
    • Metabolismo
    • Captação hepática
  • Inibição da absorção intestinal de colesterol ou reabsorção de ácidos biliares

Terapêuticas para controlo lipídico

• Estatinas
• Inibidores da pró‐proteína convertase subtilisina/quexina tipo 9 (PCSK9)
• Fibratos
• Ezetimiba
• Sequestradores de ácidos biliares (SAB)
• Ácido bempedoico
• Niacina
• Ácidos gordos ómega-3

Inibidores da PCSK9

Fármacos da classe

• Alirocumab
• Evolocumabe

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Anticorpos monoclonais da PCSK9
• Bloqueiam a ligação da PCSK9 aos recetores de LDL nos hepatócitos → ↓ destruição do recetor de LDL
• ↑ Reciclagem de recetores de LDL → ↑ LDL eliminado do sangue

Efeito fisiológico:

• ↓ LDL: 40%–70%
• ↓ Triglicerídeos: 12%–31%
• ↑ HDL: 5%–9%

Farmacocinética

• Absorção:
  • Subcutânea
  • Sem absorção por via oral
• Distribuição: limitada
• Metabolismo: degradação de proteínas
• Eliminação por:
  • Sistema reticuloendotelial
  • Disposição mediada por alvo (ligação dos anticorpos aos alvos farmacológicos)

Indicações

• Hiperlipidemia:
  • Monoterapia ou em combinação com outros fármacos hipolipemiantes
  • Associação a ↓ risco cardiovascular
• Hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo): tratamento adjuvante
• Prevenção secundária de eventos cardiovasculares major adversos em indivíduos com doença cardiovascular

Efeitos adversos

• Nasofaringite e infeções do trato respiratório superior
• Mialgias
• Reações no local da injeção

Interações farmacológicas

Não existem interações clinicamente significativas.

Fibratos

Fármacos da classe

• Fenofibrato
• Gemfibrozil

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Ativação do recetor ativado por proliferador de peroxissoma do tipo alfa (PPARα) no fígado:
• Múltiplos efeitos:
  • ↓ Transcrição da apolipoproteína (Apo) C-III
    • A Apo C-III normalmente inibe a atividade da lipoproteína lipase (LPL)
    • ↓ Síntese de Apo C-III → ↑ atividade da LPL
    • ↑ Decomposição e eliminação dos triglicerídeos séricos
  • ↑ Apo A-I e Apo A-II → ↑ síntese de HDL
  • Adicionalmente:
    • ↑ Catabolismo da VLDL
    • ↑ Oxidação de ácidos gordos → ↓ síntese de triglicerídeos

Efeito fisiológico:

• ↑ HDL: 5%–20%
• ↓ LDL: aproximadamente 10%
• ↓ Triglicerídeos: 20%–50%

Farmacocinética

• Absorção: boa absorção por via oral
• Distribuição: alta ligação a proteínas
• Metabolismo:
  • Fenofibrato:
    • Pró-fármaco: metabolizado a ácido fenofíbrico (metabolito ativo) pelas esterases plasmáticas
    • O ácido fenofíbrico sofre glucuronidação
  • Gemfibrozil:
    • Oxidação hepática UGT2B7
    • O metabolito ativo é um importante inibidor do CYP2C8.
• Excreção: urina > fezes

Indicações

• Hipertrigliceridemia:
  • Em conjunto com alterações dietéticas e do estilo de vida
  • Particularmente para indivíduos em risco de pancreatite induzida por hipertrigliceridemia
• Outra hipercolesterolemia/dislipidemia mista:
  • Não é o tratamento preferido
  • Não recomendado na ausência de hipertrigliceridemia

Efeitos adversos

• ↑ Transaminases
• Hepatotoxicidade
• Cálculos biliares de colesterol
• Dispepsia
• ↓ Contagem de células sanguíneas
• Miopatia (↑ risco com tratamento concomitante com estatinas)

Contraindicações

• Doença hepática ativa
• Disfunção renal grave
• Doenças da vesícula biliar
• Amamentação

Interações farmacológicas

• Estatinas: ↑ risco de miopatia
• SAB: ↓ absorção de fibratos
• Coumadin: ↑ INR e risco hemorrágico
• Ezetimiba: ↑ risco de miopatia e colelitíase

Ezetimiba

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• ↓ Absorção de colesterol no intestino delgado através da inibição do recetor Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1)
• Limitação da:
  • Absorção do colesterol da dieta
  • Reabsorção do colesterol excretado pela via biliar
• ↓ Entrega de colesterol ao fígado → ↓ armazenamento de colesterol hepático:
  • Promove a regulação positiva dos recetores de LDL na superfície dos hepatócitos
  • ↑ Remoção de LDL do sangue

Efeito fisiológico:

• ↓ LDL: 15%–20%
• Pode ↑ HDL: aproximadamente 3%
• ↓ Triglicerídeos: aproximadamente 8%

Farmacocinética

• Absorção: oral
• Distribuição: alta ligação a proteínas
• Metabolismo:
  • Pró-fármaco
  • A glucuronidação ao metabolito ativo ocorre no:
    • Fígado
    • Intestino delgado
• Excreção:
  • Principalmente nas fezes
  • Pode sofrer recirculação entero-hepática

Indicações

• Hiperlipidemia:
  • Frequentemente utilizada em combinação com as estatinas
  • Pode ser administrada em monoterapia (se intolerância às estatinas)
  • Associação a melhoria nos outcomes cardiovasculares
• HFHo

Efeitos adversos

• Cefaleia
• Diarreia
• Artralgia e mialgia
• Sinusite
• ↑ Transaminases (com estatinas)

Contraindicações

A ezetimiba em combinação com estatinas deve ser evitada em:

• Doença hepática ativa
• Gravidez
• Amamentação

Interações farmacológicas

• Fibratos: ↑ risco de miopatia e colelitíase
• SAB: ↓ absorção de ezetimiba
• Estatinas: possível ↑ risco de hepatotoxicidade

Sequestradores de Ácidos Biliares (SAB)

Fármacos da classe

• Colestiramina
• Colestipol
• Colesevelam

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Resinas não absorvíveis, carregadas positivamente
• Os SAB ligam-se aos ácidos biliares no intestino → previnem a sua reabsorção
• O fígado produz mais ácidos biliares a partir do colesterol → ↓ reservas de colesterol hepático, causando:
  • Regulação positiva dos recetores de LDL na superfície dos hepatócitos
  • Remoção de LDL do sangue

Efeito fisiológico:

• ↓ LDL: 15%–20%
• ↑ HDL: mínimo

Farmacocinética

• Absorção: sem absorção por via oral
• Metabolismo: ausente
• Excreção: fezes

Indicações

• Hiperlipidemia:
  • Monoterapia ou em combinação com as estatinas
  • Para indivíduos sem hipertrigliceridemia
• Prurido associado à colestase (colestiramina)

Efeitos adversos

• Náuseas
• Obstipação
• Distensão abdominal
• Cólica abdominal
• ↑ Transaminases
• ↓ Absorção de vitaminas lipossolúveis

Contraindicações

• Obstrução intestinal ou biliar completa
• Evitar em indivíduos com triglicerídeos ≥ 300 mg/dL (pode ↑ níveis de triglicerídeos)

Interações farmacológicas

Os SAB limitam a absorção de muitos fármacos, incluindo, mas não limitado:

• Levotiroxina
• Tetraciclinas
• AINEs
• Metotrexato
• Raloxifeno
• Coumadin
• Furosemida
• Tiazidas
• Beta bloqueadores
• Digoxina
• Fibratos
• Ezetimiba
• Ácido valpróico

Ácido Bempedoico

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Inibidor da ATP citrato liase (ACLI) → bloqueia a conversão de citrato em acetil-CoA nos hepatócitos (não no músculo)
• Interrompe a síntese de colesterol → ↓ níveis de colesterol nos hepatócitos
• Resulta na regulação positiva dos recetores de LDL nos hepatócitos → ↑ captação de LDL do sangue

Efeito fisiológico:

• Sozinho: ↓ LDL aproximadamente 24%
• Em adição a estatina de alta intensidade: ↓ LDL aproximadamente 14%
• Ácido bempedoico/ezetimiba em combinação e em adição a uma estatina de alta intensidade: ↓ LDL aproximadamente 34%

Farmacocinética

• Absorção: oral
• Distribuição: alta ligação a proteínas
• Metabolismo:
  • Pró-fármaco: convertido no metabolito ativo nos hepatócitos pela acil-CoA sintetase 1
  • Convertido pela UGT2B7 em conjugados glicuronídeos inativos no fígado
• Excreção: urina e fezes

Indicações

O ácido bempedoico é um adjuvante da dieta e das estatinas para indivíduos que necessitam de uma redução adicional do LDL:

• HFHo
• Doença cardiovascular aterosclerótica

Efeitos adversos

• ↑ Transaminases
• Espasmos musculares
• Dor nas costas e extremidades
• Anemia
• Hiperuricemia (devido à inibição do transportador de aniões orgânicos (OAT, pela sigla em inglês) renal 2 → risco de desenvolvimento de gota)
• Rutura de tendão (raro)

Contraindicações

O ácido bempedoico não é recomendado durante a gravidez ou amamentação.

Interações farmacológicas

• Inibição de OAT1B1 e OAT1B3, levando a ↑ níveis de:
  • Estradiol
  • Pravastatina e sinvastatina
• ↑ Risco de rutura tendinosa em indivíduos que consomem:
  • Corticosteróides
  • Fluoroquinolonas

Niacina

A niacina também é conhecida como vitamina B3 ou ácido nicotínico.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Convertida em nicotinamida → convertida em NAD+ e NADH
• Inibe a lipase sensível a hormonas no tecido adiposo:
  • ↓ Degradação de triglicerídeos → ↓ ácidos gordos livres
  • ↓ Libertação de ácidos gordos livres do tecido adiposo
  • ↓ Entrega aos hepatócitos → ↓ síntese de triglicerídeos
• Inibe a diacilglicerol acetiltransferase (DGAT) microssomal hepática 2:
  • Normalmente converte diacilglicerol → triglicerídeos
  • Niacina → ↓ síntese de triglicerídeos
• ↓ Síntese de triglicerídeos → ↓ Libertação de VLDL → ↓ LDL
• ↓ Degradação do HDL

Efeito fisiológico:

• ↓ LDL: 5%–20%
• ↓ Triglicerídeos: 20%–50%
• ↑ HDL: 20%–30%

Farmacocinética

• Formulação: oral
• Distribuição: < 20% ligação a proteínas
• Metabolismo: efeito de 1.ª passagem extenso
• Excreção: urina

Indicações

• Dislipidemia:
  • Não é um fármaco de 1.ª ou 2.ª linha
  • Não está associado a melhores outcomes
  • O seu uso tem vindo a diminuir
• Pelagra (off label)

Efeitos adversos

• Vasodilatação cutânea e rubor (minimizados pela toma de aspirina 30 minutos antes da niacina)
• Prurido
• Erupção cutânea
• Resistência à insulina e hiperglicemia
• Hiperuricemia
• ↑ Transaminases
• Hepatotoxicidade (↑ risco com formulação de libertação sustentada)
• Náuseas
• Desconforto abdominal
• Arritmias (raro)

Contraindicações

• Doença hepática ativa
• Úlcera péptica ativa
• Hemorragia (niacina pode ↓ fibrinogénio)

Interações farmacológicas

• Etanol: pode ↑ risco de rubor e hepatotoxicidade
• Fármacos anti-hiperglicémicos orais: ↓ eficácia com niacina
• SAB: ↓ absorção de niacina
• Estatinas: ↑ risco de miopatia e hepatotoxicidade

Ácidos gordos ómega-3

Os ácidos gordos ómega-3 também são conhecidos como óleos de peixe.

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação:

• Os ácidos gordos ómega-3 são triglicerídeos → decompostos em ácidos gordos:
  • Ácido docosaexaenóico (DHA)
  • Ácido eicosapentaenóico (EPA)
• Potencialmente ↓:
  • Formação hepática de VLDL
  • Secreção hepática de triglicerídeos
• Também apresentam efeitos anti-inflamatórios

Efeito fisiológico:

• ↓ Triglicerídeos: 25%–45%
• Ligeiro↑ LDL
• Ligeiro ↑ HDL

Farmacocinética

• Formulação: oral
• Metabolismo: oxidado a ácidos gordos no fígado

Indicações

Os ácidos gordos ómega-3 podem ser utilizados no tratamento da hipertrigliceridemia:

• Monoterapia ou em conjunto com uma estatina
• Grandes estudos não demonstraram benefício cardíaco.

Efeitos adversos

• Dispepsia
• Disgeusia
• ↑ risco hemorrágico
• Prurido, erupção cutânea
• Anafilaxia
• ↑ LDL

Interações farmacológicas

O aumento do risco hemorrágico pode ocorrer com:

• Anticoagulantes
• Antiagregantes