Fármacos Colinérgicos

Química e Farmacodinâmica

A acetilcolina ( ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS) é um fármaco colinérgico de ação direta protótipo. Os colinérgicos são ativadores diretos dos recetores colinérgicos muscarínicos e nicotínicos.

Descrição Geral

• Um neurotransmissor em várias sinapses, nervos e placas motoras nos músculos:
  • Impulso nervoso → a ACh armazenada nas vesículas é libertada na fenda sináptica → liga-se a um recetor pós-sináptico → despolarização
  • A ACh é degradada pela enzima acetilcolinesterase (AChE) (presente nos locais recetores dos tecidos e nas hemácias)
• A ACh é libertada de terminais neuronais simpáticos e parassimpáticos em:
  • Glândulas lacrimais
  • Glândulas salivares
  • Glândulas sudoríparas
• Os efeitos globais são “molhados”: chorar, suar e salivar.

Mecanismo de ação e efeitos fisiológicos

• Recetores colinérgicos muscarínicos:
  • Todos os 5 tipos (M1, M2, M3, M4 e M5) são recetores acoplados à proteína G → aumento dos níveis intracelulares de cálcio, o que leva a:
    • Secreção glandular nas glândulas exócrinas
    • Relaxamento do músculo liso vascular
    • ↓ Frequência cardíaca e contractilidade
• Localização dos recetores muscarínicos → efeitos:
  • Gânglios autonómicos e glândulas exócrinas: ↑ secreção salivar/de ácido gástrico e diaforese
  • Endotélio dos vasos sanguíneos: Recetores M3 → relaxamento do músculo liso → vasodilatação
  • Respiratórios: Recetores M3 → contração do músculo liso → broncoconstrição
  • Estômago: Recetores M1 → aumentam a secreção de ácido gástrico
  • Intestino: Os recetores M3 → aumentam a peristálise, contraem o esfíncter esofágico e relaxam o esfíncter pilórico
  • Olho: Recetores M3 → constrição pupilar (miose)
  • Coração: Os recetores M2 levam a:
    • ↓ Frequência cardíaca devido à supressão dos nódulos sinoauriculares (SA)
    • ↓ Velocidade de condução e aumento do período refratário no nódulo atrioventricular (AV)
    • ↓ Contractilidade (inotropia negativa)
  • Genitourinários:
    • Contração do músculo detrusor
    • Relaxamento do trígono e do esfíncter uretral interno
    • Homens e mulheres: estimulação do tecido erétil
• Recetores colinérgicos nicotínicos:
  • Ionotrópicos: atuam nos recetores dos canais iónicos (por exemplo, canais de cálcio) (não confundir com inotrópicos):
    • O recetor é ativado → o canal de iões abre → um influxo líquido de Na⁺ → despolarização na membrana pós-sináptica
    • Potencial de ação em fibras musculares → o músculo contrai
  • Localizado na junção neuromuscular → contração do músculo esquelético

Classificação e Farmacocinética

Os fármacos colinérgicos ou atuam diretamente sobre os recetores colinérgicos, ou inibem a AChE (a enzima que decompõe o ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS). Pontos importantes sobre as propriedades farmacocinéticas dos medicamentos incluem o início, a duração, o metabolismo e a disponibilidade.

Classificação

• ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS:
  • Tanto ações muscarínicas como nicotínicas
  • Hidrolisado rapidamente pela AChE
• Alguns agentes estimulam ou o nicotínico, ou os recetores muscarínicos.
• Colinérgicos de ação direta:
  • Ésteres de colina
    • ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS
    • Betanecol
    • Metacolina
  • Alcaloides de plantas:
    • Nicotina
    • Muscarina
    • Pilocarpina
• Os inibidores da AChE são colinérgicos de ação indireta (inibidores de AChE, que causam um efeito líquido colinérgico positivo):
  • Reversíveis:
    • Donepezil Donepezil An indan and piperidine derivative that acts as a selective and reversible inhibitor of acetylcholinesterase. Donepezil is highly selective for the central nervous system and is used in the management of mild to moderate dementia in alzheimer disease. Cholinomimetic Drugs e rivastigmina (usada no tratamento da doença de Alzheimer)
    • Neostigmina e fisostigmina (usados para reverter os efeitos da anestesia/bloqueio neuromuscular)
    • Piridostigmina (usada no tratamento da miastenia gravis)
  • Irreversíveis:
    • Malatião (antiparasitário para piolhos)
    • Isoflurofato (em colírio para glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma)
    • Sarin Sarin An organophosphorus ester compound that produces potent and irreversible inhibition of cholinesterase. It is toxic to the nervous system and is a chemical warfare agent. Cholinomimetic Drugs (usado em gás nervoso para bioterrorismo)

Farmacocinética

Indicações Clínicas

Os fármacos colinérgicos são usados para tratar muitas doenças, incluindo demência, glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma e como ajuda na cessação tabágica.

Efeitos Adversos e Contraindicações

Os efeitos adversos primários dos fármacos colinérgicos são a consequência de uma estimulação excessiva do sistema nervoso parassimpático. Os sintomas resultam de níveis excessivos de ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS nas sinapses, glândulas, músculos lisos e placas motoras.

Efeitos adversos

• A hiperatividade colinérgica pode resultar em crise colinérgica = os mesmos sinais e sintomas observados com o envenenamento por inibidores de colinesterase (gás nervoso):
  • Os organofosfatos inibem a AChE.
  • Revertido pela atropina
  • Os sintomas são mais graves do que os efeitos secundários habituais dos medicamentos:
    • Diminuição da pressão arterial
    • GI: cólicas abdominais, diarreia e vómitos
    • Visão turva
    • Palor
    • Contração dos músculos faciais
• Mnemónica para recordar os efeitos colinérgicos:
  • Os agonistas colinérgicos muscarínicos exercem efeitos colaterais que podem ser lembrados pela mnemónica “SLUDGE“:
    • Salivação
    • Lacrimação
    • Urinação
    • Defecação/diarreia
    • Gastric Emptying (esvaziamento gástrico)
  • Também “BBB“:
    • Bradicardia
    • Broncoconstrição
    • Broncorreia (excesso de secreção de muco)
• Efeitos colaterais dos inibidores da AChE (por exemplo, donepezil Donepezil An indan and piperidine derivative that acts as a selective and reversible inhibitor of acetylcholinesterase. Donepezil is highly selective for the central nervous system and is used in the management of mild to moderate dementia in alzheimer disease. Cholinomimetic Drugs):
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum: diarreia
  • Bloqueio AV
  • Bradicardia
  • Convulsões
  • Hemorragia gastrointestinal
  • Cefaleias
  • Insónias
  • Perturbação do humor Humor Defense Mechanisms (por exemplo, depressão e ansiedade)

Contraindicações

• Inibidores da AChE:
  • Defeitos de condução cardíaca (risco de prolongamento QT, causando taquicardia ventricular)
  • Asma ASMA Autoimmune Hepatitis ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Obstrução do trato urinário
  • Historial ou risco de convulsões
  • Historial ou risco de hemorragia gastrointestinal
• Pilocarpina: Usar colírios para tratar glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma e comprimidos orais para tratar a xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome (por exemplo, síndrome de Sjögren):
  • Contraindicado em glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma ângulo fechado
  • Irite aguda
  • Asma ASMA Autoimmune Hepatitis aguda
  • Usar com precaução em insuficiência hepática.

Tabela Comparativa