Doença de Huntington

Descrição Geral

Definição

A doença de Huntington (DH) é uma doença neurodegenerativa hereditária e progressiva que causa um distúrbio coreiforme do movimento, marcha instável e depressão.

Epidemiologia

• A idade de início é entre os 20 e os 50 anos, sendo a média os 40 anos.
• A prevalência mundial é de 2,7 casos por 100 000 pessoas.
  • Maior na Europa: 5,7 / 100 000
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome baixo na Ásia: 0,4/100 000
• Sem predominância de género
• Afeta todas as raças e grupos étnicos
• A DH juvenil pode apresentar-se antes dos 20 anos.
• Tendência para transmissão paterna: 70%–88% das crianças com DH juvenil herdam o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics do pai.

Etiologia

A doença de Huntington é causada por uma alteração genética autossómica dominante no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics da huntingtina ( HTT HTT Huntington Disease) presente no cromossoma 4p.

• Todos os filhos de pais PAIS Androgen Insensitivity Syndrome com DH têm uma probabilidade 50/50 de herdar o gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics expandido.
• Expansão do número de repetições de citosina-adenina-guanina (CAG) ao longo de gerações sucessivas → DH apresenta-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome cedo e torna-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave

Fisiopatologia

A DH é causada por repetições de trinucleotídeos CAG no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HTT HTT Huntington Disease.

Fisiologia normal

• Nos gânglios da base: O equilíbrio entre as vias diretas e indiretas é mantido para facilitar os movimentos motores normais.
  • Via direta: dopamina → conexões excitatórias com os neurónios talâmicos → ativação do córtex motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology → facilitação do movimento
  • Via indireta: dopamina → efeito inibitório → inibe os neurónios talâmicos → inibe o córtex motor Motor Neurons which send impulses peripherally to activate muscles or secretory cells. Nervous System: Histology → inibe o movimento
• No corpo estriado: degeneração → perda de neurónios GABAérgicos → desequilíbrio entre dopamina e GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS → movimentos anormais

Fisiopatologia

• A proteína huntingtina é expressa fisiologicamente em todos os tecidos do corpo e no cérebro; a sua função permanece inexplicada. A fisiopatologia da DH limita-se ao SNC.
• O tripleto CAG repete-se no cromossomoa 4 – normalmente codifica a proteína huntingtina
  • As repetições normais de CAG no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HTT HTT Huntington Disease são 27 ou menos.
  • O limite para o desenvolvimento de DH é de 36 repetições.
  • O tamanho das repetições CAG correlaciona-se com a gravidade dos sintomas da doença.
• O mecanismo de antecipação é exclusivo da DH: aumento no número de repetições → idade de início mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome precoce nas gerações subsequentes → aumento da gravidade da doença
• Mecanismo de ganho de função tóxico:
  • A forma mutante da proteína ganha função deletéria, que leva à DH clínica.
  • Os fragmentos anormais da proteína HTT HTT Huntington Disease sofrem uma moldagem incorreta e agregação.
    • Agregados fibrilares → formam corpos de inclusão neuronais
    • Neurodegeneração → começa no caudado e putamen dos gânglios da base e córtex → eventualmente envolve todo o cérebro → morte neuronal
• A suscetibilidade aumentada no corpo estriado à proteína anormal causa sintomas motores com movimentos anormais.

Apresentação Clínica e Diagnóstico

A doença de Huntington afeta várias gerações nas famílias e normalmente estende-se por várias décadas. Os sintomas podem ser motores, cognitivos e comportamentais.

Apresentação clínica

• Manifestações motoras:
  • Coreia de Huntington = a característica fundamental da DH
    • Movimentos abruptos, involuntários, de “dança” envolvendo o rosto, tronco e extremidades
    • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde envolve o diafragma, a laringe e a faringe → disfagia e disartria
  • Atetose: movimentos involuntários de contorção envolvendo as mãos, os dedos
  • Sinais no exame físico:
    • Nistagmo
    • Redução na velocidade dos movimentos oculares sacádicos
    • Hiperreflexia
    • Rigidez
    • Distonia
    • Tiques
• Sintomas cognitivos/comportamentais: presentes no início do curso da doença
  • Défices de memória
  • Diminuição da capacidade de tomada de decisão
  • Perturbações afetivas
    • Alterações de personalidade
    • Irritabilidade
  • Distúrbios do humor Humor Defense Mechanisms
    • A depressão é comum.
    • A ideação suicida é uma grande preocupação.
  • Demência/psicose
  • Agressão/impulsividade
  • Apatia
• Sintomas neurológicos atípicos:
  • Convulsões
  • Marcha atáxica
  • Distonia
  • Parkinsonismo
• Outros sintomas:
  • Perda de peso
  • Caquexia
• DH juvenil
  • Coreia mínima ou ausência da mesma
  • Pode ter mioclonias e convulsões
  • As crianças têm uma doença de progressão mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rápida.

Diagnóstico

• Com base na história clínica e no padrão de distúrbios do movimento exibidos pelo doente
• História familiar: altamente significativa no diagnóstico de DH
• Testes Testes Gonadal Hormones genéticos:
  • > 36 repetições de CAG em testes Testes Gonadal Hormones genéticos do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics HTT HTT Huntington Disease confirmam o diagnóstico.
  • 99% sensível e 100% específico para DH
  • Indicado em doentes sintomáticos com ou sem história familiar positiva
• Imagem com RMN / TAC:
  • A atrofia do caudado correlaciona-se com alterações na função cognitiva.
  • Hidrocefalia ex-vácuo = aumento compensatório dos ventrículos laterais

Progressão

• Deterioração lenta e contínua:
  • Estádio inicial:
    • Os doentes geralmente são funcionais e independentes.
    • Capaz de conduzir
  • Estádio intermediário:
    • Perda da capacidade de trabalhar, conduzir ou gerir as suas próprias finanças
    • A maioria dos doentes precisa de ajuda nas atividades da vida diária.
    • Dificuldades no equilíbrio e na marcha → quedas
  • Estádio tardio:
    • Pode durar uma década ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome
    • Perda severa da função motora e cognitiva
    • Os doentes requerem cuidados 24 horas.
• O tempo médio de sobrevida é de 10-20 anos a partir do início da DH, mas pode ser mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longo.

Tratamento

O tratamento da DH inclui suporte médico e psicológico para controlo dos sintomas e manutenção da qualidade de vida. Em pacientes com DH o tratamento da depressão, agitação e psicose é prioritário em relação ao tratamento da coreia.

Tratamento

• Abordagem multidisciplinar:
  • Neurologia
  • Psiquiatria
  • Outros cuidados de suporte
    • Trabalho social
    • Fisioterapia
    • Terapia ocupacional
  • Restrições de condução se comprometimento cognitivo
• Fármacos para a coreia/movimentos hipercinéticos em doentes sem depressão:
  • Inibidores do transportador de monoamina vesicular 2 (VMAT2, pela sigla em inglês):
    • Tetrabenazina ou deutetrabenazina
    • O mecanismo preciso é desconhecido, mas acredita-se que esteja relacionado com o seu efeito como depletor reversível de monoaminas (e.g., dopamina, serotonina, norepinefrina e histamina) dos terminais nervosos.
    • Podem aumentar o risco de depressão, pensamentos e comportamentos suicidários em doentes com DH
    • Deve-se equilibrar os riscos da depressão e do suicídio com a necessidade clínica de controlo da coreia
  • Antipsicóticos de 2ª geração: risperidona, olanzapina e aripiprazol
    • Se os inibidores VMAT2 não conseguirem controlar os sintomas
    • Bloqueiam a transmissão de dopamina
  • Antipsicóticos de 1ª geração em caso de sintomas graves
    • Haloperidol Haloperidol A phenyl-piperidinyl-butyrophenone that is used primarily to treat schizophrenia and other psychoses. It is also used in schizoaffective disorder, delusional disorders, ballism, and tourette syndrome (a drug of choice) and occasionally as adjunctive therapy in intellectual disability and the chorea of huntington disease. It is a potent antiemetic and is used in the treatment of intractable hiccups. First-Generation Antipsychotics
    • Clorpromazina
  • Benzodiazepinas para controlo de curto prazo da coreia
• Tratar a depressão concomitante: até 25% dos pacientes com DH tentam o suicídio.
  • Inibidores seletivos da recaptação da serotonina ( SSRIs SSRIs Serotonin Reuptake Inhibitors and Similar Antidepressants, pela sigla em inglês)
  • Antidepressivos tricíclicos
  • Antipsicóticos de 2ª geração para psicose ou alterações comportamentais graves
• Fármacos para a distonia:
  • Benzodiazepinas
  • Baclofeno
  • Toxina botulínica para a distonia focal
• O tratamento modificador de prognóstico ainda não está disponível, mas as abordagens farmacológicas e genéticas estão a ser estudadas.
• Planear os cuidados de suporte
  • Cuidados paliativos
  • Cuidados continuados

Complicações

• Dor
  • Podem desenvolver contraturas ou lesões musculoesqueléticas
  • Os analgésicos simples podem ser úteis.
  • Opioides de baixa dose na DH em estádio avançado
• Obstipação
• Retenção urinária
• Úlceras de pressão
• Para a disfagia grave → cuidados paliativos
• As causas de morte estão relacionadas com as deficiências motoras encontradas na DH:
  • Pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia (85% devido a aspiração)
  • Disfagia

Diagnóstico Diferencial

• Síndrome de Tourette (ST): forma grave de tiques em crianças dos 2 aos 15 anos, envolvendo tiques motores e vocais. Embora não haja uma causa definida para a ST, a condição associa-se a fatores genéticos e ambientais que contribuem para o desenvolvimento da doença. O diagnóstico é clínico. O tratamento envolve terapia comportamental, antipsicóticos e tratamento das comorbilidades.
• Coreia de Sydenham: distúrbio do movimento que pode ser observado na febre reumática, várias semanas a meses após uma infeção por estreptococos do Grupo A (SGA). O distúrbio manifesta-se clinicamente com movimentos rápidos, irregulares e involuntários (coreia), bem como com sintomas neuropsiquiátricos. O diagnóstico é clínico. O tratamento inclui antibióticos, tratamento sintomático com fármacos antipsicóticos e anticonvulsivantes e, possivelmente, esteroides.
• Distúrbios do movimento induzidos por fármacos: inclui a discinesia tardia, um efeito colateral sério dos antipsicóticos de 1ª geração ou metoclopramida, que pode durar até um mês após a descontinuação do agente causador; e a distonia, observada após o tratamento com um anti-histamínico ou anticolinérgico. É necessária uma monitorização frequente e precoce dos doentes que tomam estes fármacos. Os sintomas incluem contrair os lábios, torcer a língua, alterações da fala, dor de cabeça e convulsões. O diagnóstico é clínico e o tratamento inclui evitar o uso futuro do agente causador. O tratamento com um inibidor VMAT2, como a deutetrabenazina ou a valbenazina, pode ser útil.
• Doença de Wilson (DW): pode manifestar-se com distonia inexplicada, tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies, coreia ou outros sintomas neurológicos, e esse diagnóstico deve ser considerado em doentes mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome jovens sem história familiar conhecida de DH. Os doentes costumam apresentar-se na adolescência ou na idade adulta jovem (embora a DW também possa ser diagnosticada mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tarde na vida) com uma combinação de testes Testes Gonadal Hormones de função hepática elevados e sintomas neurológicos e psiquiátricos. O diagnóstico é baseado em características clínicas e exames laboratoriais para pesquisa de alterações hepáticas, anemia Anemia Anemia is a condition in which individuals have low Hb levels, which can arise from various causes. Anemia is accompanied by a reduced number of RBCs and may manifest with fatigue, shortness of breath, pallor, and weakness. Subtypes are classified by the size of RBCs, chronicity, and etiology. Anemia: Overview and Types e sobrecarga de cobre. O tratamento consiste em terapêutica vitalícia para remoção do excesso de cobre com um agente quelante e manter o equilíbrio de cobre adequado.
• Esquizofrenia: distúrbio psiquiátrico grave caracterizado por episódios recorrentes de psicose. Deve-se a alterações no nível de dopamina em diferentes circuitos neuronais do cérebro. Os sintomas incluem alucinações (principalmente auditivas) e delírios. A esquizofrenia tem um impacto social negativo devido à desorganização da fala e do comportamento. Os antipsicóticos e a TCC são os tratamentos de escolha.