Distrofias Miotónicas

Descrição Geral

Definição

A distrofia miotónica é uma doença muscular hereditária, autossómica dominante, que causa incapacidade de relaxamento muscular, resultando em perda muscular progressiva e fraqueza.

Epidemiologia

• É a distrofia muscular mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum em pessoas de ascendência europeia
• Prevalência (com base em relatórios variáveis): 1 em cada 2.100-9.000 nascimentos
• A prevalência da distrofia miotónica tipo 1 ( DM1 DM1 Myotonic Dystrophies) e da distrofia miotónica tipo 2 (DM2) na Europa é semelhante.

Fisiopatologia

• DM1 DM1 Myotonic Dystrophies:
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMPK no cromossoma 19
  • Repetição de trinucleótidos de CTG
  • Resulta em:
    • Splicing anormal e disfunção de vários outros genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure → afetando as células musculares, cerebrais e cardíacas
    • Causa disfunção dos canais de cloro do músculo esquelético → incapacidade de relaxamento das fibras musculares
  • A expansão mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longa das repetições do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics causa:
    • Início precoce dos sintomas
    • Maior gravidade dos sintomas a cada geração
• DM2:
  • Mutação do gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CNBP (também conhecido como ZNF9) no cromossoma 3
  • Expansão da repetição de tetranucleótidos de CCTG
  • Resulta, similarmente, em splicing anormal e disfunção de outros genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure

Classificação

• DM1 DM1 Myotonic Dystrophies também é conhecida como Doença de Steinert:
  • Mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome grave que a DM2
  • As formas da doença correlacionam-se com as repetições de CTG
  • Forma congénita:
    • Geralmente > 1000 repetições CTG
    • Apresenta-se com hipotonia e mortalidade de até 40%
    • Até 80% precisa de ventilação mecânica, com a miocardiopatia contribuindo para a morte precoce
    • As crianças sobreviventes têm deformidades nos pés, dificuldades na alimentação e deficiência intelectual.
    • As crianças desenvolvem os sinais clássicos da DM1 DM1 Myotonic Dystrophies com início na idade adulta à medida que a idade avança.
  • Forma infantil:
    • Apresenta-se < 10 anos
    • Inicialmente nota-se défice intelectual, eventualmente observam-se sintomas musculares
    • Também são vistas alterações da condução (bloqueio auriculoventricular ou bloqueio de ramo incompleto), especialmente com o exercício ou atividades desportivas
  • Forma clássica:
    • Os sintomas são notados entre a 2.ª e a 4.ª décadas de vida
    • Fraqueza muscular (esquelética e respiratória), miotonia, cataratas, arritmias e sonolência diurna
    • Diminuição da esperança de vida
  • Forma ligeira:
    • Geralmente < 150 repetições de CTG
    • Miotonia ligeira, cataratas
    • Idade de apresentação: média aos 40 anos
    • Esperança de vida normal
• A DM2 também é conhecida como Miopatia Miotónica Proximal ( PROMM PROMM Myotonic Dystrophies, pela sigla em inglês):
  • Muito mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leve que a DM1 DM1 Myotonic Dystrophies
  • Apenas existe a forma de início na idade adulta
  • Idade de início: adolescência até aos 60 anos

Apresentação Clínica

Ambos os tipos de distrofia miotónica causam miotonia (contração muscular sustentada) com dificuldade ou atraso no relaxamento após o uso.

DM1 DM1 Myotonic Dystrophies

Sintomas:

• Fraqueza muscular:
  • Afeta os músculos faciais:
    • Bochechas encovadas
    • Ptose palpebral
    • Mandíbula descaída
    • Ptose
  • A fraqueza dos músculos distais da mão e do pé progride após anos
  • A marcha e a estabilidade deterioram lentamente
  • Risco de queda significativo
  • Dificuldade em manter a cabeça erguida devido à fraqueza dos músculos do pescoço
• Dor muscular
• Miotonia:
  • Incapacidade de relaxar após uma contração sustentada
  • Achados comuns:
    • Aperto de mão sustentado
    • Percussão da eminência tenar → polegar irá fletir e, em seguida, relaxar lentamente
  • Agravada pelo frio e stress
  • Afeta:
    • Mandíbula
    • Língua
    • Pequenos músculos das mãos

Manifestações associadas:

• Cardíacas:
  • Defeitos de condução e arritmia
  • Cardiomiopatia e insuficiência cardíaca
• Respiratórias:
  • Hipoventilação
  • Insuficiência respiratória
• Cataratas
• Hipogonadismo primário:
  • Atrofia testicular
  • Insuficiência ovárica
  • Infertilidade
• Calvície frontal Frontal The bone that forms the frontal aspect of the skull. Its flat part forms the forehead, articulating inferiorly with the nasal bone and the cheek bone on each side of the face. Skull: Anatomy
• Gastrointestinais:
  • Sintomas semelhantes aos do intestino irritável
  • Disfagia
• Possível comprometimento cognitivo
• Hipersónia, sonolência diurna excessiva

DM2

• Sintomas e manifestações associadas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome leves, mas semelhantes à DM1 DM1 Myotonic Dystrophies
• Afeta os músculos proximais dos membros inferiores (cintura pélvica):
  • Dificuldade em subir escadas
  • Dificuldade para se levantar de uma cadeira
• Afeta os músculos dos ombros e dos cotovelos, causando dificuldade em segurar ou levantar objetos
• Tremor Tremor Cyclical movement of a body part that can represent either a physiologic process or a manifestation of disease. Intention or action tremor, a common manifestation of cerebellar diseases, is aggravated by movement. In contrast, resting tremor is maximal when there is no attempt at voluntary movement, and occurs as a relatively frequent manifestation of parkinson disease. Myotonic Dystrophies (ausente na DM1 DM1 Myotonic Dystrophies)

Diagnóstico e Tratamento

Diagnóstico

• Diagnóstico clínico, confirmado por testes Testes Gonadal Hormones genéticos.
• Teste genético:
  • Gold standard
  • DM1 DM1 Myotonic Dystrophies: repetições de CTG expandidas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics DMPK
  • DM2: repetições CCTG expandidas no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CNBP
• A eletromiografia (EMG) mede a atividade elétrica de um músculo:
  • Confirma o diagnóstico em doentes com alterações no teste genético.
  • A gravidade da miotonia correlaciona-se com a fraqueza muscular na DM1 DM1 Myotonic Dystrophies, mas não na DM2.
• Análises laboratoriais:
  • ↑ CK em ambos os tipos
  • ↓ IgG IgG The major immunoglobulin isotype class in normal human serum. There are several isotype subclasses of igg, for example, igg1, igg2a, and igg2b. Hypersensitivity Pneumonitis e IgM IgM A class of immunoglobulin bearing mu chains (immunoglobulin mu-chains). Igm can fix complement. The name comes from its high molecular weight and originally being called a macroglobulin. Immunoglobulins: Types and Functions (hipogamaglobulinemia)
  • Pode ter insulinorresistência
• Outros testes Testes Gonadal Hormones:
  • Biópsia muscular: distingue doença muscular de neuropatia
  • Exame com a lâmpada de fenda: pode mostrar cataratas subcapsulares posteriores
  • ECG ECG An electrocardiogram (ECG) is a graphic representation of the electrical activity of the heart plotted against time. Adhesive electrodes are affixed to the skin surface allowing measurement of cardiac impulses from many angles. The ECG provides 3-dimensional information about the conduction system of the heart, the myocardium, and other cardiac structures. Electrocardiogram (ECG): pode ter defeitos de condução cardíaca

Tratamento

• Não existe tratamento curativo
• Tratamento de suporte:
  • Analgésicos para as mialgias
  • Fisioterapia
  • Dispositivos auxiliares para a fraqueza:
    • Ortóteses
    • Cadeira de rodas
  • Bloqueadores de canais de sódio para a miotonia:
    • Mexiletina
    • Fenitoína
  • Terapia da fala e da deglutição para a disfagia
  • Consulta de cardiologia para a arritmia e miocardiopatia
  • Avaliação oftalmológica (e eventual cirurgia corretiva) para as cataratas
  • Neuroestimulantes (por exemplo, modafinil Modafinil Stimulants) para a sonolência diurna excessiva
  • Suporte ventilatório e nutricional, se necessário
  • Vacinação para pneumonia Pneumonia Pneumonia or pulmonary inflammation is an acute or chronic inflammation of lung tissue. Causes include infection with bacteria, viruses, or fungi. In more rare cases, pneumonia can also be caused through toxic triggers through inhalation of toxic substances, immunological processes, or in the course of radiotherapy. Pneumonia e gripe atualizada devido ao risco aumentado de complicações respiratórias
• Aconselhamento genético para discussão do risco para futuros membros da família
• Atenção: os doentes apresentam risco elevado de complicações pulmonares com a anestesia geral (evitar quando possível).
• Prognóstico:
  • Esperança de vida reduzida para doentes com DM1 DM1 Myotonic Dystrophies (morte mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente por complicações cardíacas e respiratórias)
  • Esperança de vida normal ou quase normal para doentes com DM2

Diagnóstico Diferencial

• Miotonia congénita: miopatia não distrófica com formas autossómicas recessivas e autossómicas dominantes, causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics CLCN1 . A apresentação clínica é variável, mas começa na infância com rigidez e fraqueza muscular. Pode levar a efeitos adversos prejudiciais da anestesia. O exercício pode ajudar temporariamente a miotonia. O tratamento pode incluir medicamentos como mexiletina, carbamazepina ou fenitoína.
• Paramiotonia congénita (Doença de Eulenburg): mutação genética autossómica dominante, causada por mutações no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics SCN4A . Os sintomas de miotonia agravam com o exercício e com movimentos repetitivos. Esta doença apresenta-se com miotonia nos músculos da face, do pescoço, das costas, das extremidades superiores e nos músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG e testes Testes Gonadal Hormones genéticos. Não há agravamento dos sintomas nem progressão da doença com o tempo. O tratamento é de suporte.
• Deficiência de maltase Maltase Digestion and Absorption of Carbohydrates ácida de início na idade adulta (tipo IIb) (Doença de Pompe): anteriormente considerada um distúrbio apenas da infância, manifestando-se com aumento da língua, insuficiência hepática e envolvimento cardíaco. A forma adulta apresenta um espetro de expressão clínica e patológica, que inclui fraqueza muscular progressiva e, por vezes, envolve os músculos respiratórios. O diagnóstico é feito por EMG. Estão disponíveis no mercado dois produtos para terapia de reposição enzimática que melhoram significativamente a quantidade e qualidade de vida dos doentes.