Desenvolvimento dos Membros

Formação dos Membros

• Dia 24: aparecimento do broto do membro superior
• Dia 26: aparecimento do broto do membro inferior
• Semana 5: segmento da cauda presente entre os membros inferiores → desaparece gradualmente
• Brotos dos membros:
  • Localização: face ventrolateral do corpo
  • Surgem da mesoderme da placa lateral estimulados pelo fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGF10)
  • Cobertos por ectoderme
  • Possuem um núcleo de mesênquima condensado mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome denso
  • Nas pontas: crista ectodérmica apical ( AER AER Development of the Limbs, pela sigla em inglês)
  • Posição:
    • Broto do membro superior: oposto ao segmento cervical caudal
    • Broto do membro inferior: oposto aos segmentos lombar e sacral
• AER AER Development of the Limbs:
  • Parte da ectoderme subjacente ao broto do membro
  • Produz FGF8 para manter o alongamento dos membros
• AER AER Development of the Limbs exerce influência no tecido circundante para o manter indiferenciado:
  • À medida que a AER AER Development of the Limbs migra, mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome tecido proximal se diferencia em cartilagem e músculo.
  • Os membros formam-se proximal e distalmente em segmentos:
    • Estilópode: úmero e fémur
    • Zeugópode: rádio/cúbito e tíbia/fíbula
    • Autópode: ossos carpais, metacarpos, dígitos/tarsais, dígitos/metatarsos
• As placas das mãos e pés formam-se à medida que os membros superiores e inferiores se alongam:
  • Inicialmente aparecem como pás fundidas por volta da 6ª semana
  • Raios digitais: aparecem como tecido alado entre os dedos que começa a sofrer apoptose
  • Dia 52–56: Aparecem os dedos das mãos e dos pés.

Mnemónica:

Para recordar rapidamente o que acontece durante a 4ª semana, lembrar: 4 semanas → 4 membros, 4 câmaras cardíacas

Rotação dos Membros

• À medida que o embrião muda de um disco plano para uma estrutura tridimensional, os membros giram.
• Membro superior:
  • Semana 4: Os brotos dos membros emergem do plano coronal Coronal Computed Tomography (CT).
  • Semana 6: Os brotos dos membros movem-se em direção ao plano sagital.
  • Semanas 6–8: rotação lateral de 90 graus:
    • Compartimentos flexores deslocados anteriormente
    • Cotovelos localizados posteriormente
    • Alocação adequada da inervação do dermátomo
• Membro inferior:
  • Semana 4: Os brotos dos membros emergem do plano coronal Coronal Computed Tomography (CT).
  • Semana 6: Os brotos dos membros movem-se em direção ao plano sagital.
  • Semanas 6–8: rotação medial de 90 graus:
    • Compartimentos flexores localizados posteriormente
    • Compartimentos extensores localizados anteriormente

Formação da Musculatura

Descrição Geral

O músculo tem origem no miótomo: células ventrolaterais originárias de sómitos, localizados em ambos os lados do tubo neural, que migram para formar os músculos. À medida que os miótomos migram, formam:

• Epímero ( epiaxial Epiaxial Development of the Limbs):
  • Aglomerado muscular em desenvolvimento a partir do miótomo
  • Desloca-se para as costas → futuros músculos intrínsecos das costas
• Hipómero (hipoaxial):
  • Viaja para o tronco → parede torácica anterior → parede abdominal → membros
  • Estende-se ventrolateralmente
  • Forma a parede do corpo e os músculos dos membros
  • Após a migração para os brotos dos membros, separam-se novamente:
    • Massa posterior (dorsal) → músculos extensores
    • Massa anterior (ventral) → músculos flexores

Membros superiores

• Os sómitos dão origem à musculatura dos níveis de C4-C8, T1-T2.
• A condensação posterior dá origem aos músculos extensores e supinadores.
• A condensação anterior dá origem aos músculos flexores e pronadores.

Membros inferiores

• Sómitos que dão origem à musculatura dos níveis L1-L5, S1-S2
• Condensação posterior: dá origem aos músculos flexores e abdutores
• Condensação anterior: dá origem a músculos extensores e adutores

Inervação nervosa

• Os sómitos dão origem à musculatura dos níveis L1-L5, S1-S2.
• A condensação posterior dá origem aos músculos extensores e abdutores.
• A condensação anterior dá origem aos músculos flexores e adutores.
• Membros superiores: C4-T2
• Membros inferiores: L4-S3
• Os nervos são alongados a partir da medula espinhal à medida que os membros superiores e inferiores se desenvolvem: dão origem aos plexos braquial e lombossacral.

Desenvolvimento da Vasculatura

• Os vasos sanguíneos invadem a musculatura em desenvolvimento por volta dos 35-36 dias de gestação.
• Membro superior: artéria segmentar → artéria axilar
• Membro inferior: artéria segmentar → artéria femoral
• Inicialmente, as artérias deslocam-se para os brotos dos membros → aumentam, mas permanecem profundas → formam-se os capilares
• A drenagem venosa é mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome superficial.
• Não existem artérias superficiais no centro dos membros

Desenvolvimento dos Ossos e Articulações dos Membros

Ossos dos membros

• Os brotos dos membros condensam-se → Começam a formar-se modelos de cartilagem hialina
• Ossificação endocondral: mesênquima → cartilagem → osso:
  • Mesênquima: tecido conjuntivo laxo e indiferenciado
  • Cartilagem: mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome resistente, avascular Avascular Corneal Abrasions, Erosion, and Ulcers; depende da difusão
• Colar ósseo:
  • Camada de periósteo que envolve a diáfise
  • Formado por osteoblastos
• Centro de ossificação primário:
  • Forma a diáfise – eixo do osso que contém a cavidade da medula óssea
  • Artéria invade o centro da cartilagem → transporta as células osteoprogenitoras
  • A formação óssea prossegue de interna para externamente
• Centro de ossificação secundário:
  • Forma a epífise
  • Nas extremidades ósseas
  • Separado do centro de ossificação primário por metáfise
• Fosfatase alcalina:
  • Produzida pelos condrócitos
  • Responsável pela deposição mineral nos ossos
• Os centros de ossificação primários e secundários aproximam-se → A placa de crescimento epifisária tenta proliferar e afastá-los.
• As placas epifisárias permanecem abertas até o início dos 20 anos → o osso não pode alongar-se mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome e o crescimento é interrompido
• Cavidade medular:
  • Formada pela ação dos osteoclastos
  • Núcleo da diáfise
  • Principal local de hematopoiese

Articulações

• O mesênquima entre os ossos permanece como tecido conjuntivo denso irregular.
• À medida que os ossos crescem os espaços sinoviais formam-se através do complexo processo de apoptose.
• Ligamentos intracapsulares (ligamento cruzado anterior (LCA) e ligamento cruzado posterior (LCP)):
  • Restos de tecido conjuntivo
  • Densos e regulares

Padrões Genéticos e Moleculares dos Membros

O posicionamento, orientação e crescimento dos membros no embrião em desenvolvimento são determinados geneticamente pela expressão de sinais químicos temporários específicos.

Eixo craniocaudal

O posicionamento dos membros ao longo do eixo craniocaudal é determinado pelos genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure homeobox (HOX, pela sigla em inglês).

• Este segmento de genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure (60 aminoácidos de comprimento) codifica proteínas de ligação ao DNA DNA A deoxyribonucleotide polymer that is the primary genetic material of all cells. Eukaryotic and prokaryotic organisms normally contain DNA in a double-stranded state, yet several important biological processes transiently involve single-stranded regions. DNA, which consists of a polysugar-phosphate backbone possessing projections of purines (adenine and guanine) and pyrimidines (thymine and cytosine), forms a double helix that is held together by hydrogen bonds between these purines and pyrimidines (adenine to thymine and guanine to cytosine). DNA Types and Structure, que regulam a expressão génica.
• Os genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure contendo HOX regulam múltiplos aspetos do crescimento e diferenciação celular.
• Esses genes Genes A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. DNA Types and Structure são organizados sequencialmente de cranial para caudal e determinam o padrão geral e a forma do embrião em desenvolvimento.
• Por exemplo:
  • HOXB8 expresso na borda cranial do membro anterior
  • Mutações nesse gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics alteram a posição desses membros.
  • O posicionamento do membro anterior é determinado pelo fator de transcrição T-box transcription factor Transcription factor Generic term for proteins necessary for transcription Regulation of Transcription 5 (TBX5, pela sigla em inglês); o posicionamento dos membros posteriores é determinado pelo fator TBX4.

Eixo proximodistal

• A padrão proximodistal é regulado pela manutenção da AER AER Development of the Limbs distalmente à medida que o embrião se desenvolve.
• Radical fringe é um fator de sinalização expresso na ½ dorsal da ectoderme do membro:
  • Induz a expressão SER2 na fronteira entre as células que expressam a radical fringe e aquelas que não expressam
  • A AER AER Development of the Limbs está localizada nessa fronteira.
• Assim que a AER AER Development of the Limbs está desenvolvida:
  • Expressa várias classes de FGF
  • Mantém a área indiferenciada de células mesênquimais de alta replicação imediatamente proximal à AER AER Development of the Limbs
  • À medida que as células se duplicam, o membro cresce distalmente.
  • Quanto mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome longe as células mesenquimais estão da AER AER Development of the Limbs, menos FGF pode influenciar as células mesenquimais, os quais podem então diferenciar-se graças à influência de outras moléculas sinalizadoras:
    • Ácido retinóico: sintetizado pelo mesênquima do flanco, estimula a diferenciação do tecido em estilópodo
    • Sonic hedgehog (SHH, pela sigla em inglês): a expressão deste gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics leva à diferenciação do zeugópode e autópode

Eixo ântero-posterior

• Regulado pela zona de atividade polarizadora (ZPA, pela sigla em inglês)
• Aglomerado de células mesenquimais na porção posterior do membro, próximo à AER AER Development of the Limbs
• Secreta o fator de sinalização SHH
• A expressão de SHH determina a correta orientação ântero-posterior dos membros; e.g., a expressão incorreta de SHH na porção anterior da mão pode levar à duplicação de dígitos.

Eixo dorsoventral

• A ectoderme ventral expressa o fator de transcrição EN1.
• O EN1 bloqueia a secreção de WNT7a:
  • O WNT7a está, portanto, localizado na ectoderme dorsal.
  • Induz a expressão de LMX1 → fator de transcrição que especifica a orientação “dorsal”

Relevância Clínica

• Acondroplasia: mutação no gene Gene A category of nucleic acid sequences that function as units of heredity and which code for the basic instructions for the development, reproduction, and maintenance of organisms. Basic Terms of Genetics FGFR3 e da proteína correspondente que tem efeito negativo na ossificação endocondral. A mutação causa hiperatividade da via de sinalização do recetor, o que resulta em anomalias do crescimento e da proliferação de condrócitos. Os indivíduos afetados tendem a ter os ossos dos membros encurtados e os ossos faciais não alongam.
• Sirenomelia Sirenomelia Also called mermaid syndrome, is a rare congenital deformity in which the legs are fused together. It is mainly characterized by the fusion of both legs with rotation of the fibula. Development of the Limbs: também denominada de síndrome da sereia. A sirenomelia Sirenomelia Also called mermaid syndrome, is a rare congenital deformity in which the legs are fused together. It is mainly characterized by the fusion of both legs with rotation of the fibula. Development of the Limbs é uma deformidade congénita, rara, em que as pernas estão fundidas. O distúrbio é caracterizado principalmente pela fusão das pernas com rotação do perónio. A sirenomelia Sirenomelia Also called mermaid syndrome, is a rare congenital deformity in which the legs are fused together. It is mainly characterized by the fusion of both legs with rotation of the fibula. Development of the Limbs também pode incluir ausência da parte inferior da coluna e anomalias da pelve e dos órgãos renais. A sirenomelia Sirenomelia Also called mermaid syndrome, is a rare congenital deformity in which the legs are fused together. It is mainly characterized by the fusion of both legs with rotation of the fibula. Development of the Limbs tem um mau prognóstico, sendo que a maioria dos lactentes não sobrevivem ao 1º ano de vida.
• Sindactilia: A sindactilia cutânea é uma fusão da pele entre os dedos. Ocorre devido à falência da apoptose, que é responsável pela separação dos dedos. A sindactilia óssea consiste em fusões dos ossos dos dedos.
• Amelia Amelia The absence of one or both limbs, which occurs due to suspension in development during the 4th week. Development of the Limbs: ausência de 1 ou ambos os membros, que ocorre devido à interrupção do desenvolvimento durante a 4ª semana.
• Meromelia Meromelia The condition when a part of the limb is missing. This occurs due to a disturbance in development during the 5th week of development. Development of the Limbs: condição em que uma parte do membro está em falta. A meromelia Meromelia The condition when a part of the limb is missing. This occurs due to a disturbance in development during the 5th week of development. Development of the Limbs ocorre devido a um distúrbio no desenvolvimento durante a 5ª semana de gestação. Alguns exemplos incluem hemimelia (ausência de perónio) e focomelia (mãos e pés ligados diretamente ao corpo).