Botulismo

Descrição Geral

Definição

O botulismo é uma síndrome neuroparalítica rara causada pela bactéria Clostridium botulinum Clostridium botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia ( C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia), que liberta uma neurotoxina fatal (toxina botulínica), resultando em vários graus de paralisia muscular e síndromes clínicas distintas.

Epidemiologia

• Aproximadamente 200 casos por ano nos EUA (doença rara)
• Pode ocorrer em qualquer faixa etária
• Sem transmissão de pessoa para pessoa
• O C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia é encontrado no solo e em sedimentos marinhos em todo o mundo.
• O tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome comum é o botulismo infantil.
• O tipo menos comum é a toxemia intestinal do adulto.

Etiologia

• Agente patogénico C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia:
  • Bacilo gram-positivo
  • Bactéria anaeróbia formadora de esporos
  • Encontrado no solo e sedimentos marinhos em todo o mundo
  • 4 fenótipos distintos: I – IV
• Toxina botulínica:
  • Proteína neurotóxica produzida por C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia
  • Classificada em 7 serotipos: A – G
  • A, B, E e F causam doença em humanos.
  • A e B são usados comercialmente e clinicamente.
  • Bloqueia a libertação do neurotransmissor acetilcolina ( ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS) na junção neuromuscular (JNM)
• Condições favoráveis para o crescimento do agente patogénico e formação de esporos:
  • Baixa concentração de O₂ ou nenhum O₂ (condições anaeróbicas)
  • pH pH The quantitative measurement of the acidity or basicity of a solution. Acid-Base Balance de 7 e superior
  • Faixa de temperatura ideal: 25℃ –37℃
  • Sobrevive em temperaturas tão baixas quanto 4 ℃ e tão altas quanto 100 ℃

Classificação

Botulismo infantil

• Modo de infeção: ingestão de esporos de C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia
• A toxina é produzida in vivo (as bactérias germinam no trato GI).
• Comum em bebés <6 meses de idade (as defesas naturais ainda não se desenvolveram no intestino)
• O produto que mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome frequentemente causa o botulismo infantil é o mel cru.

Botulismo de origem alimentar

• Modo de infeção: ingestão de alimentos contaminados com toxina C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia
• Frequentemente encontrado em alimentos enlatados inadequadamente com baixo teor de ácido e produtos alimentícios levemente preservados (e.g., produtos de carne fermentados, salgados ou defumados)
• Perigoso: pode infectar muitas pessoas ao mesmo tempo que consomem alimentos da mesma origem

Botulismo da ferida

• Modo de infeção: os esporos de C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia entram numa ferida aberta e prosperam em condições anaeróbicas.
• Forma rara de botulismo
• Pode resultar da contaminação da ferida por solo, cascalho ou fraturas expostas tratadas de forma inadequada
• Frequentemente associado ao uso abusivo de heroína de alcatrão preto

Botulismo iatrogénico

• Modo de infeção: injeções de toxina botulínica para fins cosméticos ou terapêuticos/médicos (e.g., enxaqueca, contraturas, espasticidade)
• Outra forma rara de botulismo
• Uma preparação altamente concentrada da toxina pode causar botulismo iatrogénico.

Toxemia intestinal em adultos

• Modo de infeção: ingestão de esporos de C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia
• Forma menos comum de botulismo
• Semelhante ao botulismo infantil, mas ocorre em crianças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhas e adultos com alterações intestinais ou perturbação da flora intestinal normal (e.g., doença inflamatória intestinal)

Botulismo inalatório

• Não ocorre naturalmente
• Associado à libertação acidental ou intencional de toxina em aerossóis (botulismo associado ao bioterrorismo)
• A apresentação clínica é semelhante ao botulismo de origem alimentar.
• A dose letal é de 2ng/kg de peso corporal.

Fisiopatologia

As formas de exposição à toxina determinam o tipo de botulismo; a toxina não é absorvida pela pele intacta.

A exposição pode ocorrer pelos seguintes mecanismos:

• Ingestão de toxina pré-formada
• Inalação de toxina pré-formada
• Produção de toxina por C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia no trato GI
• Produção de toxina por C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia em tecido desvitalizado no local de uma ferida
• Exposição à toxina por injeção para fins cosméticos ou terapêuticos/médicos

Mecanismo de patogénese:

• A toxina botulínica é ativada por clivagem proteolítica na circulação e transportada para a junção neuromuscular (JNM).
• A toxina botulínica existe na circulação como um polímero de uma cadeia leve e uma cadeia pesada.
• A cadeia pesada da toxina liga-se a recetores no neurónio pré-sináptico e entra no neurónio pré-sináptico por endocitose mediada por recetor.
• Uma vez dentro das vesículas endocíticas do neurónio pré-sináptico, a cadeia leve da toxina atravessa a membrana da vesícula endocítica e entra no citoplasma.
• Uma vez no citoplasma, a cadeia leve liga-se às proteínas SNARE/SNAP, que estão envolvidas na libertação de ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS das vesículas pré-sinápticas, onde é armazenada.
• A inibição da libertação de ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS impede que a ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS se ligue ao recetor de ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS, o que interrompe a contração muscular e leva à fraqueza/paralisia.

Apresentação Clínica

Características Gerais

A apresentação clássica do botulismo inclui paralisia simétrica dos nervos cranianos e paralisia descendente. As 5 principais características do botulismo incluem:

1. Ausência de febre
2. Défices neurológicos simétricos: paralisia flácida descendente simétrica dos músculos voluntários (começa como fraqueza muscular proximal e progride distalmente)
3. Estado de consciência intacto
4. Frequência cardíaca normal ou lenta e pressão arterial normal
5. Sem défices sensitivos (exceto visão turva)

As neuropatias cranianas são comuns em todos os tipos de botulismo. A apresentação clássica inclui os “4 Ds” (sintomas bulbares):

1. Diplopia: o primeiro sintoma/sinal clínico geralmente é o envolvimento extraocular.
2. Disartria
3. Disfonia
4. Disfagia

O botulismo apresenta achados autonómicos:

• Pupilares (pupilas dilatadas, fixas)
• Salivação reduzida
• Lacrimejo reduzido
• Íleo paralítico/obstipação grave
• Dilatação gástrica
• Distensão da bexiga/retenção urinária
• Hipotensão ortostática

Botulismo infantil

• Período de incubação: 3–30 dias após a entrada do esporo
• Ocorre frequentemente em bebés <6 meses de idade
• Obstipação: geralmente é o primeiro sinal
• Sialorreia
• Choro fraco
• Irritabilidade
• Crises convulsivas
• Síndrome do bebé hipotónico:
  • Ptose bilateral
  • Perda de controlo da cabeça, movimentos frouxos/hipotonia
  • Fraqueza/letargia geral
  • Dificuldade na alimentação (sucção fraca)

Botulismo de origem alimentar

• Período de incubação: 12-36 horas após o consumo da toxina
• Sintomas prodrómicos:
  • Náuseas, vómitos, diarreia e cólicas abdominais
  • A diarreia inicial (efeito direto da toxina no endotélio gastrointestinal) progride para obstipação (fruto da dominância das manifestações sistémicas na JNM).
• Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
• Dificuldade em engolir ou falar
• Fraqueza facial simétrica
• Visão turva
• Neuropatias cranianas
• Dificuldade em respirar

Botulismo da ferida

• Período de incubação difícil de estimar (tempo de exposição geralmente incerto)
• Os sintomas são semelhantes aos do botulismo de origem alimentar, exceto pela ausência de sintomas prodrómicos.
• O botulismo de ferida manifesta-se com febre e leucocitose em cerca de 50% dos casos; outras formas de botulismo não costumam manifestar-se com febre
• Dificuldade em engolir ou falar
• Fraqueza facial simétrica
• Visão turva ou dupla
• Ptose
• Dificuldade em respirar
• Paralisia descendente
• Inflamação no local da ferida

Botulismo iatrogénico

• Após a injeção de toxina botulínica para fins cosméticos ou terapêuticos/médicos
• Ptose
• Dificuldade em falar
• Paralisia do rosto
• Língua volumosa e fraca
• Diminuição do reflexo do vómito

Toxemia intestinal em adultos

• Semelhante ao botulismo infantil, mas ocorre em crianças mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome velhas e adultos
• Obstipação
• Anorexia Anorexia The lack or loss of appetite accompanied by an aversion to food and the inability to eat. It is the defining characteristic of the disorder anorexia nervosa. Anorexia Nervosa
• Letargia
• Paralisia descendente
• Ptose

Botulismo inalatório

• Os sintomas são semelhantes aos do botulismo de origem alimentar.
• Pode desenvolver-se cedo e progredir rapidamente para insuficiência respiratória
• Diarreia
• Xerostomia Xerostomia Decreased salivary flow. Sjögren Syndrome
• Dificuldade em engolir ou falar
• Fraqueza facial simétrica
• Visão turva
• Neuropatias cranianas
• Dificuldade em respirar

Diagnóstico

História

• Consumo de alimentos enlatados
• Sintomas semelhantes em indivíduos com exposição semelhante
• História de uso de drogas injetáveis
• História de uso cosmético/médico de toxina botulínica
• Início agudo dos sintomas da síndrome do bebé hipotónico
• História de consumo de mel em bebés

Exame físico

• Início agudo de sintomas de neuropatia craniana
• Fraqueza descendente simétrica
• Ausência de febre
• Doente alerta e consciente com sintomas neurológicos

Confirmação do diagnóstico

• Isolamento de C. botulinum C. botulinum A species of anaerobic, gram-positive, rod-shaped bacteria in the family clostridiaceae that produces proteins with characteristic neurotoxicity. It is the etiologic agent of botulism in humans, wild fowl, horses; and cattle. Seven subtypes (sometimes called antigenic types, or strains) exist, each producing a different botulinum toxin (botulinum toxins). The organism and its spores are widely distributed in nature. Clostridia em fezes, amostra de ferida ou fonte de alimento
• Deteção por ELISA ELISA An immunoassay utilizing an antibody labeled with an enzyme marker such as horseradish peroxidase. While either the enzyme or the antibody is bound to an immunosorbent substrate, they both retain their biologic activity; the change in enzyme activity as a result of the enzyme-antibody-antigen reaction is proportional to the concentration of the antigen and can be measured spectrophotometrically or with the naked eye. Many variations of the method have been developed. St. Louis Encephalitis Virus ou PCR PCR Polymerase chain reaction (PCR) is a technique that amplifies DNA fragments exponentially for analysis. The process is highly specific, allowing for the targeting of specific genomic sequences, even with minuscule sample amounts. The PCR cycles multiple times through 3 phases: denaturation of the template DNA, annealing of a specific primer to the individual DNA strands, and synthesis/elongation of new DNA molecules. Polymerase Chain Reaction (PCR) de toxina no soro, fezes, vómito ou fonte de alimento
• Outros testes Testes Gonadal Hormones:
  • RMN ou TAC: para descartar outras razões para os sintomas neurológicos (e.g., acidente vascular cerebral)
  • Exame do LCR: para descartar meningite
  • Eletromiografia (EMG): para suspeita de botulismo infantil
  • Teste de Tensilon:
    • Para descartar miastenia gravis
    • Não é realizado atualmente (indisponível nos Estados Unidos) devido a uma alta ocorrência de falso-positivo

Tratamento

A história clínica e diagnóstico detalhados são importantes no botulismo, pois os exames complementares demoram. Se a história de um caso for altamente sugestiva de botulismo, o tratamento não deve ser adiado.

Abordagem geral

• Hospitalização
• Monitorizar os sinais de insuficiência respiratória:
  • Oximetria de pulso
  • Espirometria
  • Gasimetria arterial
  • Se competência da via aérea superior inadequada/em agravamento ou se doentes com capacidade vital < 30%, a intubação imediata está indicada.
• Como cuidados de suporte, fornecer alimentação nasogástrica em pequenas quantidades para evitar aspiração.
• Administração de antitoxina

Antitoxina

A antitoxina é a base do tratamento do botulismo. Duas formulações principais estão disponíveis nos Estados Unidos:

Antitoxina botulínica heptavalente:

• Antitoxina heptavalente sérica equina: contém anticorpos contra 7 tipos de toxina botulínica
• Liga-se a neurotoxinas circulantes e evita a ligação à JNM
• A antitoxina não pode reverter a paralisia, mas pode prevenir a progressão da mesma.
• O ideal é a administração de antitoxina dentro de 24 horas do início dos sintomas.
• Considerações sobre a dosagem:
  • Adultos: 1 frasco
  • Crianças de 1–17 anos de idade: 20%–100% da dose do adulto
  • Bebés < 1 ano de idade: 10% da dose do adulto
• A anafilaxia é um efeito adverso (os testes Testes Gonadal Hormones cutâneos antes da administração não são recomendados pelo Centro de Controlo e Prevenção de Doenças (CDC, pela sigla em inglês)).

Imunoglobulina botulínica humana (BIG-IV, pela sigla em inglês):

• Tratamento preferencial para bebés < 1 ano com diagnóstico de botulismo infantil
• Administração IV
• Ainda não foi relatado nenhum efeito adverso sério.

Terapia específica consoante o tipo

• Botulismo de origem alimentar: Na ausência de íleus, laxantes e enemas podem ser considerados para eliminar a toxina e aliviar a obstipação.
• Botulismo infantil:
  • Administrar BIG-IV o mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rapidamente possível.
  • Evitar de forma estrita antibióticos no botulismo infantil.
• Botulismo da ferida:
  • O desbridamento extensivo da ferida é importante.
  • Se decorreram 5 anos ou mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome desde a última imunização, são considerados reforços da vacinação antitetânica.
  • A penicilina G e o metronidazol são os antibióticos preferidos para infeções mistas.
  • Os aminoglicosídeos, as polimixinas e a tetraciclina são evitados (podem induzir bloqueio neuromuscular).

Terapêuticas experimentais

• A piridostigmina e/ou guanidina induzem a libertação de ACh ACh A neurotransmitter found at neuromuscular junctions, autonomic ganglia, parasympathetic effector junctions, a subset of sympathetic effector junctions, and at many sites in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS na JNM.
• Plasmaferese

Fisioterapia

• Exercícios de respiração:
  • A insuficiência respiratória é a principal causa de morte no botulismo.
  • Respiração diafragmática controlada: mantém o ciclo respiratório
  • Respiração frenolabial: melhora a difusão de gases em repouso e evita o colapso precoce das vias aéreas
• Exercícios de amplitude de movimento: mantém as articulações em movimento e mantém a função muscular
• Exercícios de fortalecimento: mantém a função dos músculos

Diagnóstico Diferencial

• Miastenia gravis: distúrbio neuromuscular autoimune caracterizado por vários graus de fraqueza muscular nos braços e nas pernas. A apresentação clínica também inclui ptose, disfagia, fadiga e dispneia. O diagnóstico é feito através do teste de tensilon e da deteção de anticorpos específicos. A miastenia gravis é tratada clinicamente com esteroides e cirurgicamente por timectomia.
• Síndrome de Lambert-Eaton: síndrome neuromuscular autoimune frequentemente associada ao carcinoma pulmonar de células pequenas. Os sintomas incluem ptose, boca seca, alterações urinárias e intestinais, disfunção erétil, parestesia e fraqueza dos músculos, que é temporariamente aliviada com o esforço. O diagnóstico inclui deteção de anticorpos, EMG, raio-X e TAC do pulmão. O tratamento inclui a abordagem da causa subjacente e imunossupressores.
• Síndrome de Guillain-Barré doença do sistema nervoso periférico desencadeada por uma infeção aguda bacteriana ou viral. A apresentação inclui parestesia inicialmente nos pés e pernas, com progressão para paralisia ascendente. Os sintomas adicionais incluem alterações na marcha, fadiga, taquicardia, hipertensão e retenção urinária. O diagnóstico é feito pela análise do LCR, EMG e estudos de condução nervosa. A síndrome de Guillain-Barré é tratada com plasmaferese e terapêutica com imunoglobulina, analgésicos, anticoagulantes e fisioterapia.
• AVC: emergência médica que causa dano cerebral devido à interrupção do suprimento sanguíneo. A apresentação inclui cefaleia, disartria, visão turva, paralisia facial e parestesias da face, braços e pernas. O AVC é diagnosticado por exame físico, TAC, RMN, angiografia cerebral ou ecografia da carótida. O tratamento depende do tipo de AVC (isquémico ou hemorrágico).
• Paralisia da carraça: ocorre devido à injeção de toxina pela picada de uma carraça. Os sintomas ocorrem em 2–7 dias. A apresentação clínica inclui parestesias e fraqueza inicialmente em ambas as pernas, com progressão para paralisia ascendente e dificuldade respiratória em algumas horas. Os reflexos tendinosos profundos estão diminuídos ou ausentes. O diagnóstico é baseado nos sintomas e na descoberta de um carrapato incrustado (geralmente no couro cabeludo). A doença é controlada detetando e removendo a carraça, limpando o local da picada e monitorizando o desconforto respiratório.