Benzodiazepinas

Estrutura Química e Farmacodinâmica

Estrutura química

• As benzodiazepinas têm tipicamente um sistema de anéis heterocíclico, que corresponde à fusão entre os anéis de benzeno e diazepina.
• A classe farmacológica das benzodiazepinas inclui vários medicamentos diferentes, que variam de acordo com o grupo de ligação lateral.
• Os diferentes grupos laterais afetam a afinidade de ligação e a interação com os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS.

Mecanismo de ação

• As benzodiazepinas ligam-se à subunidade gama do recetor GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A → potenciam a capacidade de ligação do GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS à bolsa formada entre as subunidades α e 𝛃 do recetor GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A
• ↑ Frequência de abertura do canal de cloro → ↑ influxo de cloro → inibição do potencial de ação
• O flumazenil Flumazenil A potent benzodiazepine receptor antagonist. Since it reverses the sedative and other actions of benzodiazepines, it has been suggested as an antidote to benzodiazepine overdoses. Benzodiazepines é um antagonista competitivo da ligação das benzodiazepinas ao recetor GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A.

Efeitos fisiológicos

GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS:

• O GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS é o principal neurotransmissor inibitório do SNC
• Os neurónios que utilizam o GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS na transmissão de sinal contêm uma enzima chamada descarboxilase do ácido glutâmico ( GAD GAD Generalized anxiety disorder (GAD) is a common mental condition defined by excessive, uncontrollable worrying causing distress and occurring frequently for at least 6 months. Generalized anxiety disorder is more common in women. Clinical presentation includes fatigue, low concentration, restlessness, irritability, and sleep disturbance. Generalized Anxiety Disorder, pela sigla em inglês), que converte o aminoácido glutamato em GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS.

Recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS:

• Os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A e GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_C são recetores ionotrópicos
• Os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_B são recetores acoplados à proteína G, ou metabotrópicos.
• Os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A e GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_B modulam a atividade inibitória do SNC.
• Os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_C são encontrados nas células da retina Retina The ten-layered nervous tissue membrane of the eye. It is continuous with the optic nerve and receives images of external objects and transmits visual impulses to the brain. Its outer surface is in contact with the choroid and the inner surface with the vitreous body. The outermost layer is pigmented, whereas the inner nine layers are transparent. Eye: Anatomy do olho; a sua função exata é desconhecida.
• Os recetores GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A são estruturas pentaméricas que consistem em:
  • 2 subunidades α (alfa)
  • 2 subunidades 𝛃 (beta)
  • 1 subunidade γ (gama)
• Localização e efeitos associados ao recetor GABA GABA The most common inhibitory neurotransmitter in the central nervous system. Receptors and Neurotransmitters of the CNS_A:
  • Córtex cerebral → confusão, amnésia
  • Tálamo → desinibição, sedação, inibição da atividade motora
  • Estruturas límbicas → ansiolítico, sedação

Efeitos terapêuticos das benzodiazepinas:

• Ansiolítico
• Relaxante do músculo esquelético
• Sedativo:
  • Diminui a excitação
  • Reduz a atividade
  • Promove a calma
• Anticonvulsivante: controlo de crises epiléticas
• Hipnótico:
  • Induzem sonolência e promovem o início e a manutenção do sono
  • ↓ sono REM (altura associada aos sonhos)
• Anestesia

Farmacocinética

Absorção

As benzodiazepinas lipofílicas têm uma absorção mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome rápida.

Distribuição

• As benzodiazepinas e os seus metabolitos ligam-se extensamente às proteínas.
• Ampla distribuição:
  • Entram no SNC (a lipossolubilidade também aumenta a taxa)
  • Atravessam a placenta Placenta A highly vascularized mammalian fetal-maternal organ and major site of transport of oxygen, nutrients, and fetal waste products. It includes a fetal portion (chorionic villi) derived from trophoblasts and a maternal portion (decidua) derived from the uterine endometrium. The placenta produces an array of steroid, protein and peptide hormones (placental hormones). Placenta, Umbilical Cord, and Amniotic Cavity

Metabolismo

• Hepático
• Isozimas do citocromo P450 envolvidas:
  • CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers)
  • CYP2C19
• Alguns metabolitos podem ser ativos → aumentam a duração do efeito terapêutico
• Conjugação dos metabolitos → glucuronídeos

Excreção

A eliminação ocorre através dos rins (os glucuronídeos são excretados na urina).

Tabela de comparação da farmacocinética

A tabela abaixo destaca as benzodiazepinas mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome importantes e aborda as propriedades de cada uma. No que diz respeito à farmacocinética, é importante ter em atenção o início de ação, a metabolização e a eliminação.

Indicações

As benzodiazepinas são depressoras do SNC. Portanto, são clinicamente úteis em situações onde é necessário um agente sedativo. A tabela abaixo aborda os fármacos individualmente e as suas indicações. De seguida encontram-se listadas as indicações gerais para a utilização destes fármacos:

• Epilepsia: útil no tratamento de crises epiléticas prolongadas em contexto de emergência
• Abstinência alcoólica: alívio dos sintomas de abstinência e prevenção das crises epiléticas associadas
• Perturbações de ansiedade:
  • Perturbação de pânico
  • Perturbação de ansiedade generalizada
• Insónia: útil a curto prazo, mas não está recomendada uma utilização superior a um mês para este fim
• Indução anestésica

Efeitos Adversos e Contraindicações

Descrição Geral

Existem alguns pontos a ter em atenção na hora de considerar a prescrição de benzodiazepinas:

• Esta classe farmacológica deve ser utilizada com cautela em doentes idosos e naqueles com lesões hepáticas ou renais.
  • Os principais metabolitos ativos, como o nordiazepam e N-desalquilflurazepam, têm uma semi-vida longa e acumulam-se ao longo do tempo.
  • Assim, em doentes idosos ou com insuficiência hepática/renal, a acumulação de metabolitos ativos pode cursar com sedação excessiva e amnésia anterógrada.
• A utilização para efeitos hipnóticos provoca um efeito de rebound com aumento do sono REM aquando da descontinuação das benzodiazepinas. Este efeito ocorre especialmente com agentes de ação mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome curta, como o triazolam Triazolam A short-acting benzodiazepine used in the treatment of insomnia. Its use at lower doses with appropriate care and labeling has been reaffirmed by the fda and most other countries. Benzodiazepines.
• Todas as benzodiazepinas devem ser utilizadas com cautela em combinação com opioides.

Efeitos adversos

• Cardiovasculares: hipotensão
• Musculoesqueléticos: fraqueza muscular
• Neurológicos/psiquiátricos
  • Amnésia
  • Sonolência
  • Tonturas
  • Sedação
  • Euforia
  • Ataxia Ataxia Impairment of the ability to perform smoothly coordinated voluntary movements. This condition may affect the limbs, trunk, eyes, pharynx, larynx, and other structures. Ataxia may result from impaired sensory or motor function. Sensory ataxia may result from posterior column injury or peripheral nerve diseases. Motor ataxia may be associated with cerebellar diseases; cerebral cortex diseases; thalamic diseases; basal ganglia diseases; injury to the red nucleus; and other conditions. Ataxia-telangiectasia
• Respiratórios: depressão respiratória
• Dermatológicos: rash Rash Rocky Mountain Spotted Fever
• Geniturinários: dificuldade na micção

Precauções

• Critérios de Beers: aumento do risco de delirium Delirium Delirium is a medical condition characterized by acute disturbances in attention and awareness. Symptoms may fluctuate during the course of a day and involve memory deficits and disorientation. Delirium, sedação e quedas nos idosos
• Apresentam risco de abuso: podem causar euforia com risco de dependência e sintomas de abstinência
• Substâncias controladas pela FDA C-IV
• Alerta “black-box” da FDA: A utilização concomitante de benzodiazepinas e opioides pode resultar em sedação profunda, depressão respiratória, coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma ou morte.

Contraindicações

• Idade:
  • < 6 meses: diazepam Diazepam A benzodiazepine with anticonvulsant, anxiolytic, sedative, muscle relaxant, and amnesic properties and a long duration of action. Its actions are mediated by enhancement of gamma-aminobutyric acid activity. Benzodiazepines oral
  • Prematuros: lorazepam Lorazepam A benzodiazepine used as an anti-anxiety agent with few side effects. It also has hypnotic, anticonvulsant, and considerable sedative properties and has been proposed as a preanesthetic agent. Benzodiazepines injetável devido ao teor de álcool benzílico
• Insuficiência hepática grave ( clonazepam Clonazepam An anticonvulsant used for several types of seizures, including myotonic or atonic seizures, photosensitive epilepsy, and absence seizures, although tolerance may develop. It is seldom effective in generalized tonic-clonic or partial seizures. The mechanism of action appears to involve the enhancement of gamma-aminobutyric acid receptor responses. Benzodiazepines e diazepam Diazepam A benzodiazepine with anticonvulsant, anxiolytic, sedative, muscle relaxant, and amnesic properties and a long duration of action. Its actions are mediated by enhancement of gamma-aminobutyric acid activity. Benzodiazepines)
• Miastenia gravis
• Respiratórias:
  • Apneia do sono
  • Doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC)
  • Bronquite
• Oftálmicas:
  • Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma de ângulo fechado
  • Glaucoma Glaucoma Glaucoma is an optic neuropathy characterized by typical visual field defects and optic nerve atrophy seen as optic disc cupping on examination. The acute form of glaucoma is a medical emergency. Glaucoma is often, but not always, caused by increased intraocular pressure (IOP). Glaucoma de ângulo aberto não tratado

Interações farmacológicas

• Evitar outros depressores do SNC e sedativos (por exemplo, opioides, barbitúricos, etanol)
• Está contraindicada a utilização de inibidores fortes da CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) ou CYP2C19 (por exemplo, itraconazol, cetoconazol) → ↑ níveis das benzodiazepinas
• Indutores fortes da CYP3A4 CYP3A4 Class 3 Antiarrhythmic Drugs (Potassium Channel Blockers) ou CYP2C19 → ↓ níveis das benzodiazepinas

Overdose

Estes fármacos raramente provocam overdose isoladamente. Quando combinadas com outras classes farmacológicas, como o álcool e opioides, há um risco muito maior de toxicidade.

• Sintomas de overdose:
  • Fala arrastada e sonolência
  • Hipotensão
  • Depressão respiratória
  • Coma Coma Coma is defined as a deep state of unarousable unresponsiveness, characterized by a score of 3 points on the GCS. A comatose state can be caused by a multitude of conditions, making the precise epidemiology and prognosis of coma difficult to determine. Coma
  • Paragem cardiorrespiratória
• Tratamento:
  • Fármaco reversor: flumazenil Flumazenil A potent benzodiazepine receptor antagonist. Since it reverses the sedative and other actions of benzodiazepines, it has been suggested as an antidote to benzodiazepine overdoses. Benzodiazepines
    • Antagonista das benzodiazepinas
    • Cuidado com o potencial de crises epiléticas em doentes a realizar tratamentos de longo prazo.
  • Tratamento de suporte
    • Manter a via aérea e intubar, se necessário.
    • Administrar fluidos IV na presença de hipotensão; vasopressores se o doente não responder a fluidos
    • A bradicardia deve ser tratada farmacologicamente (por exemplo, atropina).

Relevância Clínica

A seguir encontram-se listadas as utilizações terapêuticas das benzodiazepinas:

• Perturbações de ansiedade: doenças mentais que (combinadas) são o tipo mais MAIS Androgen Insensitivity Syndrome prevalente de patologia psiquiátrica nos Estados Unidos. Estas perturbações são caracterizados por preocupação e medo excessivos. Exemplos incluem a perturbação de ansiedade de separação, mutismo seletivo, fobias específicas, perturbação de ansiedade social, perturbação de pânico, agorafobia, pertrubação de ansiedade generalizada, perturbação de ansiedade induzida por uma substância ou medicação e perturbação de ansiedade causada por outra condição médica.
• Perturbação de pânico: envolve ataques de pânico recorrentes e inesperados (sem fator desencadeante). Estes ataques ocorrem com uma sensação súbita de medo ou desconforto intenso, que atinge o pico em minutos e podem estar associados a sintomas como hipersudorese, palpitações, medo, náuseas e dispneia.
• Abstinência alcoólica: conjunto de sintomas que se manifestam com a interrupção abrupta do consumo de etanol, após uma ingestão regular Regular Insulin por um longo período de tempo. Os sintomas de abstinência alcoólica consistem em hiperatividade autonómica, alucinações, ansiedade, agitação e tremores. Podem ocorrer complicações fatais, como crises epiléticas, delirium Delirium Delirium is a medical condition characterized by acute disturbances in attention and awareness. Symptoms may fluctuate during the course of a day and involve memory deficits and disorientation. Delirium e síndrome de Wernicke-Korsakoff.