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Antieméticos

Antieméticos

Os antieméticos são fármacos usados para tratar e/ou prevenir náuseas e vómitos. Estes fármacos atuam em diferentes recetores-alvo. As principais classes incluem benzodiazepinas, corticoides, antipsicóticos atípicos, canabinoides e antagonistas dos seguintes recetores: serotonina, dopamina e recetores muscarínicos e neurocininas. Os anticolinérgicos e anti-histamínicos são úteis no tratamento de causas vestibulares de náusea. Os antagonistas de serotonina e neuroquinina são eficazes no tratamento de náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia. No entanto, os antieméticos devem ser usados com cautelam por causa dos seus efeitos adversos. Os antagonistas da serotonina e alguns antagonistas da dopamina causam prolongamento do intervalo QT. Os antagonistas da dopamina estão associados a sintomas extrapiramidais. Além disso, muitos agentes causam sedação e têm efeitos anticolinérgicos, que podem agravar doenças subjacentes.

Última atualização: May 19, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Conteúdo

Descrição Geral

Definição

Os antieméticos são fármacos usados para tratar náuseas e vómitos.

Classificação

As seguintes classes de fármacos são usadas isoladamente ou em combinação para a prevenção e tratamento de náuseas e vómitos:

  • Antagonistas do recetor de serotonina
  • Glucocorticoides
  • Anticolinérgicos
  • Antagonistas do recetor de neuroquinina
  • Antagonistas do recetor de dopamina
  • Canabinoides
  • Anti-histamínicos
  • Antipsicóticos atípicos
  • Benzodiazepinas

Indicações gerais

  • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia:
    • Fase aguda (dentro de 24 horas)
    • Fase tardia (2-5 dias)
  • Náuseas e vómitos induzidos por radiação
  • Náuseas e vómitos pós-operatórios
  • Náuseas e vómitos relacionados com enxaqueca
  • Náuseas e vómitos induzidos por opioides
  • Gastroenterite
  • Gastroparesia
  • Causas vestibulares de náuseas e vómitos
  • Hiperêmese gravídica

Fisiologia

Náuseas e vómitos

  • Náusea: sensação vaga e desagradável de enjoo, associada à diminuição da motilidade gástrica e, muitas vezes, peristaltismo reverso do intestino delgado
  • Vómitos: expulsão forçada do conteúdo do estômago (e, muitas vezes, do intestino delgado)

Controlo de náuseas e vómitos

  • O centro do vómito (área postrema), localizado na medula, é composto por diferentes áreas neuronais.
  • O centro de vómito recebe estímulo aferente das seguintes fontes:
    • A zona de estímulo quimiorreceptora (CTZ, pela sigla em inglês):
      • Na área postrema da medula (4º ventrículo), fora da barreira hematoencefálica (permite deteção de estímulos emetogénicos)
      • Estão presentes recetores opioides, serotonina (5-hidroxitriptamina (5-HT3)), neurocinina 1 (NK1) e dopamina D2.
      • Estimulada por fármacos (por exemplo, agentes quimioterapêuticos), hipóxia, toxinas, acidose e radioterapia
    • Fibras vagais aferentes do trato GI
      • Expressam recetores de serotonina 5-HT3
      • Estimuladas por distensão biliar ou GI, infeções ou irritação do peritoneu, ou mucosa
    • Aparelho vestibular: rico em recetores histamina H1 e colinérgicos muscarínicos (M1)
    • Centros superiores do SNC (amígdala):
      • Visões, cheiros ou estímulos emocionais particulares (por exemplo, memória, pavor, medo) podem induzir o vómito.
      • O trauma cerebral também pode levar ao vómito.

Causas específicas

  • Gastroenterite
  • Gravidez
  • Relacionado com enxaqueca
  • Doenças vestibulares
  • Relacionado com doença (por exemplo, uremia, íleo)
  • Relacionado com tratamento (por exemplo, quimioterapia, opioides, radiação)
  • Bioquímico (por exemplo, cálcio elevado)
  • Relacionado com toxinas (por exemplo, síndrome anorexia-caquexia)

Antagonistas do Recetor de Serotonina

Agentes

  • Ondansetron
  • Dolasetron
  • Palonosetron
  • Granisetron

Mecanismo de ação

  • Antagonista do recetor 5-HT3
  • Bloqueia os recetores de serotonina perifericamente nos nervos vagais intestinais e aferentes espinais
  • Bloqueia os recetores de serotonina centralmente na área postrema e no centro do vómito

O antagonista do recetor de serotonina de 2ª geração, palonosetron, têm maior afinidade para o recetor.

Farmacocinética

  • Administração:
    • Via oral ou IV
    • Ondansetron pode ser administrado IM.
    • Granisetron está disponível na forma transdérmica.
  • Extensamente metabolizado no fígado por:
    • CYP1A2
    • CYP2D6
    • CYP3A4
  • Ondansetron, o fármaco protótipo, tem uma semi-vida de 3 a 6 horas.
  • O palonosetron, metabolizado principalmente pelo CYP2D6, tem semi-vida mais longa (40 horas) do que os outros agentes.
  • Excreção: principalmente renal

Indicações

  • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
  • Náuseas e vómitos induzidos por radiação
  • Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

  • Cefaleia
  • Fadiga
  • Mal-estar
  • Obstipação
  • Aumento das aminotransferases séricas
  • Prolongamento do intervalo QT
  • Síndrome serotoninérgica

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Intervalo QT prolongado
  • Insuficiência hepática grave
  • Cuidado contra o uso concomitante com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (aumento potencial de 5-HT3)

Vídeos recomendados

03:25
Antiemetic Drugs – Opiates and Sedatives

Glucocorticoides

Agentes

  • Dexametasona
  • Metilprednisolona

Mecanismo de ação

  • O mecanismo é desconhecido
  • Inibe a síntese de prostaglandinas e diminui a inflamação peritumoral
  • Interage com recetores de glucocorticoides no núcleo do trato solitário e na área postrema
  • Aumenta a sensibilidade dos recetores 5-HT3 quando combinados com bloqueadores dos recetores 5-HT3

Farmacocinética

  • A absorção depende da via de administração
  • Extensamente metabolizado no fígado
  • Excreção: renal

Indicações

  • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
  • Náuseas e vómitos induzidos por radiação
  • Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

Os efeitos multissistémicos incluem (mas não estão limitados a):

  • Cardiovascular: hipertensão
  • Dermatológicas: estrias
  • Endócrinos: diabetes mellitus, obesidade
  • GI: dispepsia, úlceras
  • Imunossupressão
  • Musculoesquelético: osteoporose, risco aumentado de fraturas, osteonecrose, miopatia
  • Neuropsiquiátricas: psicose, agitação, insónia
  • Oftálmicos: glaucoma, catarata

Contraindicações

  • Hipersensibilidade aos componentes do fármaco
  • Administração concomitante de vacina viva ou vacinas vivas atenuadas
  • Diabetes mellitus não controlada
  • Hipertensão não controlada
  • Infeções não controladas (virais, bacterianas, fúngicas)
  • Glaucoma
  • Osteoporose
  • Queratite por herpes simples

Anticolinérgicos

Agente

Escopolamina (hioscina)

Mecanismo de ação

Os anticolinérgicos inibem os recetores muscarínicos acoplados à proteína G na área postrema e nos núcleos vestibulares.

Farmacocinética

  • Sistema transdérmico
  • Metabolizado no fígado
  • Semi-vida: 9.5 horas
  • Excreção: renal

Indicações

  • Enjoo com movimento, náuseas e vómitos devido a doenças vestibulares
  • Prevenção de náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

  • Xerostomia
  • Visão turva
  • Taquicardia
  • Flushing da pele
  • Midríase
  • Retenção urinária

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Alergia aos alcaloides da beladona
  • Glaucoma agudo de ângulo fechado

Antagonistas do Recetor de Neuroquinina

Agentes

  • Aprepitant
  • Rolapitant
  • Fosaprepitant
  • Netupitant (em combinação com palonosetron)

Mecanismo de ação

  • Antagonista do recetor NK1 (recetor da substância P)
  • Inibe os recetores NK1 na área postrema, núcleo do trato solitário e nervos aferentes viscerais

Farmacocinética

  • Admnistrado oralmente, IV
  • O fosaprepitant (parentérico) é convertido em aprepitant.
  • Semi-vida:
    • Aprepitant: aproximadamente 9-13 horas
    • Rolapitant: 7 dias
  • Metabolizado no fígado via CYP3A4
  • Excretado na urina e nas fezes

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (efetivos para vómitos tardios).

Efeitos adversos

  • Reações de hipersensibilidade
  • Cefaleia, tontura
  • Sonolência
  • Elevação de aminotransferases séricas
  • Dor abdominal
  • Aprepitant: inibição da enzima CYP3A4
  • Rolapitant: inibição da enzima CYP2D6

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Gravidez
  • Insuficiência hepática grave
  • O aprepitant interage com substratos da enzima CYP3A4 (o risco difere dependendo do fármaco):
    • Ingestão concomitante contraindicada com pimozida, astemizol, cisaprida, ivabradina
    • Cuidado com varfarina, corticoides e benzodiazepinas
  • Rolapitant: ingestão concomitante com substratos CYP2D6 com janela terapêutica estreita (por exemplo, tioridazina, pimozida)

Antagonistas do Recetor de Dopamina

Agentes

  • Proclorperazina
  • Metoclopramida
  • Domperidona (somente em protocolos de fármacos em investigação)

Mecanismo de ação

Geralmente, todos os agentes atuam via antagonismo do recetor D2, diminuindo a libertação de neurotransmissores excitatórios, com algumas propriedades únicas.

  • Proclorperazina:
    • Antagonista do recetor D2 na área postrema/CTZ
    • Também bloqueia os recetores muscarínicos e histamina
  • Metoclopramida:
    • Antagonista dos recetores D2 e 5-HT3 na área postrema
    • Aumenta a resposta do trato GI à acetilcolina:
      • Aumento do peristaltismo gástrico
      • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
  • Domperidona:
    • Antagonista dos recetores D2 periféricos no trato GI → efeito procinético:
      • Aumento do peristaltismo gástrico
      • Aumento do tónus do esfíncter esofágico inferior
    • Não atravessa facilmente a barreira hematoencefálica

Farmacocinética

  • Proclorperazina:
    • Oral, IM, retal
    • Metabolizado no fígado em proclorperazina N-desmetil
    • Excretada nas fezes
  • Metoclopramida:
    • Rapidamente absorvida por via oral
    • Atravessa a barreira hematoencefálica, placenta
    • Sofre conjugação no fígado
    • Excretada na urina
  • Domperidona:
    • Absorvida por via oral
    • Metabolismo hepático
    • Excretada nas fezes e na urina

Indicações, efeitos adversos e contraindicações

Tabela: Indicações, efeitos adversos e contraindicações dos antagonistas dos recetores de dopamina
Proclorperazina Metoclopramida Domperidona
Indicações N/V causados por diferentes condições (por exemplo, induzida por quimioterapia, pós-operatória, enxaqueca)
  • N/V causados por diferentes condições
  • DRGE refratária
  • Gastroparésia diabética
 Requer aprovação da FDA:
  • N/V associados ao uso de agentes anti-parkinsónicos (agonistas da dopamina)
  • Distúrbios graves da motilidade GI
Efeitos adversos
  • SEP
  • Arritmias (por exemplo, prolongamento do intervalo QT)
  • ↑ Prolactina
  • Galactorreia
  • Efeitos anticolinérgicos (por exemplo, xerostomia, visão turva)
  • Tonturas, sonolência
  • SMN
  • Hipotensão ortostática
  • Leucopenia
  • ↑ Risco de morte na psicose relacionada com demência
  • SEP
  • Arritmias (por exemplo, prolongamento do intervalo QT)
  • ↑ Prolactina
  • Galactorreia
  • Tonturas, sonolência, convulsão
  • Mudança nos hábitos intestinais
  • SEP raros (cruza minimamente BHE)
  • Arritmias (por exemplo, prolongamento do intervalo QT)
  • ↑ Prolactina
  • Galactorreia
Contraindicações
  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Uso com fármacos que aumentam o SEP ou prolongam o QT
  • Distúrbios cardiovasculares graves, incluindo anomalias de condução
  • Uso com hipnóticos de alta dose
  • Depressão severa
  • Discrasias sanguíneas
  • Glaucoma de ângulo fechado
  • HBP
  • Feocromocitoma
  • Obstrução GI, perfuração, hemorragia
  • Feocromocitoma
  • Patologia convulsiva
  • Obstrução GI, perfuração, hemorragia
  • Uso com inibidores de CYP3A4
BHE: barreira hematoencefálica
HBP: hiperplasia benigna da próstata
SEP: sintomas extrapiramidais (que incluem acatísia, discinésia tardia)
N/V: náuseas e vómitos
SMN: síndrome maligna dos neurolépticos

Canabinoides

Agentes

  • Dronabinol
  • Nabilone (não disponível nos Estados Unidos)

Mecanismo de ação

  • Agonista dos tipos de recetores canabinoides B1 e B2 (CB1 e CB2)
  • Os efeitos vêm do CB1 ativado na libertação moduladora de neurotransmissores do SNC

Farmacocinética

  • Oral, > 90% de absorção
  • Metabolismo hepático
  • Excreção: principalmente pelas fezes

Indicações

  • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia refratária
  • Anorexia associada a SIDA

Efeitos adversos

  • Tonturas, sonolência, paranoia, euforia
  • Exacerbação de depressão, mania, esquizofrenia
  • Hipotensão ortostática, taquicardia
  • Convulsões
  • Dor abdominal
  • Síndrome de hiperêmese (associada ao uso crónico de canábis)

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco ou componentes
  • Uso com produtos que contêm dissulfiram ou metronidazol (cerca de 2 semanas após a ingestão)
  • Cuidado em pessoas com histórico de abuso de substâncias

Anti-histamínicos

Agentes

  • Ciclizina
  • Difenidramina
  • Doxilamina
  • Meclizina
  • Prometazina

Mecanismo de ação

  • Antagonista do recetor H1
  • Inibem os recetores H1 na área postrema e no núcleo vestibular
  • Anti-histamínicos de 1ª geração:
    • Bloqueiam os recetores muscarínicos no núcleo vestibular e na zona de estimulação quimiorreceptora
    • Atravessam a barreira hematoencefálica, causando sedação
  • A prometazina também inibe os recetores D2.

Farmacocinética

  • Rápida absorção
  • Amplamente distribuído por todo o corpo
  • Metabolismo hepático

Indicações

  • Náuseas e vómitos devido a disfunção vestibular
  • Náuseas e vómitos pós-operatórios
  • Combinação de doxilamina-piridoxina para hiperêmese gravídica

Efeitos adversos

  • Efeitos anti-histamínicos: sedação
  • Efeitos antimuscarínicos:
    • Xerostomia
    • Visão turva
    • Taquicardia
    • Flushing da pele
    • Midríase
    • Retenção urinária
    • Sons intestinais diminuídos

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Evitar o uso de agentes sedativos com outros fármacos que causam sonolência.

Antipsicóticos Atípicos

Agente

Olanzapina

Mecanismo de ação

  • Antagonista do recetor de dopamina (D1-D4) e 5-HT3
  • Também um antagonista dos recetores antimuscarínicos e H1

Farmacocinética

  • A absorção depende da via de administração (oral, IM, IV)
  • Metabolizado no fígado por conjugação e oxidação
  • Excretado nas fezes e na urina

Indicações

As indicações incluem náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia (agudos e tardios).

Efeitos adversos

  • Efeitos anticolinérgicos (por exemplo, xerostomia, retenção urinária)
  • Dislipidemia
  • Sintomas extrapiramidais (por exemplo, acatísia, discinésia tardia, distonia)
  • Hiperprolactinemia devido ao bloqueio do recetor de dopamina
  • Hiperglicemia
  • Reações de hipersensibilidade
  • Aumento do apetite, ganho ponderal
  • Leucopenia, neutropenia, trombocitopenia
  • Síndrome maligna dos neurolépticos
  • Disfunção sexual
  • Ideação suicida
  • Prolongamento do intervalo QT

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco e componentes
  • Usar com cautela naqueles com:
    • Psicose relacionada com demência (aumento do risco de morte)
    • Doença de Parkinson
    • Motilidade GI (exacerba a condição)
    • Convulsões (aumento do risco de convulsões)
    • Retenção urinária

Benzodiazepinas

Agente

Lorazepam

Mecanismo de ação

  • Agonista do recetor GABA (inibição da excitabilidade neuronal)
  • Possível depressão da área postrema

Farmacocinética

  • IV, IM, oral
  • Rapidamente absorvida
  • Metabolismo hepático (conjugação de ácido glucurónico)
  • Excretada principalmente na urina

Indicações

  • Náuseas e vómitos induzidos por quimioterapia
  • Náuseas e vómitos pós-operatórios

Efeitos adversos

  • Amnésia anterógrada
  • Confusão
  • Sedação, tontura (perigosa com atividades, por exemplo, condução)
  • Depressão respiratória
  • Ataxia
  • Toxicidade do propilenoglicol (solvente usado no lorazepam parentérico)
  • Reações paradoxais (desinibitórias) (por exemplo, hiperatividade, comportamento agressivo)
  • Síndrome de abstinência (com descontinuação rápida)

Contraindicações

  • Hipersensibilidade ao fármaco
  • Glaucoma agudo de ângulo estreito
  • Forma parentérica:
    • Hipersensibilidade ao propilenoglicol, polietilenoglicol, álcool benzílico
    • Administração intra-arterial
    • Apneia do sono
    • Insuficiência respiratória
  • Evitar a administração com outros depressores do SNC, incluindo opioides.
  • Evitar em indivíduos com histórico de abuso de substâncias.

Comparação de Antieméticos

Tabela: Comparação de indicações para antieméticos
Classe do fármaco Fármaco representativo Indicações
Antagonistas do recetor de serotonina Ondansetron
    N/V associados a:
  • Quimioterapia
  • Radiação
  • Estado pós-operatório
Glucocorticoides Dexametasona
Anticolinérgicos Escopolamina
  • Prevenção de N/V pós-operatório
  • Doenças vestibulares
Antagonistas do recetor de neuroquinina Aprepitant N/V induzidos por quimioterapia (eficaz para vómitos tardios)
Antagonistas do recetor de dopamina Proclorperazina
    N/V por várias causas:
  • Quimioterapia
  • Radiação
  • Estado pós-operatório
  • Enxaqueca
  • Opioides
  • Gastroenterite
  • Doenças vestibulares
Canabinoides Dronabinol
  • N/V refratários da quimioterapia
  • Anorexia associada à SIDA
Anti-histamínicos Doxilamina
    N/V por:
  • Doenças vestibulares
  • Estado pós-operatório
  • Hiperêmese gravídica
Antipsicóticos atípicos Olanzapina N/V induzidos por quimioterapia
Benzodiazepinas Lorazepam
    N/V associados a:
  • Quimioterapia
  • Estado pós-operatório
N/V: náuseas e vómitos

Referências

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  12. Prochlorperazine. Medscape. Retrieved June 17, 2021, from https://reference.medscape.com/drug/compazine-spansules-prochlorperazine-342055#10
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