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Anemia Megaloblástica

A anemia megaloblástica é um subtipo de anemia macrocítica que surge devido ao compromisso da  síntese de ácidos nucleicos nos precursores eritroides. Isto leva à produção ineficaz de eritrócitos e a hemólise intramedular, caracterizada por células grandes com maturação nuclear interrompida. As causas mais comuns são deficiência de vitamina B12 e ácido fólico, que se podem dever à baixa ingestão alimentar, a condições subjacentes de má absorção e a fármacos. A apresentação clínica inclui anemia e sintomas gastrointestinais, com manifestações neurológicas observadas mais frequentemente na deficiência de vit. B12. Os exames laboratoriais mostram anemia macrocítica (volume corpuscular médio elevado - VCM) e baixos níveis de vit. B12 e folato. Podem realizar-se testes confirmatórios se os níveis forem borderline. O tratamento foca-se na identificação da causa da deficiência vitamínica e na reposição da mesma, por via oral ou parentérica.

Última atualização: 18 Jul, 2022

Responsibilidade editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descrição Geral

Definição

A anemia megaloblástica é um subtipo de anemia macrocítica caracterizada pelo aumento do tamanho dos eritrócitos e uma interrupção na maturação nuclear devido a uma divisão celular anormal nos precursores eritroides.

Epidemiologia

  • A deficiência de folato tem sido menos comum nos Estados Unidos devido à suplementação de ácido fólico em produtos com cereais e ao uso de vitaminas pré-natais.
  • As causas mais comuns de anemia megaloblástica em países desenvolvidos são anemia perniciosa (por deficiência de vitamina B12) e fármacos.

Causas

  • Deficiência de vitamina B12 (cobalamina):
    • Deficiência de fator intrínseco (anemia perniciosa)
    • Má absorção (doença de Crohn, doença celíaca, pancreatite crónica, cirurgia gástrica ou ileal prévia)
    • Dieta vegana
    • Abuso/toxicidade de óxido nitroso
    • Infestação de Diphyllobothrium latum (ténia do peixe)
    • Fármacos (imunossupressores, isoniazida, metformina, colchicina, bloqueadores H2, inibidores da bomba de protões)
    • VIH
    • Distúrbios genéticos
  • Deficiência de ácido fólico:
    • Aumento da necessidade: gravidez, anemia hemolítica, dermatite crónica, hemodiálise
    • Alcoolismo
    • Deficiência dietética (dietas restritas, países sem suplementação dos alimentos com folato)
    • Fármacos (antimetabolitos como metotrexato, tetraciclinas, penicilinas, nitrofurantoína, fenobarbital, fenitoína, trimetoprim)
    • Disfunção intestinal: a má absorção devido a cirurgia (bypass gástrico).
  • Distúrbios raros:
    • Acidúria orótica: A deficiência da uridina monofosfato sintase leva à ↓ da síntese de novo de pirimidina que não responde à reposição de vit. B12 e folato.
    • Acidemia metilmalónica: metabolismo de aminoácidos comprometido à nascença.

Fisiopatologia

Vitamina B12 e ácido fólico

  • Vitamina B12 (cobalamina):
    • Fontes:
      • Produtos de origem animal (carnes, especialmente fígado, lacticínios, ovos)
      • Alimentos com suplementação
      • Não encontrado em plantas
    • Absorção:
      • A vit. B12 nos alimentos liga-se às proteínas e é ligada às haptocorrinas salivares no estômago.
      • A absorção requer um ambiente ácido (estômago) para ser dissociada das proteínas e necessita de proteases pancreáticas para clivar as haptocorrinas.
      • Uma vez dissociada, a vit. B12 liga-se ao fator intrínseco produzido pelas células parietais gástricas.
      • O complexo fator intrínseco–vit. B12 é absorvido no íleo.
      • Na corrente sanguínea, a vit. B12 é então absorvida pelas células.
  • Vitamina B9 (ácido fólico):
    • Fontes:
      • Produtos vegetais (especialmente vegetais de folhas verdes escuras)
      • Produtos de origem animal
    • Absorção:
      • Dependente de transportador
      • Absorvido no jejuno (a enzima conjugase converte folato poliglutamato em monoglutamato)
      • Subsequentemente reduzido a diidrofolato → tetraidrofolato (THF) → 5,10-metileno THF → L-5-metil-THF (forma plasmática predominante)
      • L-5-metil-THF é absorvido pelas células.
  • São solúveis em água (↓ risco de sobredosagem, pois são excretados na urina).
  • As deficiências de vitaminas surgem de condições que afetam a ingestão e absorção e que interferem com outros fatores essenciais (ou seja, fator intrínseco, sistema transportador).
Role of vitamin b12 and folic acid in dna synthesis

Papel da vitamina B12 e do ácido fólico na síntese de DNA:
A começar pela parte de baixo:
O folato dietético é absorvido no intestino na forma de 5-metil-tetrahidrofolato (THF). A metionina sintetase dependente de vitamina B12 converte 5-metil-THF em THF. O mesmo processo gera metionina a partir de homocisteína e a metionina converte-se em S-adenosilmetionina ou SAM (também necessária para a metilação do DNA).
O THF produzido é convertido em 5,10-metileno-THF.
Um grupo metil é doado do metileno-THF para o carbono 5 de uridilato para formar timidilato.
Como consequência da doação do grupo metilo, o metileno-THF torna-se diidrofolato.
O diidrofolato é reduzido pela redutase para regenerar o tetraidrofolato.

Imagem por Lecturio.

Vitamina B12 e ácido fólico na síntese de DNA

  • Tanto a vit. B12 como o ácido fólico:
    • Críticos na síntese de ácidos nucleicos
    • Atuam como cofatores na síntese de timidilato, o passo limitante na síntese de DNA:
      • O folato fornece os grupos metil (via metileno-THF).
      • A vit. B 12 é um cofator na reação que converte 5-metil-THF em THF.
  • Ciclo da metionina e do ácido fólico com síntese de DNA:
    1. O folato dietético é absorvido no intestino na forma de 5-metil-THF.
    2. A metionina sintetase dependente de vitamina B12 converte 5-metil-THF em THF.
      • O mesmo processo gera metionina a partir de homocisteína.
      • A metionina converte-se em S-adenosilmetionina (SAM) (no ciclo da metionina), que também é necessária para a metilação do DNA.
    3. O THF produzido é convertido em metileno-THF.
    4. Um grupo metil é doado de metileno-THF para o carbono 5 de uridilato para formar timidilato (monofosfato de desoxitimidina).
    5. Como consequência da doação do grupo metilo, o metileno-THF torna-se diidrofolato.
    6. O diidrofolato é reduzido para regenerar o tetraidrofolato.

Consequências da síntese de DNA anormal

As células que se dividem rapidamente no corpo estão mais suscetíveis a ter a sua síntese de DNA prejudicada pela deficiência de vit. B12 e folato.

  • Eritropoiese comprometida:
    • Alterações megaloblásticas:
      • Divisão nuclear lenta → núcleos anormais e imaturos + citoplasma normal → dessincronia entre maturação nuclear e citoplasmática
      • Figuras mitóticas aumentadas → metamielócitos gigantes + padrão de cromatina nuclear rendilhado e ligeiramente pontilhado
    • Hemólise intramedular:
      • Causada pela morte prematura de precursores eritroides em desenvolvimento anormal
      • A medula óssea torna-se hipercelular devido à apoptose em curso → ↑ hemólise, ↓ contagem de reticulócitos
  • Metilação reduzida do DNA:
    • Modificação epigenética significativa → grupos metil adicionados ao DNA → resulta na modificação da expressão génica
    • Resulta em defeitos na reparação e fragmentação do DNA
    • Aumenta a probabilidade de erros de tradução, incluindo a possibilidade de transformação maligna
    • Acredita-se que contribua para a disfunção neuronal na deficiência de vit. B12:
      • ↓ Metilação de lipídios e proteínas (ou seja, proteína básica de mielina) nos neurónios
      • ↓ da proteína base da mielina, que contribui para a desmielinização.

Apresentação Clínica

Manifestações gerais

  • A deficiência de vitamina B12 desenvolve-se ao longo dos anos, enquanto a deficiência de folato se desenvolve em semanas a meses.
  • Dependendo do grau de deficiência e do tempo de início, os pacientes podem ser assintomáticos.
  • Sinais e sintomas de anemia:
    • Fadiga
    • Dispneia
    • Taquicardia
    • Palpitações
    • Palidez
    • Icterícia
  • Sintomas gastrointestinais (relacionados com doenças gastrointestinais subjacentes, como doença inflamatória intestinal):
    • Diarreia
    • Distensão abdominal
    • Dor epigástrica/abdominal

Manifestações específicas

  • Sintomas neurológicos mais comumente devido à deficiência de vit. B12 :
    • Degeneração combinada subaguda (achado clássico):
      • Coluna dorsal: vibração, propriocepção (marcha de base alargada)
      • Tratos corticospinais laterais: espasticidade
      • Espinocerebelar dorsal: ataxia
    • Neuropatia: parestesias, dormência
    • Psicose, depressão, irritabilidade
    • Compromisso cognitivo, esquecimento
    • Demência
  • Achados adicionais na deficiência de vit. B12 :
    • Patologia da mucosa oral (presente em 50%–60% dos pacientes):
      • Glossite
      • Queilite angular
      • Úlceras orais recorrentes
      • Mucosite eritematosa difusa/atrofia da mucosa
      • Dor/sensação de queimadura
    • Hiperpigmentação cutânea
    • ↑ Risco de cancro gástrico na anemia perniciosa
  • Deficiência de folato: ↑ risco de defeitos do tubo neural (anomalia congénita)
Hiperpigmentação cutânea peculiar de casos com anemia megaloblástica

Hiperpigmentação num paciente com deficiência de vitamina B12

Imagem : “Peculiar cutaneous hyperpigmentation from cases with megaloblastic anemia” por Department of Pathology, Pondicherry Institute of Medical Sciences, Puducherry, India. Licença: CC BY 2.0

Diagnóstico

História clínica

  • Dieta: vegana ou vegetariana
  • História médica e social: distúrbios autoimunes, alcoolismo
  • História cirúrgica: resseção gástrica ou ileal
  • Sintomas gastrointestinais
  • Sintomas neurológicos
  • Fármacos

Exames laboratoriais

  • Hemograma:
    • ↓ Hemoglobina/hematócrito
    • VCM > 100
    • Provável diminuição da contagem de leucócitos e/ou plaquetas
    • Baixa contagem de reticulócitos
  • Níveis de cobalamina/vit. B12 e folato:
    • Deficiência:
      • Vit. B12 baixa/cobalamina (normal, > 300 pg/mL)
      • Níveis baixos de folato (normal, > 4 ng/mL)
      • O folato dos eritrócitos pode ser uma alternativa para o nível de folato (embora não seja usado com frequência).
    • Para níveis borderline de vit. B12 (200–300 pg/mL) ou folato (2–4 ng/mL), deve pedir-se o nível de homocisteína e ácido metilmalónico (MMA):
      • Nível sérico de homocisteína: elevado tanto na deficiência de vitamina B12 quanto de folato
      • Nível sérico de MMA: elevado na deficiência de vitamina B12
  • Estudo adicional:
    • Anemia perniciosa:
      • Anticorpos antifator intrínseco: alta especificidade para anemia perniciosa
      • Anticorpos anticélulas parietais: podem estar presentes na gastrite
      • ↑ Níveis séricos de gastrina: não específicos para anemia perniciosa
    • Acidúria orótica: amónia urinária normal com ↑ níveis de ácido orótico
  • Esfregaço de sangue periférico:
    • Macrocitose
    • Variação acentuada do tamanho dos eritrócitos: anisocitose
    • Morfologia de eritrócitos anormal e variável: poiquilocitose
    • Neutrófilos hipersegmentados:
      • ≥ 1% de neutrófilos com 6 ou mais lobos nucleares, OU
      • ≥ 5% de neutrófilos com 5 ou mais lobos nucleares

Exames adicionais

  • Aspirado da medula óssea:
    • Não é feito por rotina
    • Se feito, os resultados incluem:
      • Hipercelularidade
      • Predominância eritroide com diminuição do rácio mieloide/eritroide
      • Dissincronia citoplasmática nuclear com núcleos imaturos combinados com citoplasma de aparência normal
      • Granulócitos anormais: metamielócitos gigantes e bandas
      • Megacariócitos anormalmente grandes
      • Em casos graves, podem ser observadas alterações displásicas.
  • Biópsia gástrica:
    • Não é necessário para o diagnóstico de anemia perniciosa
    • Se feito, revelará gastrite atrófica autoimune crónica
  • Teste de Schilling para anemia perniciosa:
    • Usado com pouca frequência
    • Suplantado por testes serológicos para células parietais e anticorpos de fator intrínseco
Aspirado de medula óssea na anemia megaloblástica com hiperpigmentação cutânea

Biópsia de medula óssea:
A: Aspirado de medula óssea
B: Hipercelularidade e megaloblastos (seta)
C: Formas gigantes anormais (seta)

Imagem : “Bone marrow aspirate in megaloblastic anemia with cutaneous hyperpigmentation” pelo Department of Pathology, Pondicherry Institute of Medical Sciences, Puducherry, India. Licença: CC BY 2.0

Tratamento

Princípios

  • Os pacientes podem ser assintomáticos ou a deficiência pode ser um achado incidental.
  • Na maioria dos casos, há um desenvolvimento gradual dos sintomas, de modo que o tratamento pode ser administrado ao longo de semanas.
  • É necessário intervenção urgente nos seguintes casos:
    • Anemia sintomática
    • Manifestações neurológicas/neuropsiquiátricas (os efeitos podem ser irreversíveis)
    • Gravidez (o feto é afetado)
    • Recém-nascidos e bebés (o crescimento é afetado)

Tratamento

  • Vitamina B12 :
    • Via intramuscular/parentérica para sintomas neurológicos ou em pacientes com má absorção ou resseções gástricas/intestinais extensas
    • Via oral para deficiência por baixa ingestão alimentar ou para continuar a substituição da via parentérica (se apropriado)
    • É necessário ter atenção a possíveis quadros de trombocitose e hipocalemia em casos graves.
  • Ácido fólico:
    • Verificar sempre se há deficiência concomitante de vit. B12.
    • 1–5 mg/dia, com a dose mais alta para mulheres grávidas, alcoólicos e no caso de uso de fármacos antiepilépticos.
  • A suplementação pode ser vitalícia se a condição subjacente for permanente (p. ex., cirurgia de bypass gástrico).
  • À medida que a anemia resolve, os níveis de ferro podem diminuir; é importante a monitorização e suplementação, se necessário.
  • Tratamento de outras condições associadas:
    • Anemia perniciosa: além da reposição, é importante o rastreio de cancro gástrico
    • Triacetato de uridina: para acidúria orótica

Diagnóstico Diferencial

  • Alcoolismo e doença hepática alcoólica: O álcool é uma das principais causas de macrocitose, geralmente devido a um efeito tóxico diretamente nos eritrócitos (sem danos na replicação do DNA). O alcoolismo crónico também leva à doença hepática, entre a esteatose até à cirrose hepática. O tratamento passa pela abstinência alcoólica para reversão em determinadas fases; abordando também outros fatores como infeções víricas ou fármacos de forma a minimizar os danos nos hepatócitos.
  • Doença hepática crónica: A cirrose é o estádio tardio da necrose e da cicatrização hepática. O dano celular crónico causa distorção da arquitetura hepática normal, o que pode levar ao compromisso do fluxo sanguíneo normal do fígado. A doença hepática crónica, das diversas etiologias, pode causar anemia macrocítica devido aos efeitos na composição lipídica dos eritrócitos.
  • Anemia mielodisplásica: um grupo de doenças malignas hematológicas devido a mutações germinativas associadas a uma ou mais citopenias, incluindo anemia macrocítica: são observadas alterações displásicas na biópsia da medula óssea, como granulócitos hipossegmentados e blastos. A análise citogenética identifica mutações ligadas à doença mielodisplásica e ajuda a estabelecer o diagnóstico.
  • Anemia aplásica: distúrbio de insuficiência medular caracterizado pela ausência de precursores eritroides devido à exposição a fármacos, radiação, produtos químicos, vírus, doença autoimune ou fatores genéticos (hereditários ou adquiridos): A medula óssea é hipocelular, com < 30% de celularidade. Algumas citopenias envolvem ≥ 2 linhas celulares.
  • Hipotiroidismo: uma condição caracterizada por uma deficiência de hormonas tiroideias. A deficiência de iodo é a causa mais comum em todo o mundo, mas a doença de Hashimoto (tiroidite autoimune) é a principal etiologia em regiões não deficientes em iodo. Os achados clínicos do hipotiroidismo adquirido incluem fadiga, bradicardia, intolerância ao frio e dispneia de esforço. O diagnóstico é feito através dos testes de função tiroideia – hormona estimulante da tiroide (TSH) elevada e tiroxina livre (T4) baixa. O tratamento é com T4 sintética. A anemia macrocítica é observada em 55% dos pacientes com hipotiroidismo.

Referências

  1. Hesdorffer CS, Longo DL. (2015). Drug-induced megaloblastic anemia. N Engl J Med 373:1649–1658 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26488695/
  2. Kim J, Kim MJ, Kho HS. (2016). Oral manifestations in vitamin B12 deficiency patients with or without history of gastrectomy. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27234214/
  3. Means R,  Fairfield K. (2021). Clinical manifestations and diagnosis of vitamin B12 and folate deficiency. UpToDate. Retrieved April 4, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-vitamin-b12-and-folate-deficiency
  4. Means R, Fairfield K. (2021). Causes and pathophysiology of vitamin B12 and folate deficiencies. UpToDate. Retrieved April 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/causes-and-pathophysiology-of-vitamin-b12-and-folate-deficiencies
  5. Means R, Fairfield K. (2021). Treatment of vitamin B12 and folate deficiencies. UpToDate. Retrieved April 5, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-vitamin-b12-and-folate-deficiencies
  6. Socha DS, DeSouza SI, Flagg A, Sekeres M, Rogers HJ. (2020). Severe megaloblastic anemia: vitamin deficiency and other causes. Cleve Clin J Med https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32127439/

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