Cáncer de Páncreas Exocrino

Descripción General

Clasificación

• El 95% proceden del páncreas exocrino; la mayoría son adenocarcinomas ductales pancreáticos invasivos:
  • Surgen de las células epiteliales ductales
  • La tasa de mortalidad más alta de todos los cánceres importantes
  • 10%–15% están asociados a síndromes hereditarios.
• El 1% de las neoplasias del páncreas exocrino son carcinomas acinares:
  • Surgen de las células acinares
  • Pueden producir triptasa y lipasa → necrosis grasa metastásica
• < 1% de las neoplasias del páncreas exocrino son pancreatoblastomas (malignos):
  • Principalmente en niños
  • Muestran una diferenciación tisular diversa

Epidemiología

• 4ta causa de muerte relacionada con el cáncer en Estados Unidos
• Pobre tasa de supervivencia: Solo 15%–20% de los pacientes son candidatos a la cirugía debido a su presentación tardía.
  • La tasa de supervivencia a 5 años es del 30% si los ganglios son negativos.
  • La tasa de supervivencia a 5 años es del 10% si los ganglios son positivos en el momento de la cirugía.
• Incidencia: 3,2% de todos los nuevos casos de cáncer y 7,2% de todas las muertes por cáncer
• 11ma causa de muerte a nivel mundial
• Grupo de edad más frecuente en el momento del diagnóstico: 65–74 años
• Disparidades de género/etnia: hombres > mujeres; negros > blancos

Etiología

• Factores de riesgo no hereditarios:
  • Tabaquismo: mayor factor de riesgo, causante del 30% de los casos
  • Edad avanzada: 70 años es la edad promedio en el momento del diagnóstico.
  • Pancreatitis crónica
  • Diabetes mellitus (el adenocarcinoma ductal pancreático, también puede causar diabetes mellitus)
  • Obesidad
  • Inactividad física
  • Dieta:
    • Comer carne asada bien hecha
    • Tomar bebidas carbonatadas azucaradas
  • Sexo masculino
  • Ascendencia africana
  • Débil asociación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer de páncreas
• Disminución del riesgo de adenocarcinoma ductal pancreático: alto consumo de frutas y verduras
• Factores hereditarios/genéticos en 10%–15% de todos los cánceres de páncreas:

Precursores y Patología

Precursores del adenocarcinoma ductal pancreático

• La neoplasia intraepitelial pancreática precede al 90% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos:
  • El acortamiento de telómeros se produce en las células de los ductos pequeños.
  • Las mutaciones del oncogén KRAS en > 90% se acumulan y hacen la transición a adenocarcinoma ductal pancreático invasivo.
• Neoplasias quísticas mucinosas:
  • El 30% se asocia a un adenocarcinoma ductal pancreático invasivo
  • 95% en la mujer
  • Se encuentra en la cola del páncreas
  • Estroma de tipo ovárico
• Neoplasias papilares mucinosas intraductales:
  • Afectan sobre todo a los conductos principales más grandes de la cabeza del páncreas
  • Hombres > mujeres
  • Multifocal en un 20%.
  • Mutaciones del protooncogen GNAS en el 75%.

Patología

• Frecuencias según sitio:
  • 60% cabeza del páncreas
  • 15% cuerpo
  • 5% cola
  • 20% páncreas completo
• Patología microscópica: los adenocarcinomas que incrementan el epitelio ductal normal tienen una invasión extrema en los tejidos y órganos peripancreáticos, el peritoneo, los espacios perineurales y los vasos sanguíneos.
• Patología macroscópica:
  • Los adenocarcinomas tienen la capacidad de provocar una intensa respuesta fibrosa (desmoplásica).
  • Masas duras, estrelladas, blanco-grisáceas, poco definidas
  • Si está en la cabeza del páncreas: 50% obstruirá el conducto biliar común distal → ictericia obstructiva dolorosa
• Metástasis:
  • Ganglios linfáticos
  • Hígado
  • Pulmones

Presentación Clínica

El cáncer de páncreas suele descubrirse tarde debido a la posición retroperitoneal del páncreas.

• Si el cáncer está en la cabeza del páncreas, puede causar:
  • Ictericia obstructiva indolora:
    • Debida a la obstrucción del conducto biliar común
    • Asociada a prurito y heces de color claro
  • Signo de Courvoisier: vesícula biliar agrandada, palpable y no dolorosa
• Si el cáncer está en el cuerpo y la cola, puede causar la obstrucción de la vena esplénica, lo que lleva a:
  • Esplenomegalia
  • Varices gástricas y esofágicas por hipertensión portal izquierda
  • Hemorragia gastrointestinal
• Dolor:
  • Severo
  • En la parte superior del abdomen con irradiación a la espalda
  • Síntoma tardío
• Estado hipercoagulable:
  • 30%–50% de los adenocarcinomas ductales pancreáticos, en comparación con el 10% de todos los cánceres, debido a:
    • Factores activadores de las plaquetas
    • Procoagulantes del carcinoma
    • Productos necróticos
  • Puede causar tromboflebitis superficial migratoria (síndrome de Trousseau de malignidad = trastorno de hipercoagulación asociado al cáncer)
  • También puede causar trombosis venosa profunda (TVP) → émbolos pulmonares (causa frecuente de muerte)
• Síntomas de enfermedad avanzada:
  • Pérdida de peso
  • Anorexia
  • Malestar generalizado
  • Diabetes mellitus pancreatógena
  • Malabsorción: debido a la insuficiencia exocrina pancreática → distensión abdominal, gases, heces grasientas.
  • Nódulo de Virchow: nódulo supraclavicular palpable (generalmente en el lado izquierdo)
  • Nódulo de la hermana Mary Joseph: nódulo metastásico periumbilical

Diagnóstico

El diagnóstico por imagenología y la biopsia están indicados para los pacientes con sospecha de adenocarcinoma ductal pancreático (dolor, pérdida de peso, ictericia).

• Imagen: TC multifásico con protocolo de cáncer de páncreas
  • Si se encuentra una lesión masiva en el páncreas → evaluar si hay enfermedad metastásica mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y/o TC multifásica de tórax y pelvis.
  • Si no se identifica lesión masiva ni enfermedad metastásica → realizar colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o colangiopancreatografía por RM (CPRM):
    • Si se observa masa o estenosis de la vía biliar → biopsia
    • Si no se identifica ninguna lesión → seguimiento clínico
• Biopsia:
  • El diagnóstico histológico es necesario para que las pruebas moleculares guíen la terapia.
  • Se pueden realizar biopsias con aguja gruesa de un tumor en el páncreas:
    • Por ultrasonido endoscópico
    • Por biopsia del tumor en el ganglio linfático, el hígado u otro sitio metastásico
  • Los marcadores tumorales séricos sirven para seguir la evolución de los pacientes, no para el tamizaje, excepto para aquellos con riesgo hereditario:
    • CA19-9
    • CEA
    • CA 125
• Estadificación clínica:
  • Sistema TNM de la American Joint Commission on Cancer
  • Algunos médicos aconsejan realizar una laparoscopia antes de la cirugía definitiva para descartar directamente enfermedad metastásica.

Tratamiento y Pronóstico

Aproximadamente 80%–85% de los tumores de adenocarcinoma ductal pancreático son irresecables en el momento de su presentación.

• Tasa de supervivencia global a 5 años: 8%–10%
• Enfermedad resecable quirúrgicamente: sin invasión de vasos ni enfermedad metastásica
  • Aproximadamente 15%–20% de los pacientes diagnosticados de adenocarcinoma ductal pancreático son candidatos para cirugía.
  • El procedimiento depende de la ubicación:
    • Cabeza o el proceso uncinado → pancreaticoduodenectomía conservadora de píloro
    • Cuerpo o cola → pancreatectomía distal
  • Quimioterapia neoadyuvante o adyuvante
  • Mediana de supervivencia: 18–23 meses
• Enfermedad localmente avanzada: vasos afectados pero sin metástasis a distancia
  • Quimioterapia sola o quimiorradioterapia
  • Mediana de supervivencia: 6–10 meses
• Enfermedad metastásica a distancia:
  • Quimioterapia sistémica
  • Mediana de supervivencia: 8–13 meses
• Agentes quimioterapéuticos y otros posibles factores que influyen en la supervivencia:
  • Las tasas de respuesta suelen ser inferiores al 20%.
  • Tratamiento de 1ra línea: FOLFIRINOX (leucovorina, fluorouracilo, irinotecán y oxaliplatino)
  • Agentes individuales más activos: gemcitabina y 5-fluorouracilo
  • Se requiere pruebas moleculares para detectar alteraciones genómicas procesables para introducir terapias dirigidas en ensayos clínicos:
    • Inestabilidad de microsatélites/deficiencia de reparación de desajustes
    • Mutaciones del BRCA
    • Fusiones del gen NTRK
• Cuidados paliativos para la enfermedad irresecable:
  • Si hay ictericia y la esperanza de vida es > 6–7 meses:
    • Colocación endoscópica de un stent en el conducto biliar
    • Posible bypass quirúrgico debido a las complicaciones asociadas a los stents
  • Control del dolor:
    • Analgésicos, generalmente opioides
    • Bloqueo esplácnico (celíaco) si es necesario
  • Prurito que no se alivia con el stent o el bypass: colestiramina oral
  • Suplemento de enzimas pancreáticas: según sea necesario si hay insuficiencia exocrina
  • Diabetes mellitus: tratar para controlar la hiperglicemia
  • Prevención en aquellos con tipos hereditarios de adenocarcinoma ductal pancreático:
    • Vigilancia anual mediante ultrasonido abdominal o resonancia magnética
    • Niveles séricos de CA19-9

Diagnóstico Diferencial

• Carcinoma de células acinares: tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que produce enzimas exocrinas como la tripsina y la lipasa. Las enzimas pueden causar un síndrome de necrosis grasa metastásica debido a la liberación de lipasa en la circulación. Este tipo de tumores malignos pueden aparecer en niños, y su pronóstico es mejor que el del adenocarcinoma ductal pancreático.
• Pancreatoblastoma: un tumor primario maligno poco frecuente de las glándulas exocrinas que se observa sobre todo en los niños. La histología muestra múltiples líneas de diferenciación (acinar, ductal, mesenquimal, neuroendocrina) y nidos escamoides mezclados con células acinares. El pronóstico es relativamente bueno.
• Tumores neuroendocrinos pancreáticos (PanNETs, tumores de células de los islotes): surgen del páncreas endocrino. Los tumores neuroendocrinos pancreáticos representan el 2% de todas las neoplasias pancreáticas y se parecen a los tumores neuroendocrinos de otras partes del tracto alimentario. Los tumores pueden ser únicos o múltiples y benignos o malignos, pueden producir hormonas pancreáticas (e.g., insulina, glucagón, gastrina, otras) o no ser funcionales.
• Ictericia obstructiva dolorosa: suele estar relacionada con cálculos biliares con infección de las vías biliares y fiebre, mientras que la ictericia obstructiva indolora suele estar relacionada con un tumor en la cabeza del páncreas, al menos al principio de su evolución.
• Pancreatitis crónica: puede presentarse con síntomas similares a los del adenocarcinoma ductal pancreático, aunque el adenocarcinoma ductal pancreático puede estar asociado a la pancreatitis. Los hallazgos clínico-radiológicos ayudan al diagnóstico, pero puede ser necesario un ultrasonido endoscópico con biopsia con aguja gruesa.
• Metástasis en el páncreas: puede presentarse con características clínicas y radiográficas similares a las del cáncer de páncreas. Las metástasis suelen ser múltiples en todo el cuerpo, y el sitio primario suele ser conocido o se debe a cáncer de pulmón primario. Si el diagnóstico es incierto, puede ser necesario un ultrasonido endoscópico con biopsia.
• Quiste congénito: quiste unilocular de paredes finas debido al desarrollo anómalo del conducto pancreático. Los tamaños van desde el microscópico hasta los 5 cm. Los quistes congénitos están revestidos de epitelio cuboidal o aplanado y llenos de líquido seroso claro. Los quistes pueden ser esporádicos o formar parte de enfermedades hereditarias como la poliquistosis renal autosómica dominante y la enfermedad de Von Hippel-Lindau.
• Quiste pancreático neoplásico: quiste revestido de epitelio que está lleno de líquido seroso o mucinoso y que puede simular un adenocarcinoma ductal pancreático. El 30% de los quistes mucinosos se asocian con el adenocarcinoma ductal pancreático. El diagnóstico se realiza mediante ultrasonido endoscópico con aspiración con aguja fina.