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Trastornos del Ciclo de la Urea

Los trastornos del ciclo de la urea son causados por defectos genéticos y resultan en deficiencias de enzimas y transportadores del ciclo de la urea. Como resultado de los defectos, los pacientes no pueden eliminar los desechos nitrogenados del cuerpo. Los síntomas comunes incluyen vómitos, letargo, convulsiones y alcalosis respiratoria. La mayoría de los defectos son autosómicos recesivos y el diagnóstico definitivo se realiza mediante pruebas genéticas moleculares. El objetivo del tratamiento es reducir la concentración de amoníaco en el plasma. En casos menos graves, los episodios agudos se pueden prevenir mediante la restricción dietética de proteínas. Si la enfermedad no es tratada puede provocar convulsiones, coma o la muerte.

Última actualización: 7 Abr, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Los trastornos del ciclo de la urea son un grupo de síndromes resultantes de mutaciones genéticas que causan deficiencias en las enzimas y los transportadores de los aminoácidos del ciclo de la urea, lo que resulta en la acumulación de productos de desecho nitrogenados.

Epidemiología

  • Incidencia:
    • A nivel mundial: 1 por cada 35 000 nacidos vivos
    • Estados Unidos: 1 por cada 8 200 nacidos vivos
    • Mayor en individuos con defectos parciales
    • Difícil de cuantificar: los datos de prevalencia son difíciles de rastrear.
  • Incidencia anual: aproximadamente 113 casos nuevos en Estados Unidos y 149 en Europa
  • Sintomático en el período neonatal: aproximadamente el 26% de los casos
  • Actualmente, solo se detectan 2 trastornos del ciclo de la urea mediante pruebas de tamizaje en recién nacidos en los Estados Unidos.

Etiología

Todos los trastornos del ciclo de la urea provienen de anomalías genéticas, que causan deficiencias en enzimas importantes para el ciclo de la urea:

  • Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I
  • Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa
  • Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
  • Deficiencia de arginasa
  • Deficiencia de argininosuccinato sintetasa (citrulinemia clásica/tipo I)
  • Deficiencia de argininosuccinato liasa (aciduria argininosuccínica)

Todos los trastornos del ciclo de la urea se heredan como rasgos autosómicos recesivos, excepto la deficiencia de ornitina transcarbamilasa (rasgo recesivo ligado al cromosoma X).

Fisiopatología

Fisiología normal del ciclo de la urea:

  • Produce aminoácidos: arginina, ornitina y citrulina
  • Mecanismo para la eliminación de nitrógeno a través de la degradación de proteínas (catabolismo)
  • El catabolismo de proteínas da como resultado la producción de amoníaco.
  • El amoníaco se convierte en urea.

El deterioro del ciclo de la urea en el hígado provoca hiperamonemia (acumulación de amoníaco en la sangre). Según la gravedad y la edad de manifestación, el amoníaco puede causar efectos neurotóxicos en el cerebro.

Ciclo de la urea

Diagrama esquemático del ciclo de la urea: el cuadrado azul indica la reacción alimentadora

Imagen por Lecturio.

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Presentación Clínica

Período neonatal

  • En el caso de un trastorno grave, los síntomas suelen aparecer después de las 1ras 24 horas de vida.
  • Los síntomas aparecen después de la alimentación.
  • Comúnmente mal diagnosticado como síndrome de Reye o sepsis
  • Síntomas:
    • Irritabilidad
    • Rechazo al alimento
    • Vómitos
    • Letargo
    • Convulsiones
    • Flacidez
    • Alcalosis respiratoria
    • Coma

Infancia

  • Casos leves/moderados de trastornos del ciclo de la urea presentes en la infancia temprana.
  • Si la afección permanece sin diagnosticar, puede ocurrir hiperamonemia que conduce al coma y la muerte.
  • Síntomas:
    • Retraso en el desarrollo
    • Llanto excesivo
    • Agitación
    • Comportamientos autoagresivos
    • Rechazo a alimentos ricos en proteínas
    • Letargo
    • Delirio

Edad adulta

  • Los individuos con deficiencias leves pueden no ser diagnosticados durante la infancia.
  • Los síntomas en los casos leves pueden observarse después de un episodio de enfermedad viral, ejercicio excesivo, consumo de medicamentos (e.g., ácido valproico) o parto.
  • Síntomas:
    • Dificultad para hablar
    • Desorientación
    • Confusión
    • Agitación
    • Delirio
    • Letargo
    • Síntomas parecidos a un accidente cerebrovascular
    • Problemas psiquiátricos como el trastorno bipolar y la esquizofrenia

Diagnóstico

  • Evaluar el nivel de amoníaco si:
    • Tamizaje positivo al nacer
    • Presenta síntomas clínicos
    • Existen antecedentes familiares positivos de 3 generaciones: enfocarse en familiares con problemas neurológicos.
  • Estudios adicionales para descartar trastornos del ciclo de la urea si:
    • Concentración de amoníaco en plasma ≥ 100–150 μmol/L
    • Brecha aniónica normal
    • Concentración normal de glucosa en plasma
  • Concentraciones de aminoácidos en plasma:
    • Arginina:
      • ↑ Cuatro veces en la deficiencia de arginasa
      • ↓ Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I
      • ↓ Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
      • ↓ Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa
    • Glutamina:
      • ↑ Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I
      • ↑ Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
      • ↑ Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa
    • Citrulina:
      • ↑ Deficiencia de argininosuccinato sintetasa
      • ↑ Deficiencia de argininosuccinato liasa
      • ↓ Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I
      • ↓ Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
      • ↓ Deficiencia de N-acetilglutamato sintetasa
    • Ácido argininosuccínico:
      • Ausente en la deficiencia de argininosuccinato sintetasa
      • ↑ Deficiencia de argininosuccinato liasa
  • Ácido orótico en orina:
    • ↑ Deficiencia de ornitina transcarbamilasa
    • ↓ Deficiencia de carbamil fosfato sintetasa I
  • Pruebas de genética molecular:
    • Método de diagnóstico primario
    • Superior a la actividad enzimática como método de prueba definitivo
  • Ensayo de actividad enzimática
  • Tamizaje en recién nacidos: realizado de manera inconsistente en los Estados Unidos

Tratamiento

El tratamiento debe adaptarse al trastorno específico:

Tratamiento agudo

  • Estabilización fisiológica:
    • Líquidos intravenosos
    • Vasopresores cardiacos
  • Interrupción de la dieta proteica durante 12–24 horas
  • Para reducir la concentración de amoníaco en el plasma:
    • Diálisis
    • Hemofiltración
  • Para excretar el exceso de nitrógeno a través de una vía alternativa al ciclo de la urea:
    • Clorhidrato de arginina intravenoso
    • Benzoato de sodio intravenoso
    • Fenilacetato de sodio intravenoso
  • Individuos estables: nutrición enteral con calorías provenientes de glucosa, grasas y aminoácidos esenciales (trata el estado catabólico de las proteínas)
  • Individuos inestables: nutrición parenteral total
  • Monitor con electroencefalograma (EEG) continuo para detectar convulsiones subclínicas.

Continuación de la terapia después de la estabilización

  • Iniciar alimentación enteral con nutrición libre de proteínas:
    • Fórmula especial para lactantes
    • Suplemento con aminoácidos mixtos
  • Controlar de cerca la ingesta diaria de proteínas:
    • Suficientes para el crecimiento normal basado en la edad
    • Transición a la medicación oral.
    • Vigilar el nivel sérico de los aminoácidos esenciales.

Hiperamonemia no tratada

La hiperamonemia no tratada puede causar:

  • Encefalopatía urémica
  • Convulsiones
  • Coma
  • Muerte

Diagnóstico Diferencial

  • Defectos de oxidación de ácidos grasos: trastornos genéticos que resultan en fallas en el transporte de ácidos grasos a la mitocondria o en el metabolismo por parte de la mitocondria. La presentación es variable, pero las formas más graves se presentan solo unos días después del nacimiento. Los individuos presentan bajo tono muscular, degeneración retiniana, insuficiencia hepática, miocardiopatía, fatiga y muerte súbita en las formas más graves. Los hallazgos de laboratorio incluyen hiperamonemia, hipoglucemia y pruebas de función hepática elevadas, aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT). El diagnóstico generalmente se realiza a través del tamizaje del recién nacido.
  • Trastornos del metabolismo del piruvato: un grupo de trastornos hereditarios causados por deficiencias de enzimas en la ruta del metabolismo del piruvato. Los piruvatos son sustratos creados durante el metabolismo de proteínas y carbohidratos, que funcionan como fuente de energía celular. Dependiendo de la gravedad, los síntomas pueden presentarse en la infancia temprana o en la infancia tardía y pueden incluir retraso en el crecimiento y/o convulsiones. El diagnóstico definitivo se obtiene mediante análisis enzimático de fibroblastos cutáneos cultivados o análisis de ácido desoxirribonucleico (ADN).
  • Enfermedad del hígado y del tracto biliar: causada por múltiples etiologías que incluyen atresia biliar, insuficiencia hepática aguda y cirrosis hepática. La insuficiencia de la función hepática puede provocar hiperamonemia, que imita los hallazgos de laboratorio y los síntomas de los trastornos del ciclo de la urea.

Referencias

  1. Ah Mew N., Simpson K.L., Gropman A.L., Lanpher B.C., Chapman K.A., Summar M.L. (2003). Urea Cycle Disorders Overview. In: Adam M.P., Ardinger H.H., Pagon R.A., et al., eds. GeneReviews. Seattle (WA): University of Washington, Seattle. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20301396/
  2. Gardeitchik T., Humphrey M., Nation J., Boneh A. (2012). Early clinical manifestations and eating patterns in patients with urea cycle disorders. J Pediatr. 328-32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22424941/ 
  3. Summar M.L., Dobbelaere D., Brusilow S., Lee B. (2008). Diagnosis, symptoms, frequency and mortality of 260 patients with urea cycle disorders from a 21-year, multicentre study of acute hyperammonaemic episodes. Acta Paediatr. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18647279/ 
  4. Marshall L., Summar, M.L., Stefan Koelker, S., Debra Freedenberg, D., et al. (2013). The incidence of urea cycle disorders. Molecular Genetics and Metabolism, Volume 110, Issues 1–2. Pages 179–180. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1096719213002333

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