Reacción de Hipersensibilidad Tipo IV

Descripción General

• Reacción de hipersensibilidad
  • Una respuesta «hiper» o exagerada a lo que deberían considerarse antígenos ambientales inofensivos
  • Los tipos I, II y III son reacciones inmediatas que se producen en un plazo de 24 horas.
  • La reacción de tipo IV se desarrolla durante varios días.
• Reacción de hipersensibilidad tipo IV
  • Reacción de hipersensibilidad medida por celulas
  • A diferencia de las otras reacciones de hipersensibilidad, que están mediadas por anticuerpos, en la tipo IV intervienen linfocitos T efectores específicos para antígenos.
  • No se produce hasta 24–72 horas después de la exposición de un individuo sensibilizado (por tanto, es una hipersensibilidad retardada)
  • El retraso se debe al tiempo necesario para la diferenciación de linfocitos T, la secreción de citoquinas y quimioquinas, y la acumulación de leucocitos en el lugar.

Fisiopatología

Función de los linfocitos T

• Las reacciones de hipersensibilidad de tipo IV no involucran anticuerpos.
• En cambio, involucran linfocitos T. Tipos principales:
  • Linfocitos T colaboradores
    • Linfocitos T CD4+/linfocitos colaboradores
    • Regulan la respuesta inmune mediante la secreción de citoquinas que activan a los linfocitos B, a otros linfocitos T y a los fagocitos
  • Linfocitos T citotóxicos
    • Linfocitos T CD8+/linfocitos citotóxicos o asesinos
    • Matan directamente a las células o utilizan citoquinas en una respuesta inmune

Patogénesis

Fase de sensibilización

• Captación, procesamiento y presentación del antígeno
• Las células dendríticas/macrófagos (células presentadoras de antígeno (CPA)) reconocen el antígeno → presentado a los linfocitos colaboradores y los linfocitos T son estimulados

Fase efectora

• Mediada por citoquinas
  • El antígeno (en la superficie de las CPA) es reconocido por los linfocitos colaboradores estimulados → las CPA producen interleucina (IL-12), que induce diferenciación a linfocitos Th1
  • Los linfocitos Th1 producen
    • IL-2: aumenta la producción de linfocitos Th1
    • Interferón-gamma: recluta macrófagos
    • Factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés): aumenta la permeabilidad vascular y recluta más leucocitos
  • Liberación de mediadores inflamatorios → daño celular, luego lesión tisular.
  • Estimulación antigénica persistente → formación de granulomas
    • El antígeno no pudo ser fagocitado, por lo que el sistema inmunológico intenta «encapsular la zona».
    • Los macrófagos se vuelven alargados (epitelioides) y pueden fusionarse (célula gigante de Langhans).
    • Se reclutan más linfocitos, con fibroblastos que hacen una «formación encapsulante en forma de bola».
• Citotoxicidad celular directa: Los linfocitos T CD8+/citotóxicos liberan citotoxinas → matan a las células diana → lesión tisular

Presentación Clínica

Dermatitis de contacto alérgica

• Etiología: hiedra venenosa (antígeno: uroshiol), níquel, perfume, jabón, látex
• Reacción máxima en 48 a 72 horas
• Erupción pruriginosa, puede ser papular y/o vesicular
• Puede extenderse a otras partes con la transferencia de antígenos por contacto

Tuberculina

• Inyección intradérmica de tuberculina, un derivado proteico purificado (PPD, por sus siglas en inglés) del bacilo tuberculoso
• Reacción localizada tipo IV en el lugar de la inoculación en 24–72 horas
• A grandes rasgos se ve como un nódulo firme e hinchado
• La reacción es generalmente mínima y de corta duración

Enfermedades granulomatosas

• El tiempo máximo de reacción es de 21–28 días
• Ejemplos:
  • Infecciones que causan presencia persistente de antígenos
    • Tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis): síntomas pulmonares (puede tener manifestaciones extratorácicas)
    • Lepra (M. leprae): lesiones cutáneas crónicas y pérdida sensorial
  • Sarcoidosis
    • El estímulo exacto no está claro, probable infección o desencadenante ambiental
    • Síntomas pulmonares (también tiene manifestaciones extratorácicas)
  • Enfermedad de Crohn (colitis granulomatosa)
    • Dolor abdominal, diarrea con o sin sangrado y pérdida de peso
    • Puede provocar fístulas y abscesos intestinales

Miocarditis autoinmune

• Enfermedad inflamatoria del músculo cardíaco
• Se origina sobre todo de la infección viral cardiotrópica, especialmente por el Coxsackievirus B3
• Presentación: infección respiratoria superior reciente, mialgias, insuficiencia cardíaca

Diabetes mellitus tipo I

• Los linfocitos T median la destrucción de las células beta en los islotes pancreáticos
• Presentación: pérdida de peso, poliuria, polidipsia, polifagia, infecciones frecuentes
• Cetoacidosis diabética:
  • Complicación potencialmente mortal
  • Puede ser la primera presentación en algunos pacientes

Hipersensibilidad medicamentosa

• Inicio retardado, normalmente 48–72 horas después de la exposición al medicamento
• Reacciones de hipersensibilidad medicamentosa retardada más peligrosas:
  • Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica (SSJ/NET, por sus siglas en inglés):
    • Dermatitis ampollosa severa, fiebre; signo de Nikolsky
    • Pone en peligro la vida
    • Medicamentos comunes: alopurinol, antiepilépticos, sulfonamidas antibacterianas
  • Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos/síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos:
    • Erupción, fiebre y falla multiorgánica
    • Hígado: órgano más comúnmente involucrado
    • Involucrado en el uso de varios medicamentos antiepilépticos

Síndrome de Guillain-Barré

• Post-infección (a menudo por Campylobacter jejuni o una enfermedad viral)
• Una enfermedad respiratoria o gastrointestinal precede por 3–4 semanas a la aparición.
• Reacciones inmunológicas dirigidas contra la cápsula de C. jejuni:
  • Reacción cruzada con el gangliósido de la mielina (mimetismo molecular) → daño neuronal
• Polineuropatía desmielinizante aguda:
  • Presentación más común
  • Debilidad inicial simétrica de las extremidades que evoluciona hacia una parálisis ascendente
• En el 25% de los pacientes, debilidad muscular respiratoria → insuficiencia respiratoria

Diagnóstico y Tratamiento

Dermatitis de contacto alérgica

• Diagnóstico: Prueba del parche
  • Alérgeno fijado en un parche y aplicado en la piel (espalda o brazo)
  • Leer después de 2 días y en el día 4 o 5
  • Resultado positivo: eritema, pápulas, vesículas
• Tratamiento:
  • Evitar el alérgeno
  • Antihistamínicos, glucocorticoides tópicos/sistémicos dependiendo de la severidad
  • Inhibidores de la calcineurina (p. ej., tacrolimus) como agentes ahorradores de esteroides para casos crónicos

Tuberculosis

• Diagnóstico:
  • Prueba de tuberculina positiva
  • Radiografía de tórax: infiltración focal en lóbulo(s) superior(es)
  • Frotis de bacilos ácido-alcohol resistentes en esputo y cultivo de micobacterias
  • Pruebas moleculares
• Tratamiento: isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida (régimen básico)

Lepra

• Diagnóstico:
  • Biopsia de piel, frotis de piel (descartar bacilos ácido-alcohol resistentes)
  • Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
• Tratamiento:
  • Primera línea: dapsona, rifampicina, clofazimina

Sarcoidosis

• Diagnóstico:
  • Prueba de tuberculina negativa
  • Radiografía de tórax: inicialmente con adenopatías hiliares bilaterales, seguidas de opacidades reticulares
  • Biopsia (transbronquial o de pulmón/ganglio linfático): granuloma no caseificante
• Tratamiento:
  • Dependiendo de los síntomas, el tratamiento puede ser desde observación hasta esteroides y terapia inmunosupresora

Enfermedad de Crohn

• Diagnóstico:
  • Serie gastrointestinal superior con seguimiento del intestino delgado: puede mostrar el signo de la «cuerda» (luz intestinal estrecha)
  • Ileocolonoscopia con biopsia: segmentos de intestino de apariencia normal interrumpidos por grandes áreas afectadas por la enfermedad; se observa preservación del recto
  • Patología: ulceraciones focales, con granulomas observados en el 30%.
• Tratamiento:
  • Enfermedad leve: glucocorticoides, 5-aminosalicilatos
  • Enfermedad moderada a severa:
    • Inmunomoduladores (p. ej., azatioprina, metotrexato, vedolizumab)
    • Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa (p. ej., infliximab, adalimumab)
    • Inhibidores de las Janus cinasas (JAK) (p. ej., upadacitinib)
  • Cirugía de perforación intestinal, obstrucción, fístula entérica refractaria

Miocarditis autoinmune

• Diagnóstico:
  • Se sospecha si hay signos de infarto al miocardio (cambios en el electrocardiograma (ECG), elevación de las enzimas cardíacas) pero no hay factores de riesgo cardiovascular y el angiograma coronario es normal
  • Ecocardiograma: la disfunción sistólica es generalmente global
  • Resonancia magnética (RM) cardíaca: edema miocárdico (intensidad de señal alta: necrosis presente)
  • Biopsia endomiocárdica solo si los resultados cambian el tratamiento
• Tratamiento:
  • Tratar las secuelas (insuficiencia cardíaca, arritmia)

Diabetes mellitus tipo I

• Diagnóstico: las pruebas de laboratorio incluyen hemoglobina A1c, panel metabólico
• Tratamiento: insulina

Hipersensibilidad medicamentosa

• Diagnóstico:
  • Clínica; hallazgos físicos y antecedentes de exposición a medicamentos
  • Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, normalmente con un periodo más largo entre la toma del medicamento y los síntomas
  • Biopsia de piel: dermatitis de interfase, cambios eczematosos (Erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos), necrosis de queratinocitos, bullas subepidérmicas (SSJ)
• Tratamiento:
  • Retirar el medicamento causante y terapia de soporte
  • Glucocorticoides según necesidad

Síndrome de Guillain-Barré

• Diagnóstico:
  • Punción lumbar: proteínas elevadas en líquido cefalorraquídeo
  • Electromiografía y estudios nerviosos: polineuropatía desmielinizante (disminución de la velocidad de conducción nerviosa en los nervios motores y sensitivos)
  • Prueba de función pulmonar: patrón restrictivo
• Tratamiento:
  • Inmunoglobulina intravenosa, plasmaféresis
  • Ventilación mecánica de ser necesaria