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Reacción de Hipersensibilidad Tipo III

Reacción de Hipersensibilidad Tipo III

La hipersensibilidad tipo III, también conocida como hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos, se produce cuando los anticuerpos y los antígenos forman inmunocomplejos en la circulación y se depositan en tejidos susceptibles. El sistema del complemento desencadena la respuesta inmune, lo que provoca reclutamiento de leucocitos y lesión de los tejidos. No existe un único síndrome clínico para esta hipersensibilidad. Los síntomas reflejan la afectación de múltiples sistemas orgánicos en función de los lugares de depósito de inmunocomplejos. La evaluación diagnóstica depende en gran medida de los antecedentes e incluye pruebas de laboratorio, imagenología y biopsia del órgano afectado. El tratamiento consiste en eliminar o evitar los agentes ofensivos y, en condiciones severas, glucocorticoides o terapia inmunosupresora.

Última actualización: Jul 12, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Descripción General

  • Reacción de hipersensibilidad
    • Una respuesta «hiper» o exagerada a lo que deberían considerarse antígenos ambientales inofensivos
    • Los tipos I, II y III son reacciones inmediatas que se producen en un plazo de 24 horas.
    • La reacción de tipo IV se desarrolla durante varios días.
  • Reacción de hipersensibilidad tipo III
    • Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos: desencadenada por complejos antígeno-anticuerpo depositados en los tejidos
    • Antígeno: intrínseco (parte del huésped) o extrínseco (fuente exógena como bacterias, virus)
    • Al igual que en la hipersensibilidad tipo II, la lesión celular es similar: El sistema del complemento conduce a una reacción que produce daño celular.
    • A diferencia de la hipersensibilidad tipo II, en las reacciones de tipo III:
      • Los antígenos no están unidos a la superficie de las células.
      • Los complejos antígeno-anticuerpo se forman en la circulación.
      • La diana de la respuesta inmune no es el tejido o la célula.
      • La diana es el inmunocomplejo depositado en el tejido.

Videos relevantes

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Introduction to Hypersensitivity
4:42
Hypersensitivity: Types

Fisiopatología

Fisiología

  • La formación de inmunocomplejos normalmente da lugar a la neutralización del antígeno.
  • El sistema del complemento reduce la acumulación patológica de inmunocomplejos.
    • Los anticuerpos tienen 2 regiones:
      • Región Fab: se une a los antígenos
      • Región Fc: interactúa con el complemento y con células con receptores para Fc
    • C1q: activa el sistema del complemento y se une a la región Fc del anticuerpo, mediando la eliminación del inmunocomplejo por células con receptores para Fc.
    • C3b: hace que los inmunocomplejos sean solubles y los marca para la fagocitosis (opsonización).

Patogénesis

Formación de inmunocomplejos: inmunocomplejo formado por la unión de antígeno y anticuerpo

Depósito de inmunocomplejos

La deposición de inmunocomplejos depende de:

  • Propiedades físicas del inmunocomplejo:
    • Afinidad del anticuerpo con el complemento, el tamaño y la carga del inmunocomplejo
    • Aumento de la tasa de formación de inmunocomplejos → desborda el mecanismo de compensación → los inmunocomplejos circulan libremente hacia los órganos
  • Relación antígeno-anticuerpo:
    • Pocos anticuerpos o exceso de anticuerpos → disminución de la activación de efectores
  • Hemodinámica específica del tejido
    • Los inmunocomplejos se localizan primero dentro de los vasos sanguíneos → vasculitis
    • Las zonas más afectadas son los tejidos susceptibles a «permeabilidad»:
      • Glomérulos (nefritis)
      • Articulaciones/sinovias (artritis)

Reacción inflamatoria de inmunocomplejos

  • Los depósitos de inmunocomplejos activan la cascada del complemento.
  • C3a inicia la degranulación de los mastocitos:
    • La histamina aumenta la permeabilidad vascular en el tejido afectado.
    • Los inmunocomplejos entran en el tejido → el tejido normal con inmunocomplejos se convierte en una diana de la respuesta inflamatoria
  • C5a (quimiotáctica) recluta neutrófilos → libera lisozimas y mediadores inflamatorios → muerte celular y lesión tisular
  • C3b opsoniza el tejido → fagocitosis y lisis celular mediada por el complejo de ataque de membrana
  • Macrófagos, linfocitos asesinos naturales → liberan mediadores líticos y lesionan las células del tejido
  • Puede producirse agregación plaquetaria → formación de microtrombos
Vías mediadas por inmunocomplejos subyacentes a la hipersensibilidad tipo iii.

Vías mediadas por inmunocomplejos subyacentes a la hipersensibilidad tipo III.

Imagen por Lecturio.

Videos relevantes

3:32
Hypersensitivity: Type 3
3:56
Introduction to Type III Hypersensitivity
5:08
Type III Hypersensitivity Reactions

Presentación Clínica

Las manifestaciones se ven afectadas por la vía de entrada, el(los) lugar(es) de depósito de inmunocomplejos y la persistencia del(los) antígeno(s).

Fenómeno de Arthus/Reacción de Arthus

  • Un antígeno inyectado localmente (e.g., inmunización como la Toxoide, difteria celular y pertussis (Tdap, por sus siglas en inglés)) provoca una reacción localizada.
  • Debido al exceso de antígeno y al depósito de inmunocomplejos en las paredes vasculares
  • Necrosis de los tejidos afectados: dolor, enrojecimiento, induración y edema en el sitio de inyección
  • Autolimitado

Lupus eritematoso sistémico (LES)

  • Anticuerpos dirigidos contra partes del núcleo: anticuerpos antinucleares (ANA), un hallazgo universal en LES
  • Anticuerpos contra otras partes del núcleo:
    • Histona (Anticuerpos anti-histona)
    • ADN (Anticuerpos anti-ADNdc)
    • Ribonucleoproteína (Anticuerpos anti-RNP)
    • Antígeno nuclear extraíble/Antígeno de Smith (Anticuerpos anti-Smith)
  • Otros: Anticuerpos contra los fosfolípidos de las células (Anticuerpos antifosfolipídicos)
    • Presentes en 30%–40% de los pacientes con LES
    • Mayor riesgo de trombosis
  • Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan en múltiples zonas:
    • Piel/mucocutáneo (erupción malar, fotosensibilidad, úlceras orales)
    • Riñones (glomerulonefritis)
    • Articulaciones (artritis)
    • Vasos sanguíneos (vasculitis, fenómeno de Raynaud, coágulos sanguíneos)
    • Pleura (derrame)
    • Pericardio (pericarditis)
    • Células sanguíneas (anemia, leucopenia, trombocitopenia)
    • Sistema nervioso central (accidentes cerebrovasculares, convulsiones)

Glomerulonefritis post-estreptocócica

  • Reacción a los antígenos nefritógenos del estreptococo beta-hemolítico del grupo A
  • Puede darse por una infección de garganta o de la piel por estreptococos
  • Presentación: hematuria, proteinuria, hipertensión, edema y creatinina elevada

Enfermedad del suero

  • Reacción a antisueros extraños (e.g., antiveneno)
  • Dosis más altas del agente administrado tienen más probabilidades de provocar una reacción
  • 1–2 semanas después de la exposición: fiebre, erupción cutánea, artritis; se produce proteinuria con afectación renal

Neumonitis por hipersensibilidad

  • Alveolitis alérgica extrínseca
  • Antígeno: un microbio, proteína o sustancia química
  • Depósito de inmunocomplejos en alvéolos, intersticio, bronquiolos y parénquima pulmonar
  • Pulmón del granjero: Antígenos de los mohos termófilos en los cultivos
  • Enfermedad de los criadores de aves: Anticuerpos de la mucina intestinal en excrementos o plumas
  • Nota: también puede ser mediada por linfocitos T (reacción de tipo IV)

Poliarteritis nodosa

  • Etiología principalmente idiopática, pero puede ser una reacción al antigeno de superficie del virus de la hepatitis B
  • Inflamación arterial de tamaño medio → ↓ flujo sanguíneo, ↑ trombosis; evita las venas.
  • Riñones: órgano más comúnmente implicado
  • Presentación:
    • Nódulos eritematosos sensibles, hipertensión, insuficiencia renal y neuropatía
    • Algunos tienen síntomas abdominales (arteritis mesentérica)
Type iii hypersensitivity immune complex mediated tissue injury

Lesión tisular mediada por inmunocomplejos de hipersensibilidad tipo III en la pared de vasos sanguíneos, vasculitis, que se asocia a diversas afecciones.

Imagen por Lecturio.
Immune complex disease hypersensitivity iii

Enfermedad por inmunocomplejos: Los complejos antígeno-anticuerpo se depositan a ambos lados de la membrana basal glomerular. Estos provocan una reacción inflamatoria y causan una lesión glomerular.

Imagen por Lecturio.

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Systemic Lupus Erythematosus (SLE)
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Serum Sickness in Children
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Polyarteritis Nodosa
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Type III Hypersensitivity: Manifestations in Different Diseases

Diagnóstico y Tratamiento

Diagnóstico

  • Antecedentes y hallazgos clínicos (reacción de Arthus, enfermedad del suero a menudo diagnosticada clínicamente)
  • Estudios de laboratorio:
    • Hemograma
      • Anemia, trombocitopenia, leucopenia: LES
      • Eosinofilia: enfermedad del suero, neumonitis por hipersensibilidad
    • Panel metabólico
      • La creatinina está anormal en las reacciones que afectan a los riñones
    • Serologías y cultivos
      • Panel de hepatitis para la poliarteritis nodosa
      • Cultivo: infección estreptocócica (solo el 25% de los pacientes tendrán resultados positivos dado que la glomerulonefritis postestreptocócica se produce semanas después de la infección)
    • Niveles de complemento
      • Generalmente se encuentra en niveles bajos en condiciones asociadas
    • Anticuerpos
      • ANA, Anticuerpos anti-ADNdc, Anticuerpos anti-Smith, Anticuerpos anti-RNP, Anticuerpos antifosfolipídico: LES
      • Glomerulonefritis postestreptocócica: anti-estreptolisina, prueba de la estreptozima
    • Análisis de orina
      • Proteinuria: LES, poliarteritis nodosa, enfermedad del suero
      • Glomerulonefritis postestreptocócica: hematuria, proteinuria
    • Marcadores inflamatorios
      • Proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación globular generalmente elevadas durante la inflamación activa
    • Imagenología
      • TC de alta resolución (pulmón): neumonitis por hipersensibilidad
      • Arteriografía o angiografía por TC/RM: para poliarteritis nodosa
      • Radiografía: afectación articular
    • Procedimientos quirúrgicos
      • Biopsia renal: para afectación renal
      • Biopsia de piel: para afectación cutánea
      • Broncoscopia: para afectación pulmonar
Neumonitis por hipersensibilidad

Una paciente de 27 años con antecedente de exposición al moho. TC de alta resolución del tórax (ventana pulmonar) a nivel de los lóbulos inferiores muestra extensas opacidades en vidrio esmerilado (asteriscos), con focos superpuestos de atrapamiento aéreo lobular (flechas).

Imagen: “Hypersensitivity Pneumonitis” por Torres PP, Moreira MA, Silva DG, da Gama RR, Sugita DM, Moreira MA. Licencia: CC BY 4.0

Tratamiento

  • Retirar o evitar el agente ofensivo
  • Antihistamínicos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el alivio de los síntomas (erupción, picor, dolores articulares)
  • En las reacciones debidas a infección (glomerulonefritis postestreptocócica), terapia antibiótica si la infección sigue presente
  • Control de complicaciones como hipertensión (glomerulonefritis postestreptocócica, poliarteritis nodosa), edema (glomerulonefritis postestreptocócica, LES), síntomas de las vías respiratorias (neumonitis por hipersensibilidad)
  • Los glucocorticoides se usan en casos severos para suprimir la inflamación
  • Opciones terapéuticas para condiciones específicas:
    • Neumonitis por hipersensibilidad: tratamiento inmunosupresor (micofenolato, azatioprina)
    • LES:
      • Antimaláricos (hidroxicloroquina, cloroquina)
      • Tratamiento inmunosupresor: micofenolato, azatioprina, ciclofosfamida, rituximab
      • Anticoagulación a largo plazo si hay trombosis: warfarina, heparina de bajo peso molecular
    • Poliarteritis nodosa:
      • Metotrexato, un medicamento antirreumático modificador de la enfermedad
      • Terapia inmunosupresora (ciclofosfamida, azatioprina)
  • Diálisis para enfermedad renal terminal por LES
  • Trasplante de órganos:
    • Trasplante de pulmón para enfermedad pulmonar avanzada en neumonitis por hipersensibilidad
    • Trasplante renal para enfermedad renal terminal en LES

Referencias

  1. King, T., Flaherty, K. & Hollingsworth, H. (Eds.). (2019). Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Clinical manifestations and diagnosis. UpToDate. Retrieved Aug 17, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis-treatment-prognosis-and-prevention
  2. King, T., Flaherty, K. & Hollingsworth, H. (Eds.). (2020). Hypersensitivity pneumonitis (extrinsic allergic alveolitis): Treatment, prognosis, and prevention. UpToDate. Retrieved Aug 17, 2020, from https://www.uptodate.com/contents/hypersensitivity-pneumonitis-extrinsic-allergic-alveolitis-treatment-prognosis-and-prevention
  3. Lu, L., Suscovich, T., Fortune, S., Galit, A. (2017). Beyond Binding: antibody effector functions in infectious diseases. Nature Reviews Immunology, 18, 46–61. https://doi.org/10.1038/nri.2017.106
  4. Mak, T., Saunders, M., Jett, B. (2007). Primer to the Immune response. Elsevier, 2nd ed.
  5. Mayadas, T., Tsokos, G., Tsuboi, N. (2009). Mechanisms of Immune Complex-mediated Neutrophil Recruitment and Tissue Injury : official publication of the Circulation, 120(20), 2012–2014. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.108.771170
  6. Merkel, P., Hunder, G. & Ramirez Curtis, M. (Eds.) (2019). Clinical manifestations and diagnosis of polyarteritis arteritis nodosa in adults. UpToDate. Retrieved 17 Aug 2020, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-polyarteritis-nodosa-in-adults
  7. Wallace, D., Gladman, D., Pisetsky, D.,Shur, P & Ramirez Curtis, M. (Eds.) (2019). Overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults. UpToDate. Retrieved 17 Aug 2020, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-systemic-lupus-erythematosus-in-adults
  8. Wallace, D., Pisetsky, D., Shur, P & Ramirez Curtis, M. (Eds.) (2020,). Overview of the management and prognosis of systemic lupus erythematosus in adults. UpToDate. Retrieved 17 Aug 2020, from https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-management-and-prognosis-of-systemic-lupus-erythematosus-in-adults
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