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Penfigoide Ampolloso y Pénfigo Vulgar

El penfigoide ampolloso y el pénfigo vulgar son dos enfermedades autoinmunes ampollosas distintas. En el penfigoide ampolloso, los autoanticuerpos atacan los hemidesmosomas que conectan los queratinocitos epidérmicos con la membrana basal. Este ataque da lugar a ampollas subepidérmicas grandes y tensas. En el pénfigo vulgar, los autoanticuerpos atacan las proteínas desmosómicas, que conectan los queratinocitos entre sí. Este ataque da lugar a una afección más grave, potencialmente mortal, con ampollas frágiles y flácidas, generalmente con una importante afectación de las mucosas. El diagnóstico se realiza con una biopsia y una tinción de inmunofluorescencia para identificar y localizar los anticuerpos. El tratamiento implica inmunosupresión con corticosteroides y otros agentes inmunomoduladores ahorradores de esteroides.

Última actualización: Abr 13, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

Penfigoide ampolloso:

  • Una enfermedad autoinmune crónica que no pone en peligro la vida
  • Se caracteriza por bullas subepiteliales
  • Causada por la pérdida de adherencia entre la epidermis y la dermis

Pénfigo vulgar:

  • Una enfermedad autoinmune crónica que amenaza la vida
  • Se caracteriza por bullas intraepiteliales
  • Causada por la pérdida de adhesión entre los queratinocitos (acantólisis)

Epidemiología y Etiología

Penfigoide bulloso Pénfigo vulgar
Incidencia por año 6–13 por cada millón 0,1–0,5 por 100 000
Edad > 60 años 40–60 años
Predominio del género Mujeres = hombres Mujeres = hombres
Predominio racial/étnico Sin efecto Más común en:
  • Judíos asquenazí
  • Sudeste de Europa
  • Medio Oriente
  • India
Etiología No se ha demostrado ninguna, pero sí varias asociaciones posibles:
  • Medicamentos (especialmente inhibidores de la DPP-4)
  • Genética
  • Trauma
  • Radioterapia
  • Luz ultravioleta
Posibles asociaciones:
  • Fármacos (más comúnmente penicilamina, captopril)
  • Genética (HLA-DR4 y HLA-DR14)
  • Luz ultravioleta
DPP-4: dipeptidil peptidasa-4
UV: ultravioleta

Fisiopatología

Tanto el penfigoide ampolloso como el pénfigo vulgar son enfermedades autoinmunes que atacan las conexiones de anclaje de los queratinocitos epidérmicos.

Repaso de anatomía y fisiología

  • Desmosomas:
    • Complejo de unión
    • Conectan los queratinocitos epidérmicos entre sí
  • Hemidesmosomas:
    • Similar a los desmosomas
    • Anclan la capa epidérmica basal de queratinocitos a la membrana basal subyacente
    • Forman la unión dérmico–epidérmica
Conexiones de queratinocitos epidérmicos

Conexiones de queratinocitos epidérmicos:
Los desmosomas conectan los queratinocitos entre sí, mientras que los hemidesmosomas anclan la capa basal de los queratinocitos a la membrana basal.

Imagen por Lecturio.

Penfigoide ampolloso

  • Reacción de hipersensibilidad tipo II
  • Los autoanticuerpos IgG atacan a las proteínas hemidesmosómicas:
    • Proteínas objetivo: Antígenos del penfigoide ampolloso BP180 y BP230
    • Activación del complemento y los mastocitos → los neutrófilos y eosinófilos liberan mediadores inflamatorios
    • Se producen proteasas → hacen que la epidermis se separe de la dermis → dan lugar a bullas grandes y tensas
  • Los desmosomas que conectan a los queratinocitos entre sí permanecen intactos → la piel suprayacente es fuerte y tensa

Pénfigo vulgar

  • Reacción de hipersensibilidad tipo II
  • Los autoanticuerpos IgG atacan a las proteínas desmosómicas:
    • Proteínas objetivo: desmogleína tipos 1 y 3
    • Alteración de los desmosomas → ruptura de las capas epidérmicas → acantólisis
    • Da lugar a bullas frágiles y flácidas que se rompen fácilmente
      • Barrera cutánea disfuncional
      • Susceptible a infecciones secundarias
  • Los hemidesmosomas permanecen intactos:
    • La capa basal de queratinocitos permanece anclada a la membrana basal → aspecto histológico de fila de lápidas
Fisiopatología del pénfigo vulgar y del penfigoide ampolloso

Fisiopatología del pénfigo vulgar y del penfigoide ampolloso:
A: Localización de desmosomas y hemidesmosomas en la epidermis
B: En el pénfigo vulgar, los anticuerpos contra la desmogleína provocan la disrupción de los desmosomas, causando acantólisis y ampollas en la epidermis.
C: En el penfigoide ampolloso, los anticuerpos contra las proteínas hemidesmosómicas provocan la separación de la epidermis de la dermis.

Imagen por Lecturio.

Presentación Clínica

Penfigoide ampolloso

  • Fase prodrómica (dura de semanas a meses):
    • Prurito (de moderado a grave)
    • Pueden aparecer lesiones en la piel:
      • Papulares
      • Placas eczematosas
      • Parecidas a la urticaria
  • Se desarrollan bullas subepidérmicas:
    • Tensas (no se rompen fácilmente)
    • Grandes (1–3 cm)
    • Contienen un líquido claro
    • Numerosas y extensas
    • Aparecen sobre piel normal o eritematosa
    • Lugares frecuentemente afectados:
      • Abdomen bajo
      • Axilas
      • Áreas flexoras de las extremidades
      • Pliegues inguinales
      • Afectación de las mucosas (10%–30% de los pacientes)
  • Rotura de bullas:
    • Deja erosiones y costras húmedas
    • No hay cicatrices

Pénfigo vulgar

El pénfigo vulgar se caracteriza por la presencia de bullas con las siguientes propiedades:

  • Ampollas acantolíticas superficiales
  • Flácidas
  • Se rompen muy fácilmente:
    • Conducen a erosiones
    • Sangran fácilmente
  • Dolorosas
  • Aparecen sobre piel normal o eritematosa
  • Pueden ocurrir en cualquier parte del cuerpo, comúnmente en:
    • Mucosa (casi siempre presente):
      • Oral (a menudo es el 1er sitio) → odinofagia (dolor al tragar) → desnutrición
      • Esófago
      • Mucosa nasal → epistaxis
      • Conjuntiva
      • Vulva, vagina y cuello uterino
      • Pene
      • Ano
    • Cutánea:
      • Cara y cuero cabelludo
      • Tronco
      • Ingle y axila
  • La infección secundaria es frecuente:
    • Drenaje purulento
    • Eritema e induración circundante

Diagnóstico

El diagnóstico implica la comprobación del signo de Nikolsky, biopsias para la histopatología de rutina y la inmunofluorescencia, y las pruebas de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA, por sus siglas en inglés).

Estudio recomendado

  • El signo de Nikolsky → ayuda a determinar la ubicación del defecto
    • Aplicar presión de raspado → buscar el desprendimiento de la piel o la rotura de la ampolla
    • Positivo: desprendimiento/ruptura de la piel → enfermedad dentro de la capa epidérmica
    • Negativo: no hay desprendimiento o rotura de la piel enfermedad en la unión dérmico-epidérmica
  • Biopsias de piel → para evaluar el tejido como tal:
    • Lugares ideales para la biopsia:
      • Penfigoide bulloso: piel lesionada
      • Pénfigo vulgar: piel (o mucosa) perilesional de aspecto normal
    • Histopatología de rutina (tinción H&E)
    • Pruebas de inmunofluorescencia directas
  • Pruebas serológicas → para detectar anticuerpos circulantes
    • Inmunofluorescencia indirecta
    • ELISA
Comparación de los resultados de las pruebas
Prueba Penfigoide ampolloso Pénfigo vulgar
El signo de Nikolsky Negativo Positivo
Tinción de H&E
  • Ampollas subepidérmicas no acantolíticas
  • Epidermis de espesor total
  • Infiltrado inflamatorio dérmico
  • Espongiosis eosinofílica (lesiones tempranas)
  • Ampollas acantolíticas suprabasales
  • Aspecto de la fila de lápidas
  • Escaso infiltrado inflamatorio en la dermis
Inmunofluorescencia Tinción lineal a lo largo de la membrana basal Tinción dentro de la epidermis en un patrón reticular (en forma de red)
ELISA Autoanticuerpos contra los antígenos del penfigoide ampolloso BP180 y BP230 Autoanticuerpos contra DSG-1 y DSG-3
Bulosidad y penfigus

Hallazgos histológicos en el penfigoide ampolloso y el pénfigo vulgar:
A: La tinción de H&E en el penfigoide ampolloso revela una bulla subepidérmica y numerosos eosinófilos.
B: La tinción de H&E en el pénfigo vulgar revela una ampolla acantolítica suprabasal. Obsérvese el aspecto de hilera de lápidas (una capa de queratinocitos aún adherida a la membrana basal).

Imagen A: “Disease stabilization with pembrolizumab for metastatic acral melanoma in the setting of autoimmune bullous pemphigoid” por Beck, K. M., Dong, J., Geskin, L. J., Beltrani V. P., Phelps R. G., Carvajal, R. D., Schwartz, G., Saenger, Y. M., Gartrell, R. D. Licencia: CC BY 4.0, editado por Lecturio.
Imagen B: A rare presentation of pemphigus vulgaris as multiple pustules por Yang, Y., Lin, M., Huang, S. J., Min, C., Liao, W. Q. Licencia: CC BY 2.0, editado por Lecturio.
Inmunofluorescencia penfigoide ampolloso y pénfigo vulgar

Hallazgos de inmunofluorescencia en el penfigoide ampolloso y el pénfigo vulgar:
R: En el penfigoide ampolloso, la tinción del complemento y los anticuerpos se produce en la unión dérmico-epidérmica.
B: En el pénfigo vulgar, la tinción de anticuerpos se produce dentro de la epidermis en un patrón reticular (en forma de red).

Imagen A: A 74-year-old woman with a 1 month history of itching and skin rash por Ghosh, S., Ghosh, A. K., Collier, A. Licencia: CC BY 2.0, editado por Lecturio.
Imagen B: “Pemphigus immunofluorescence” por Emmanuelm. Licencia: CC BY 3.0, editada por Lecturio.

Tratamiento

El objetivo de la terapia tanto para el penfigoide ampolloso como para el pénfigo vulgar es disminuir la producción de autoanticuerpos al tiempo que se minimizan los efectos secundarios inducidos por los medicamentos.

Penfigoide ampolloso

  • Terapia inicial de base:
    • Corticosteroides (tópicos o sistémicos):
      • Tópico (enfermedad localizada): propionato de clobetasol
      • Sistémico (enfermedad generalizada): prednisona, prednisolona
    • Niacinamida
    • Tetraciclinas (para el efecto antiinflamatorio):
      • Doxiciclina
      • Tetraciclina
      • Minociclina
  • Enfermedad avanzada y refractaria:
    • Agentes inmunomoduladores ahorradores de esteroides:
      • Micofenolato mofetilo
      • Azatioprina
      • Dapsona
      • Metotrexato
      • Ciclofosfamida
    • Terapias biológicas:
      • Anticuerpos monoclonales (e.g., rituximab)
      • Inmunoglobulina intravenosa
  • Pronóstico:
    • Curso crónico y recidivante
    • La remisión a largo plazo es posible (después de meses o años).

Pénfigo vulgar

  • Terapia inicial de base:
    • Glucocorticoides sistémicos: prednisona
    • Agentes ahorradores de esteroides:
      • Rituximab
      • Azatioprina
      • Micofenolato mofetilo
      • Dapsona
      • Metotrexato
  • Enfermedad refractaria:
    • IgG Intravenosa
    • Ciclofosfamida
  • Complicaciones:
    • Infección secundaria
    • Efectos del uso prolongado de esteroides
  • Pronóstico:
    • A menudo es mortal sin tratamiento
    • La sepsis es la principal causa de muerte.

Diagnóstico Diferencial

  • Dermatitis herpetiforme: una erupción cutánea autoinmune poco frecuente asociada a la enfermedad celíaca: La dermatitis herpetiforme se presenta con ampollas inflamatorias intensamente pruriginosas en las superficies extensoras. El signo de Nikolsky es negativo. El diagnóstico se confirma con la biopsia y la inmunofluorescencia, que puede mostrar microabscesos neutrofílicos y depósitos de IgA en las puntas papilares dérmicas. El tratamiento incluye dapsona y una dieta sin gluten.
  • Síndrome de Stevens-Johnson: reacción de hipersensibilidad mediada por un complejo inmunitario que afecta a la piel y a las membranas mucosas, desencadenada habitualmente por medicamentos: Tras una fase prodrómica similar a la de la gripe, los pacientes desarrollan máculas eritematosas con centros purpúricos, bullas y descamación de la piel. La afectación de las mucosas es muy frecuente. El signo de Nikolsky es positivo. El diagnóstico es clínico y el tratamiento es de soporte. Se requiere la retirada del agente causal.
  • Síndrome de la piel escaldada estafilocócica: enfermedad mediada por toxinas que pone en peligro la vida, principalmente de niños pequeños, causada por Staphylococcus aureus: La DSG-1 se escinde, dando lugar a un eritema cutáneo difuso, sensibilidad, formación de bullas y descamación superficial sin afectación de las mucosas. El signo de Nikolsky es positivo. El diagnóstico es clínico y se confirma con datos de cultivo. El tratamiento es con antibióticos y cuidados de soporte.

Referencias

  1. Yancey, K. B., Lawley, T. J. (2008). Immunologically mediated skin diseases. In Fauci, A. S., Braunwald, E., Kasper, D.L., et al. (Eds.) Medicina Interna de Harrison. 17th Ed. pp. 336-338.
  2. Leiferman, K. M. (2019). Epidemiology and pathogenesis of bullous pemphigoid and mucous membrane pemphigoid. UpToDate. Retrieved February 17, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/epidemiology-and-pathogenesis-of-bullous-pemphigoid-and-mucous-membrane-pemphigoid
  3. Leiferman, K. M. (2019). Clinical features and diagnosis of bullous pemphigoid and mucous membrane pemphigoid. UpToDate. Retrieved February 17, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-bullous-pemphigoid-and-mucous-membrane-pemphigoid
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