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Linfoma MALT

El linfoma extraganglionar de la zona marginal del tejido linfoide asociado a las mucosas (también llamado MALToma, linfoma MALT y pseudolinfoma) es un grupo de linfomas no Hodgkin que históricamente se han agrupado porque parecen surgir de las células B de la zona marginal del centro postgerminal y comparten un inmunofenotipo similar. Se cree que el linfoma MALT surge en el marco de una estimulación inmunitaria crónica, que suele deberse a estímulos bacterianos, víricos o autoinmunes. Los linfomas MALT se presentan con síntomas debido a la afectación localizada de los tejidos epiteliales glandulares en el lugar específico donde se desarrollan. El diagnóstico del linfoma MALT se realiza mediante el análisis morfológico, inmunofenotípico y genético de las muestras de biopsia. El linfoma MALT gástrico positivo para Helicobacter pylori se trata con terapia de erradicación de H. pylori, y el linfoma MALT gástrico negativo para H. pylori se trata con radioterapia. El linfoma MALT no gástrico se trata en función de la zona afectada y la extensión de la enfermedad. Los pacientes con linfoma MALT tienen un buen pronóstico, con una supervivencia media de > 10 años.

Última actualización: 7 Mar, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Descripción General

Definición

El linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas (MALT, por sus siglas en inglés) es un linfoma no Hodgkin clínicamente indolente que se postula que surge de las células B de memoria del centro postgerminal con capacidad para diferenciarse en células de la zona marginal y células plasmáticas.

Epidemiología

  • Subtipo relativamente infrecuente de linfoma no Hodgkin:
    • 5%–10% de todos los linfomas no Hodgkin
    • Aproximadamente la mitad de los linfomas no Hodgkin en el estómago, los anexos oculares y el pulmón
  • Incidencia en Estados Unidos: 18,3 casos por cada millón de personas-año
  • Se observa principalmente en adultos (edad media en el momento del diagnóstico: 66 años)
  • Mayor incidencia en blancos no hispanos
  • Incidencia más baja en afroamericanos
  • En los varones, es más común la afectación en:
    • Estómago
    • Intestino delgado
    • Piel
    • Riñón
  • En las mujeres, la afectación más común en:
    • Glándulas salivales
    • Tejido blando
    • Tiroides

Etiología

  • Generalmente se presenta en el marco de una estimulación inmunitaria crónica debida a estímulos bacterianos, víricos o autoinmunes:
    • Condiciones autoinmunes implicadas:
      • Síndrome de Sjögren (linfoma extranodal de la zona marginal de la parótida)
      • Lupus eritematoso sistémico
      • Policondritis recidivante
      • Tiroiditis de Hashimoto (linfoma extranodal de la zona marginal tiroidea)
    • Bacterias implicadas:
      • Gastritis por Helicobacter pylori: relación mejor establecida
      • Chlamydia psittaci (anexos oculares)
      • Campylobacter jejuni (intestino delgado)
      • Borrelia afzelii (piel)
      • Achromobacter xylosoxidans (pulmón)
  • Se han implicado como etiología potencial varias translocaciones que dan lugar a una mayor activación del factor nuclear kappa-B con y sin estimulación inmunitaria.

Fisiopatología

  • El linfoma MALT se desarrolla debido a la estimulación crónica del tejido linfoide:
    • Conduce a la acumulación local y a la proliferación de células B y células T dependientes de antígenos
    • Con el tiempo, las células B, que siguen siendo dependientes del antígeno, desarrollan mutaciones.
    • Las células B monoclonales desarrollan entonces mutaciones adicionales y se vuelven independientes del antígeno y capaces de propagarse sistémicamente.
  • La proliferación de las células MALT en determinados lugares depende de las células T activadas e impulsadas por el antígeno.
  • El linfoma MALT reproduce las características morfológicas del MALT normal:
    • Los folículos reactivos suelen presentar células neoplásicas que ocupan la zona marginal y/o la región interfolicular.
    • En ocasiones, las células neoplásicas pueden colonizar los folículos.
  • Translocaciones cromosómicas comunes que conducen a una mayor expresión del factor nuclear kappa-B (que proporciona una ventaja de supervivencia a las células B neoplásicas):
    • t(11;18)(q21;q21)
    • t(14;18)(q32;q21)
    • t(1;14)(p22;q32)
    • t(3;14)(p13;q32)
  • Gammapatía monoclonal:
    • Presente en el 27%–36% de los pacientes
    • Se correlaciona con:
      • Diferenciación plasmática
      • Enfermedad avanzada
      • Afectación de los ganglios linfáticos y de la médula ósea
  • Ejemplo prototípico:
    • Infección por H. pylori con gastritis crónica
    • Puede conducir al desarrollo de MALT gástrico
    • Permanece localizada durante períodos de tiempo significativos (pero es una neoplasia clonal de células B)
    • Recurre con frecuencia
    • Potencial de propagación sistémica
    • Puede transformarse en un linfoma agresivo de células B

Presentación Clínica

La presentación clínica varía en función de la localización en la que se desarrolla el linfoma MALT.

  • Estómago:
    • ERGE
    • Dolor o malestar epigástrico
    • Anorexia
    • Pérdida de peso
    • Hemorragia digestiva oculta
  • Anexos oculares:
    • Masa de crecimiento lento
    • Enrojecimiento ocular
    • Epífora (lagrimeo excesivo)
  • Glándulas salivales:
    • Masa de crecimiento lento
    • Minoría de pacientes: afectación bilateral
  • Piel:
    • Pápulas, placas o nódulos de color rojo a violáceo
    • Comúnmente localizado en el tronco y las extremidades superiores
  • Pulmón:
    • Asintomático
    • Nódulos pulmonares y/o consolidación del espacio aéreo en los estudios de imagenología
  • Intestino delgado:
    • Diarrea intermitente
    • Dolor abdominal tipo cólico
    • Síntomas relacionados con la malabsorción

Diseminación a otros sitios del tejido MALT:

  • 30% de los casos
  • Ganglios linfáticos
  • Médula

La sangre periférica no suele estar implicada.

Los síntomas sistémicos B son poco frecuentes:

  • Fiebre
  • Sudoración nocturna
  • Pérdida de peso

Diagnóstico

Antecedentes clínicos

  • Constitucionales:
    • Anorexia
    • Pérdida de peso
  • Cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta:
    • Ojos rojos y llorosos
    • Masa oral
  • Gastrointestinales:
    • ERGE
    • Dolor y malestar epigástrico
    • Hemorragia digestiva
    • Diarrea
    • Dolor abdominal tipo cólico
  • Cutáneos: cambios en la piel del tronco y las extremidades superiores
  • Evaluación nutricional y de rendimiento mediante las siguientes escalas de rendimiento:
    • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
    • Karnofsky

Examen físico

  • Cabeza, ojos, oídos, nariz y garganta:
    • Masa oral o de las glándulas salivales
    • Enrojecimiento ocular
    • Epífora
  • Ganglios linfáticos agrandados
  • Hepatoesplenomegalia (si el hígado o el bazo están afectados)
  • Piel:
    • Pápulas, placas o nódulos rojizos
    • Más común en:
      • Tronco
      • Extremidades superiores

Laboratorio

  • Biopsia de la zona afectada:
    • El análisis morfológico, inmunofenotípico y genético de la muestra de biopsia debe analizarse dentro del contexto clínico:
      • Morfología: infiltrado polimorfo de células pequeñas con folículos de aspecto reactivo
      • Inmunofenotipo: Células B positivas para CD19, CD20 y CD22 y negativas para CD5, CD10 y CD23
      • Análisis genético: El análisis por PCR del reordenamiento de IgH es útil para diferenciar el linfoma MALT de las proliferaciones reactivas.
    • Obtener una muestra grande (para que el cáncer no se pierda en la muestra de la biopsia).
    • Esofagogastroduodenoscopía:
      • Para el linfoma MALT gástrico
      • Múltiples biopsias de cada región gástrica
    • Biopsias para H. pylori:
      • Si es negativa: realizar la prueba de antígeno en heces o la prueba de aliento con urea
      • Pruebas de FISH o PCR para t(11;18) con el fin de identificar los tumores que probablemente no respondan a la erradicación de H. pylori
  • Análisis de sangre (puede proporcionar información sobre los órganos implicados/las enfermedades asociadas):
    • Hemograma completo con diferencial
    • Electrolitos séricos
    • Pruebas de función hepática
    • Pruebas de función renal
    • ↑ LDH
    • Electroforesis de proteínas séricas (para evaluar la gammapatía monoclonal)
    • Pruebas serológicas:
      • VIH
      • Hepatitis C o B
  • Imagenología:
    • TC y RM:
      • Para evaluar la enfermedad a distancia
      • Extensión de la lesión primaria
      • No diferencian las lesiones MALT malignas de las benignas
      • Puede obtener imágenes de tórax, abdomen, pelvis, órbitas y glándulas salivales
    • PET/TC combinada de fluorodeoxiglucosa (FDG) de cuerpo entero para evaluar:
      • Radioterapia
      • Sospecha de transformación de células grandes
  • Biopsia de médula ósea para confirmar la sospecha de enfermedad temprana (estadio I/II)
Linfoma malt gástrico asociado a h. Pylori

Linfoma MALT gástrico asociado a H. pylori:
a: Folículo linfoide con un centro germinal reactivo y una zona marginal ligeramente expandida (H&E, aumento original, 100X)
b: La inmunotinción de H. pylori muestra bacterias intrafoveolares con una configuración curva, característica de H. pylori.

Imagen: “Gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma and Helicobacter pylori infection: a review of current diagnosis and management” por Hu Q, Zhang Y, Zhang X, Fu K. Licencia: CC BY 4.0
Linfoma malt de colon

Linfoma MALT de colon:
Infiltración de células linfoides de aspecto maligno en la lámina propia que sugiere un linfoma de malta

Imagen: “Synchronous adenocarcinoma and mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma of the colon” por Devi P, Pattanayak L, Samantaray S. Licencia: CC BY 2.0

Estadificación

  • Sistema de estadificación de Lugano (para la afectación gástrica):
    • Estadio I/II:
      • Lesión primaria única
      • Múltiples lesiones no contiguas confinadas al tracto gastrointestinal que pueden tener afectación ganglionar
    • No se ha definido el estadio III
    • Estadio IV:
      • Afectación extraganglionar diseminada o
      • Afectación ganglionar supradiafragmática concomitante
  • Sistema de estadificación de Ann Arbor para el MALT no gástrico:
    • Estadio 1: región de un solo ganglio linfático
    • Estadio 2: un lado del diafragma
    • Estadio 3: ambos lados del diafragma
    • Estadio 4: diseminada

Tratamiento y Pronóstico

Tratamiento

  • Linfoma MALT gástrico:
    • H. pylori–positivo:
      • Terapia de erradicación de H. pylori
      • Seguimiento con endoscopias seriadas
      • Fracasos del tratamiento: tratar con radioterapia
      • Resección gástrica en caso de perforación, hemorragia incontrolada u obstrucción
    • H. pylori–negativo:
      • Radioterapia
      • Inmunoterapia o quimioterapia para el fracaso de la radioterapia o el estadio IV de Lugano
  • Linfoma MALT no gástrico: el tratamiento depende de la localización y el estadio de la enfermedad:
    • Radioterapia en el sitio involucrado: opción primaria
    • Cirugía: con fines de diagnóstico o para tumores en zonas no propicias para la radioterapia, como el pulmón
    • Rituximab si el paciente no puede recibir radioterapia en el sitio involucrado o si la enfermedad está avanzada
  • Linfoma de células grandes coexistente (en cualquier sitio o estadio) tratado como linfoma difuso de células B grandes

Pronóstico

  • En general, el pronóstico es relativamente bueno: supervivencia media > 10 años
  • El pronóstico es peor con el linfoma MALT de mayor grado.
  • Índice pronóstico internacional del MALT (MALT-IPI):
    • Sistema de puntuación de pronóstico para el linfoma MALT
    • Identifica a los pacientes con enfermedad de alto riesgo con más probabilidades de progresar
    • Se identificaron 3 factores pronósticos adversos independientes:
      • Edad ≥ 70 años
      • Estadio III o IV
      • Nivel de LDH en suero superior al límite superior de la normalidad
    • 3 grupos de riesgo:
      • Bajo riesgo (sin factores de riesgo): supervivencia global, 99%.
      • Riesgo intermedio (1 factor de riesgo): supervivencia global, 93%.
      • Alto riesgo (≥ 2 factores de riesgo): supervivencia global, 64%.

Diagnóstico Diferencial

  • Lesiones reactivas: tejido hiperplásico indoloro resultante de una respuesta de reparación: las lesiones reactivas se desarrollan en respuesta a la inflamación crónica. Las lesiones reactivas suelen limitarse al folículo. El linfoma MALT suele distinguirse de las lesiones reactivas por la demostración de la restricción de la cadena ligera de la inmunoglobulina o los reordenamientos clonales de la IgH mediante técnicas moleculares. El tratamiento es muy variable y depende de la etiología y la localización.
  • Linfoma de la zona marginal nodal y esplénica: un linfoma nodal primario con características histológicas idénticas a las de los ganglios linfáticos afectados por el linfoma MALT o el linfoma de la zona marginal esplénica, pero sin una afectación extraganglionar prominente: El diagnóstico de linfoma de la zona marginal esplénica es más probable cuando hay una afectación ganglionar generalizada, aunque haya un agrandamiento esplénico y/o una mínima enfermedad extraganglionar. El tratamiento se centra en el alivio de los síntomas, la reversión de las citopenias y la mejora de la calidad de vida.
  • Otras neoplasias de células B:
    • Linfoma difuso de células B grandes: el subtipo más común de linfoma no Hodgkin con una presentación principalmente extranodal: El linfoma difuso de células B grandes es muy agresivo clínicamente y tiene un crecimiento rápido. Caracterizado por grandes grupos de células o láminas de células grandes, el linfoma difuso de células B grandes es citogenética, biológica y clínicamente diferente al linfoma MALT y tiene un pronóstico mucho peor. El tratamiento es con rituximab y/o quimioterapia.
    • Linfoma linfocítico pequeño: una variante de tumor sólido de la más común leucemia linfocítica crónica: el linfoma linfocítico pequeño se asienta principalmente en los ganglios, y la enfermedad extraganglionar se desarrolla solo al final del curso de la enfermedad. Inmunofenotípicamente, el linfoma linfocítico pequeño coexpresa CD5 y CD23, mientras que los linfomas MALT no lo hacen. El tratamiento es principalmente observación; no hay un algoritmo de tratamiento comúnmente acordado.
    • Linfoma de células del manto: es un linfoma no Hodgkin de células B maduras compuesto por linfocitos de tamaño pequeño a mediano que puede afectar al tracto gastrointestinal: inmunofenotípicamente, el linfoma de células del manto expresa CD5 y ciclina D1 debido a la translocación t(11;14). El linfoma MALT no expresa estos marcadores ni tiene esta translocación. El tratamiento es con quimioterapia combinada más inmunoterapia con trasplante autólogo de células hematopoyéticas.
    • Linfoma folicular: linfoma derivado de células B del centro germinal con folículos prominentes y/o reactivos que a veces están colonizados por células de la zona marginal o monocitoides: La presentación suele ser una adenopatía periférica indolora. El tratamiento es la observación, con tratamiento dirigido a aliviar los síntomas, incluyendo radioterapia y terapia de anticuerpos monoclonales CD20.

Referencias

  1. Freedman AS, Aster JC. (2020). Clinical manifestations, pathologic features, and diagnosis of extranodal marginal zone lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). UpToDate. Retrieved March 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-pathologic-features-and-diagnosis-of-extranodal-marginal-zone-lymphoma-of-mucosa-associated-lymphoid-tissue-malt
  2. Freedman AS, Friedberg JW, Ng AK. (2021). Treatment of extranodal marginal node lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue (MALT). UpToDate. Retrieved March 20, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/treatment-of-extranodal-marginal-zone-lymphoma-of-mucosa-associated-lymphoid-tissue-malt-lymphoma
  3. Kumar V, Abbas AK, Aster JC. (2015). Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. Philadelphia: Elsevier Saunders.
  4. Novak U, et al. (2011). Genomic analysis of non-splenic marginal zone lymphomas (MZL) indicates similarities between nodal and extranodal MZL and supports their derivation from memory B-cells. Br J Haematol 155(3):362-365. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21883140/
  5. Sagaert X, et al. (2007). The pathogenesis of MALT lymphomas: where do we stand? Leucemia 21(3):89-396. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17230229/
  6. Zucca E, et al. (2020). Marginal zone lymphomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 31(1):17-29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31912792/

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