Linfocitos T: Tipos y Funciones

Los linfocitos T, también llamados células T, son componentes importantes del sistema inmunitario adaptativo. Su producción inicia en las células madre hematopoyéticas de la médula ósea, de las que surgen las células progenitoras de linfocitos T. Estas células migran al timo para seguir madurando. Un linfocito T maduro funcional se desarrolla a partir de un proceso pautado que crea un complejo de receptores de linfocitos T, seleccionando linfocitos T con la afinidad adecuada a los autoantígenos asociados a las principales moléculas de histocompatibilidad (selección positiva) y expresando CD4 o CD8. En este proceso, las células predispuestas a la autoinmunidad sufren apoptosis (selección negativa). Cuando se liberan del timo, los linfocitos T maduros vírgenes se desplazan a los órganos linfoides secundarios para su activación. Se requieren dos señales, una unión del antígeno específico del receptor de linfocitos T y la coestimulación, para que esté activado (listo para organizar una respuesta inmune). En el caso de los linfocitos T CD8+, es necesaria una estimulación adicional con citoquinas. Dependiendo de las citoquinas a las que se exponen durante la estimulación antigénica, los linfocitos T maduros indiferenciados (Th0, por sus siglas en inglés) se convierten en células con diferentes funciones: los CD4+ se convierten en linfocitos T colaboradores (Th, por sus siglas en inglés) y los CD8+ en linfocitos citotóxicos o citolíticos. Los linfocitos Th tienen otros subtipos; los más caracterizados son Th1, Th2, Th17, linfocitos Th foliculares y linfocitos T reguladores. Otros tipos son los linfocitos T asesinos naturales y los linfocitos T de memoria. Estos linfocitos T maduros y diferenciados garantizan una vigilancia efectiva y una respuesta inmediata a agentes patógenos, células tumorales y tejidos extraños, y proporcionan memoria inmunológica.

Última actualización: Ago 2, 2022

Responsabilidad editorial: Stanley Oiseth, Lindsay Jones, Evelin Maza

Contenido

Desarrollo de Linfocitos T

Activación y Diferenciación de Linfocitos T

Linfocitos T CD4+

Linfocitos T CD8+

Otros Tipos de Linfocitos T

Relevancia Clínica

Referencias

Desarrollo de Linfocitos T

Introducción

Linfocitos T (derivados del timo): responsables de la inmunidad celular
Producción: células madre hematopoyéticas (en la médula ósea) → progenitores linfoides comunes → células progenitoras tímicas tempranas → timo
En el timo:
- Los progenitores de los linfocitos T se observan a las 9 semanas de gestación.
- Los linfocitos T en desarrollo en el timo también se denominan timocitos.
- Se producen reordenamientos genéticos para formar el receptor de linfocitos T:
  - La mayoría (> 85%) de los linfocitos T contienen cadenas ɑ y β, así como 1 de los correceptores CD4 o CD8.
  - El resto de los linfocitos T contienen cadenas ɣ y δ.
  - Receptor de linfocitos T + CD3 forman el complejo del receptor de linfocitos T.
  - CD3: marcador más utilizado para identificar los linfocitos T

Desarrollo

El proceso inicial tiene lugar en la corteza externa del timo, y las células se desplazan a la corteza más profunda a medida que maduran.

En el timo, las células progenitoras expresan CD3, pero carecen de la expresión de moléculas CD4 y CD8 en la superficie celular, por lo que son células/timocitos dobles negativos (DN).
Los genes del receptor de linfocitos T de estas células DN son reordenados.
- Al igual que las inmunoglobulinas, las proteínas del receptor de linfocitos T son codificadas en las siguientes regiones genéticas:
  - Variable (V)
  - Diversidad (D)
  - Acoplamiento (J, por su inicial en inglés)
  - Constante (C)
- La cadena β tiene reordenamientos VDJ, que implican al sitio de unión al antígeno.
- La cadena ɑ implica reordenamientos VJ en el sitio de unión al antígeno.
- También se producen reordenamientos en una minoría de linfocitos T con cadenas δ y ɣ.
- Este proceso da lugar a la diversidad del receptor de linfocitos T.
Existen 4 estadios DN, que se distinguen por la expresión de CD44 y CD25:
- DN1: CD44+,CD25-
- DN2: CD44+,CD25+
- DN3: CD44-,CD25+
- DN4: CD44-,CD25-
En el estadio DN3, se producen reordenamientos de la cadena β (pre-receptor de linfocitos T); si no se producen, ocurre la apoptosis.
En el DN4, se completa el reordenamiento genético de la cadena ɑ:
- Con esto, se producen señales para proseguir con la maduración.
- El reordenamiento de los genes de la cadena α del receptor de linfocitos T corresponde a la regulación al alza de la expresión de CD4 y CD8 (convirtiéndose en células dobles positivas (DP)).
- Si no se producen reordenamientos genéticos de la cadena ɑ, la célula muere.
El complejo α-β del receptor de linfocitos T-CD3 se completa cuando las cadenas ɑ se ensamblan con las cadenas β.
Estadios posteriores de maduración:
- Selección positiva:
  - En la corteza tímica
  - Se seleccionan los linfocitos T con receptor de linfocitos T que tienen una interacción moderada (apenas afinidad suficiente) con los autoantígenos (en el contexto de las moléculas del CMH).
- Selección negativa:
  - En la médula
  - Linfocitos T con receptor de linfocitos T con alta afinidad o fuerte interacción con autoantígenos → apoptosis
  - Este mecanismo central de tolerancia (en el timo) es donde se eliminan los linfocitos T que reaccionan fuertemente a los autoantígenos identificados.
  - Previene la liberación de linfocitos T disfuncionales (que reconocen autoantígenos y pueden activar autoinmunidad)
  - Facilitada por la proteína regulador autoinmune

T cell development — El receptor de linfocitos T se extiende por la membrana citoplasmática y proyecta regiones de unión variables en el espacio extracelular para unirse a antígenos procesados asociados a moléculas CMH I o CMH II.
Imagen por Lecturio.

Comparison of the b-cell receptor (bcr) and the t cell receptor (tcr) — El receptor de linfocitos T se extiende por la membrana citoplasmática y proyecta regiones de unión variables en el espacio extracelular para unirse a antígenos procesados asociados a moléculas CMH I o CMH II.
Imagen por Lecturio.

Estadios

Para alcanzar la funcionalidad, el linfocito T pasa por estadios, liberándose de la médula ósea como células progenitoras para continuar su desarrollo en el timo. El cuadro resume los principales pasos.

En los estadios iniciales, el objetivo es construir el receptor (que no requiere ningún antígeno).
Otros pasos implican la interacción del linfocito T con autoantígenos y la diferenciación en linfocitos T colaboradores o citotóxicos.

**Tabla: Estadios de maduración de linfocitos T**
Estadios de maduración	Receptor de linfocitos T	Eventos asociados
Célula progenitora	Ninguno	De la médula ósea → al timo para su posterior maduración Se convierten en células DN (aún careciendo de CD4 y CD8)
Células DN	Reordenamiento de la cadena β (pre-receptor de linfocitos T): la falta de reordenamiento conduce a apoptosis	Expresa CD3 CD4-, CD8- (sin CD4 y CD8)
Células DP	Reordenamiento de la cadena ɑ → las cadenas ɑ se ensamblan con las cadenas β → complejo de receptor de linfocitos T-CD3 ɑ-β completo (expresado en la superficie)	CD4+, CD8+ Las células DP interactúan entonces con los autoantígenos (en el contexto de las moléculas CMH). Con la presentación del CMH, algunas células experimentan selección positiva en la corteza tímica: Se produce una interacción intermedia o moderada entre el CMH y el receptor de linfocitos T. Produce las células funcionales Algunas células sufren selección negativa en la médula tímica: Se produce una alta afinidad o una fuerte interacción entre el CMH y el receptor de linfocitos T. Las células mueren (apoptosis). Evita la liberación de linfocitos T disfuncionales (pueden activar la autoinmunidad) Algunos no llegan a interactuar → apoptosis
Linfocitos T simple positivos		Señales celulares hacen que las células expresen CD4 o CD8, pero no ambas: Th: con CD4 e interactúan con células que expresan CMH clase II Tc: con CD8 e interactúan con células que expresan CMH clase I Los Th y Tc vírgenes circulan (de la sangre a los tejidos linfoides y a la linfa) y esperan ser activados por las células presentadoras de antígeno que llevan un complejo péptido-CMH complementario.

Tc: linfocitos T citotóxicos
Th: Linfocitos T colaboradores (por sus siglas en inglés)

Etapas de diferenciación de los linfocitos t — Estadios de diferenciación de los linfocitos T:
Desde la médula ósea, las células progenitoras pasan al timo para su posterior maduración. Las células DN (sin expresión de CD4/CD8 o CD4-/CD8-) no han desarrollado el receptor de linfocitos T. Las células DN experimentan un reordenamiento del gen del receptor de linfocitos T y se convierten en prolinfocitos T y luego en prelinfocitos T. A través del proceso, se expresan CD4 y CD8, y el receptor de linfocitos T se ensambla a través de reordenamientos genéticos (células DP). El timo presenta entonces moléculas CMH a los linfocitos T en desarrollo. Algunas células experimentan selección positiva (se produce una interacción intermedia entre el CMH y el receptor de linfocitos T) y producen células funcionales. Algunas células experimentan selección negativa (fuerte interacción entre el CMH y el receptor de linfocitos T), lo que provoca la muerte celular. Se evita la liberación de linfocitos T disfuncionales, que pueden activar la autoinmunidad. Algunos linfocitos T no logran interactuar, lo que conduce a la apoptosis. Los linfocitos T maduros expresan CD4 (linfocitos T colaboradores) o CD8 (linfocitos T citotóxicos), pero no ambos.
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0

Mnemotecnia

Recuerde la «regla del 8»:

Restricción del CMH: el linfocito T está «restringido» a unirse a un antígeno solo cuando se presenta por la clase apropiada de proteína CMH.
Los linfocitos T CD4 positivos reconocen el antígeno asociado a las proteínas CMH de clase II (4 × 2 = 8).
Los linfocitos T CD8 positivos reconocen el antígeno asociado a las proteínas CMH de clase I (8 × 1 = 8).

Videos relevantes

5:05

T-Cell Development in Thymus and Genetic Recombination of TCR – Lymphocyte Development

Activación y Diferenciación de Linfocitos T

Liberación del timo

Antes de que los linfocitos T salgan del timo, han interactuado con antígenos propios, se han sometido a la restricción del CMH y expresan CD4 o CD8.
Los linfocitos T liberados que expresan el complejo receptor de linfocitos T-CD3 α-β de superficie con correceptores CD4 o CD8 se consideran linfocitos T maduros vírgenes:
- No es suficiente para la proliferación y activación, ya que los linfocitos T liberados no han interactuado con un antígeno extraño
- Estos linfocitos T circulan por la sangre y se dirigen a los tejidos linfoides secundarios.
- Estos órganos linfoides secundarios (e.g., ganglios linfáticos) filtran el material antigénico, permitiendo que los linfocitos T maduros vírgenes:
  - Interactúen con células presentadoras de antígeno, como macrófagos o células dendríticas
  - Muestreen los antígenos para activarse
- Si no se produce la activación, los linfocitos T recirculan.

Estructura y regiones funcionales de un ganglio linfático que consta de una cápsula fibrosa rica en colágeno y un seno subcapsular subyacente.
Las células se segregan en (1) la corteza (que consiste en linfocitos B, linfocitos T colaboradores foliculares y células dendríticas foliculares dispuestas en folículos primarios, en los que los linfocitos B examinan los antígenos presentados en la red estromal de células dendríticas foliculares); y en (2) la paracorteza (que aloja a linfocitos T, células dendríticas y células reticulares fibroblásticas, que forman redes de células estromales y fibras reticulares).
La médula interna está compuesta por tejidos linfáticos (cordones medulares) separados por senos medulares compuestos por linfa.
Imagen: “The structure of the lymph node” por Colbeck, Ager, Gallimore and Jones. Licencia: CC BY 4.0

Activación

La activación completa de linfocitos T listos para organizar una respuesta inmune requiere 2 señales:
1. El receptor de linfocitos T reconoce su antígeno afín, tal y como lo presenta la célula presentadora de antígeno (e.g., célula dendrítica).
2. Coestimulación:
  - Provista por una molécula coestimuladora (e.g., CD28)
  - Se caracteriza por la proteína B7 en la célula presentadora de antígeno que interactúa con el CD28 del linfocito T
  - Necesaria para la supervivencia y proliferación
  - Requerida para inducir diferenciación (estado efector o de memoria)
  - Permite la cooperación entre células
Sin la señal coestimuladora, el linfocito T puede adoptar un estado de anergia (la célula está viva pero con falta de respuesta parcial o total debido a una activación parcial).
Efectos:
- La coestimulación ayuda a evitar la activación de linfocitos T por antígenos benignos.
- Además, los linfocitos T CD8+, que son citotóxicos, requieren una «señal» adicional dada por las citoquinas de los linfocitos T CD4+ (lo que evita una activación inadvertida).
Mecanismos inhibidores o «puntos de control» en los linfocitos T impiden la activación incontrolada de los mismos:
- Antígeno-4 asociado al linfocito T citotóxico
- Muerte celular programada-1

Modelo de 2 señales - dependencia de las linfocitos t de la coestimulación — Modelo de 2 señales de la dependencia de los linfocitos T de la coestimulación:
Cuando están presentes tanto la señal 1 (unión del receptor de linfocitos T con el antígeno afín presentado por la molécula del CMH en la célula presentadora del antígeno) como la señal 2 (interacción de la molécula coestimuladora entre la célula presentadora del antígeno y el linfocito T), el linfocito T maduro está totalmente activado.
El punto naranja en el panel de la izquierda indica la unión adecuada entre el antígeno y el receptor de linfocitos T. Sin embargo, cuando falta la señal 1 (la imagen del medio muestra la ausencia de la unión entre el antígeno y el receptor de linfocitos T) o la señal 2 (la imagen de la derecha muestra la ausencia de coestimulación), el linfocito T no se activará completamente.
Los resultados serían anergia (falta de respuesta), apoptosis (muerte celular) o ignorancia (el linfocito T no se da cuenta o no se ve afectado por el antígeno).
Imagen por Lecturio. Licencia: CC BY-NC-SA 4.0