Leucemia Linfocítica Crónica

Descripción General

Definición

La leucemia linfocítica crónica es una neoplasia linfoproliferativa caracterizada por la acumulación de linfocitos con deterioro funcional, a menudo de origen monoclonal.

Terminología:

La leucemia linfocítica crónica es idéntica al linfoma linfocítico pequeño, los cuales se consideran manifestaciones de neoplasia de células B.

• El término leucemia linfocítica crónica se utiliza cuando la enfermedad se manifiesta principalmente en la sangre.
• El término linfoma linfocítico pequeño se utiliza cuando la afectación es principalmente ganglionar.

Epidemiología

• Tipo más común de leucemia en adultos en el hemisferio occidental
  • 90% de los casos se presenta como leucemia linfocítica crónica
  • 10% de los casos se presenta como linfoma linfocítico pequeño
• Incidencia: aproximadamente 4–6 casos por 100 000 habitantes/año en los Estados Unidos
• 1,5 veces más prevalente en hombres que en mujeres
• La incidencia aumenta con la edad, con una edad media de presentación de 70 años.

Etiología

• Los factores de riesgo incluyen:
  • Antecedentes familiares: los familiares de 1er grado de personas con leucemia linfocítica crónica tienen riesgo de desarrollar linfocitosis monoclonal de células B → un pequeño porcentaje llega a desarrollar leucemia linfocítica crónica.
  • Edad: aumento de la incidencia a partir de los 30 años
• Sin vínculo claro con factores ambientales u ocupacionales

Fisiopatología

Hematopoyesis

La creación de nuevas células sanguíneas (hematopoyesis) comienza con una célula madre hematopoyética, que se incita a dividirse y diferenciarse con estímulos químicos apropiados (factores de crecimiento hematopoyéticos).

• Células madre mieloides: eventualmente se diferencian en plaquetas, eritrocitos, granulocitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos) y monocitos
• Células madre linfoides: dan lugar a los linfocitos
  • Interleuquina-6: factor estimulador de células B
  • Interleuquina-2: estimula la proliferación y diferenciación de células T

Patogénesis

• Linfocitosis monoclonal de células B:
  • Definida como < 5 000 linfocitos B/μL en sangre periférica
  • Esta proliferación asintomática de células B monoclonales precede a la leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño.
    • También observada en pacientes por lo demás sanos (notablemente aumentada en aquellos > 60 años de edad)
    • Sin linfadenopatía, organomegalia, citopenias ni afectación extramedular
  • Etiología desconocida pero se cree que tiene una etiología multifactorial, incluido el microambiente de la médula ósea y las modificaciones genéticas y epigenéticas.
• Linfocitosis monoclonal de células B a leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño:
  • Linfocitos B: ≥ 5 000/μL
  • Es probable que otras alteraciones en la composición genética contribuyan a la evolución a leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño.
  • Inicialmente asintomático
  • A medida que el desarrollo de las células B se detiene entre las células pre-B y las células B maduras en la médula ósea:
    • Las células se vuelven inmunológicamente disfuncionales.
    • Alrededor del 1% por año progresa a leucemia linfocítica crónica.
  • Manifestaciones observadas:
    • Linfadenopatía
    • Hepatoesplenomegalia
    • Citopenias de otras líneas celulares (eritrocitos y plaquetas)
    • Hipogammaglobulinemia y neutropenia, resultando en aumento del riesgo de infecciones
• La leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño pueden transformarse en formas más agresivas y más resistentes (i.e., evolucionan histológicamente a linfoma difuso de células B grandes a través de la transformación de Richter).

Presentación Clínica

Antecedentes

• 20%–50% son asintomáticos en la presentación clínica.
  • Linfocitosis observada incidentalmente en el examen de laboratorio de rutina.
  • Se informa de antecedentes de inflamación indolora de los ganglios linfáticos.
• Inicio insidioso de los síntomas “B”:
  • Pérdida de peso
  • Fatiga
  • Fiebre y sudores nocturnos sin evidencia de infección
• Infecciones oportunistas recurrentes

Examen físico

• Linfadenopatía indolora en el 50%–90% de los pacientes (hallazgo más común):
  • Puede ser generalizada o localizada
  • El tamaño es variable.
  • Localizaciones más comunes:
    • Cervical
    • Supraclavicular
    • Axilar
  • Características:
    • Firme
    • Redonda
    • Discreta
    • No dolorosa
    • Móvil a la palpación
• Esplenomegalia: agrandamiento palpable en 25%–55% de los casos
• Hepatomegalia: agrandamiento palpable en 15%–25% de los casos
• Infiltración cutánea (“leucemia cutis”)
  • Afecta principalmente a la cara (las lesiones pueden ser máculas, pápulas, úlceras)
  • Se observa en < 5% de los casos
  • Mal pronóstico si existe transformación de Richter concomitante

Diagnóstico

Diagnóstico

• Hemograma:
  • Linfocitosis: linfocitos ≥ 5 000/μL y puede llegar a 100 000 (≥ 3 meses)
  • Anemia
  • Trombocitopenia
  • Neutropenia
• Frotis de sangre periférica:
  • Linfocitosis
  • Células difuminadas (linfocitos manchados) presentes
  • Linfocitos monomórficos pequeños con cromatina “agrietada”/“tierra agrietada”
• Citometría de flujo (pruebas de análisis inmunofenotípico):
  • Anticuerpos específicos para proteínas en la superficie de las células B (como CD5, CD19, CD20 y CD23)
  • Cadenas ligeras de inmunoglobulina kappa y lambda
• Inmunoglobulinas:
  • Hipogammaglobulinemia observada en el 25% de los pacientes
  • Generalmente, con 3 clases de inmunoglobulinas disminuidas (IgM, IgG, IgA)
• Otros hallazgos de laboratorio:
  • ↑ Lactato deshidrogenasa (LDH)
  • ↑ β₂-microglobulina
  • ↑ Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT)
  • ↑ Ácido úrico
• Aspiración y biopsia de médula ósea:
  • No se requiere para el diagnóstico de leucemia linfocítica crónica
  • Celularidad normal a aumentada
  • Linfocitos > 30% de todas las células nucleadas
• Biopsia de ganglio linfático:
  • Se realiza si hay agrandamiento de los ganglios linfáticos
  • El ganglio afectado se borra de forma difusa.
  • Linfocitos pequeños con núcleos irregulares y cromatina condensada
  • Pseudofolículos o centros de proliferación (grupo predominantemente de parainmunoblastos y prolinfocitos): patognomónicos de leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño
• Análisis de hibridación fluorescente in situ: detecta anomalías/mutaciones genéticas asociadas con leucemia linfocítica crónica

Imagenología

• Ultrasonido abdominal: hepatoesplenomegalia
• Tomografía computarizada (TC): si se sospecha agrandamiento de los ganglios abdominales o pélvicos según la evidencia de las complicaciones, como ictericia u obstrucción ureteral

Estadificación

Sistema de estadificación de Binet

Basado en la participación de 5 posibles áreas portadoras linfoides (el agrandamiento de los ganglios linfáticos es ≥ 1 cm):

• Ganglios linfáticos cervicales
• Ganglios linfáticos axilares
• Ganglios linfáticos inguinofemorales
• Bazo
• Hígado

Sistema de estadificación de Rai

Clasifica 3 etapas diferentes, con base en:

• Hallazgos del examen físico
• Hemograma

Otras variables

• Otros factores considerados que afectan los resultados clínicos:
  • Tiempo de duplicación de linfocitos (< 12 meses = enfermedad agresiva)
  • Niveles de β₂-microglobulina (niveles más altos = peor pronóstico)
  • Anomalías genéticas como:
    • Mutaciones del(17p) (peor pronóstico con quimioinmunoterapia)
    • Mutaciones TP53 (peor pronóstico con quimioinmunoterapia)
    • Región variable de cadena pesada de inmunoglobulina no mutada (supervivencia más corta)
• La mutación del(17p), la mutación TP53 y el estado de la mutación de la región variable de cadena pesada de inmunoglobulina afectan la elección del tratamiento (i.e., respuesta positiva a la terapia dirigida).

Tratamiento y Pronóstico

Principios del tratamiento

• El trasplante alogénico de células hematopoyéticas es la única cura conocida.
• No todos los pacientes con leucemia linfocítica crónica requieren tratamiento, ya que la estadificación ha demostrado que algunos pacientes tienen una supervivencia similar a la de la población general.
  • Mantener el esquema de vacunación al día
  • Seguimiento hacia los pacientes para conocer las complicaciones más comunes relacionadas con la enfermedad:
    • Infecciones
    • Anemia
    • Trombocitopenia
    • Síndrome de lisis tumoral

Observación

• Recomendada para pacientes con linfoma linfocítico pequeño con sitio ganglionar único y leucemia linfocítica crónica asintomática en etapas tempranas:
  • Binet etapa A o B
  • Estadio Rai < III
• Examen clínico y hemograma cada 3 meses durante 1 año:
  • Decidir si el paciente tiene una enfermedad agresiva según los hallazgos.
  • Aquellos con enfermedad clínicamente estable pueden tener intervalos más largos entre los exámenes.
• Algunos pacientes requerirían tratamiento en unos pocos años, pero otros pueden permanecer sin síntomas y no requerir tratamiento durante muchos años.

Tratamiento

• Recomendado para pacientes con enfermedad sintomática o activa:
  • Etapa avanzada (Binet etapa C, Rai etapa III o IV)
  • Linfocitosis progresiva (tiempo de duplicación de linfocitos < 6 meses)
  • Insuficiencia medular progresiva (i.e., empeoramiento de la anemia, trombocitopenia)
  • Esplenomegalia masiva o en aumento
  • Linfadenopatía sintomática o agrandada (e.g., síntomas laríngeos compresivos)
  • Síntomas “B”:
    • Pérdida de peso involuntaria > 10% en 6 meses
    • Síntomas (e.g., fatiga) que afectan el trabajo o las actividades de la vida diaria
    • Fiebre prolongada o sudores nocturnos sin evidencia de infección
• Opciones de tratamiento:
  • No existe un régimen de tratamiento estándar de 1ra línea
  • Se consideran diferentes factores en la elección de las terapias (i.e., el estado funcional del paciente, las mutaciones asociadas, los objetivos de la atención).
  • Con el estado región variable de cadena pesada de inmunoglobulina no mutado, mutación genética del(17p) o TP53, las terapias dirigidas logran mejores resultados:
    • Inhibidores de la tirosina quinasa (ibrutinib, acalabrutinib)
    • Venetoclax
    • Los anticuerpos monoclonales (rituximab, obinutuzumab) se pueden combinar con los anteriores.
  • Con el estado de región variable de cadena pesada de inmunoglobulina mutado, la terapia dirigida es una opción, pero la quimioinmunoterapia también se considera para pacientes seleccionados:
    • Fludarabina, ciclofosfamida, rituximab
    • Régimen a base de clorambucilo
    • Bendamustina y rituximab
  • Si la leucemia linfocítica crónica recidivó, se debe considerar el trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (para pacientes seleccionados)

Transformación de Richter

• La transformación de Richter es el desarrollo de linfoma difuso de células B grandes en pacientes con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico pequeño.
• Se observa en el 2%–9% de los pacientes con leucemia linfocítica crónica
• Tiempo medio hasta la transformación: 23 meses después del diagnóstico
• Manifestada por:
  • Aumento significativo de linfadenopatía en 1 o más sitios
  • Esplenomegalia
  • Aumento de los síntomas constitucionales
• Hallazgos de laboratorio:
  • LDH elevada en > 50% de pacientes con transformación de Richter
  • Anemia, con Hb < 11 g/dL
  • Trombocitopenia, con recuento plaquetario < 100 000
• Rápidamente progresiva, con supervivencia de aproximadamente 5–8 meses después de la transformación
• El diagnóstico se realiza mediante una biopsia de un ganglio linfático agrandado u otros sitios de riesgo.
• Tratamiento: régimen de quimioterapia y rituximab (similar al del linfoma agresivo).

Pronóstico

• Supervivencia media: aproximadamente 10 años
• En < 30% de los pacientes se observa un curso clínico benigno de hasta por 20 años, con una causa de muerte que no está relacionada con la leucemia linfocítica crónica.
• Aquellos con enfermedad agresiva experimentan un rápido declive y mueren por complicaciones relacionadas con la leucemia linfocítica crónica.
• Los pacientes que están en tratamiento pueden tener una respuesta parcial o completa, pero eventualmente se produce una recaída.

Diagnóstico Diferencial

• Leucemia de células pilosas: leucemia crónica de células B rara caracterizada por la acumulación de linfocitos B maduros pequeños que tienen proyecciones similares a pelos visibles en el microscopio. Las células anormales se acumulan en la sangre periférica, médula ósea (causando fibrosis) y bazo. La afección también se observa en los ancianos. En alrededor del 20% de los casos se observa linfocitosis con citopenias. Si bien la leucemia linfocítica crónica y la leucemia de células pilosas comparten características de esplenomegalia y citopenias, la afectación de los ganglios linfáticos no es común en la leucemia de células pilosas.
• Linfoma folicular o linfoma nodular: un subtipo común de linfoma no Hodgkin. La afección se presenta con linfadenopatía periférica indolora. Tanto la leucemia linfocítica crónica como el linfoma folicular tienen células tumorales pequeñas, pero el linfoma folicular tiene un patrón de crecimiento nodular notable. A veces, la leucemia linfocítica crónica tiene centros de proliferación prominentes que pueden parecerse al linfoma folicular. La expresión de CD5 en la leucemia linfocítica crónica no es una característica del linfoma folicular.
• Linfoma de células del manto o linfoma linfocítico intermedio: tipo de neoplasia de células B maduras. Las células malignas del linfoma de células del manto a veces tienen similitudes con la leucemia linfocítica crónica y tienen irregularidades nucleares. También hay expresión de CD5 y CD20. Sin embargo, a diferencia de la leucemia linfocítica crónica, el linfoma de células del manto se tiñe con ciclina D1 positiva (que es negativa en la leucemia linfocítica crónica).
• Linfocitosis transitoria: infecciones como la mononucleosis infecciosa o la toxoplasmosis pueden causar una linfocitosis importante. Sin embargo, en las infecciones, la elevación de los linfocitos es temporal, a menudo no más de unas pocas semanas. Los linfocitos no son clonales y no infiltran la médula ósea.