Hemoglobinuria Paroxística Nocturna

Descripción General

Epidemiología

• Prevalencia: aproximadamente 5 casos por cada millón de pacientes
• Razón con relación al sexo: hombres = mujeres
• Edades afectadas: principalmente adultos jóvenes; también niños y personas de > 70 años

Etiología

• Mutación somática ligada al cromosoma X, del gen de la subunidad A de la fosfatidilinositol N-acetilglucosaminiltransferasa (PIG-A) en una célula madre hematopoyética multipotente
• Gen PIG-A: responsable del 1er paso en la síntesis del glucosilfosfatidilinositol
• El glucosilfosfatidilinositol ancla decenas de proteínas a la superficie celular, incluidos los inhibidores del complemento (reguladores) CD59 y CD55.
• CD59: protege los eritrocitos contra la hemólisis intravascular mediada por el complejo de ataque a membrana
• CD55: protege los eritrocitos contra la opsonización por el complemento C3b y la posterior hemólisis extravascular
• Los eritrocitos pueden mostrar una ausencia parcial o total de proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol.
• La expansión clonal benigna de las células madre mutadas da lugar a eritrocitos deficientes en CD59/CD55.

Clasificación

Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) clásica:

• Evidencia clínica de hemólisis intravascular:
  • Reticulocitosis
  • ↑ LDH sérica
  • ↑ Bilirrubina indirecta
  • Haptoglobina sérica baja
• No hay evidencia de una anormalidad preexistente definida de la médula ósea

HPN en el marco de un trastorno específico de la médula ósea:

• Pruebas clínicas y de laboratorio de hemólisis
• Anomalía medular comórbida preexistente (o antecedente de una):
  • Anemia aplásica
  • Síndrome mielodisplásico
  • Mielofibrosis

HPN subclínica:

• Anomalía medular comórbida preexistente (o antecedente de una):
  • Anemia aplásica
  • Síndrome mielodisplásico
  • Mielofibrosis
• Pequeñas poblaciones de eritrocitos y/o granulocitos deficientes en proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol, detectadas por análisis de citometría de flujo
• No hay evidencia clínica o por laboratorios de hemólisis

Fisiopatología

Genética

Gen PIG-A (fisiología normal):

• Situado en el cromosoma X
• Codifica para glucosilfosfatidilinositol:
  • Ancla ciertas proteínas a la membrana celular
  • Ancla CD55 y CD 59 en múltiples líneas de células sanguíneas:
    • Eritrocitos
    • Neutrófilos
    • Monocitos
    • Plaquetas
  • CD55 y CD59 son proteínas de superficie reguladoras del complemento:
    • Evitan la unión del complemento a las células sanguíneas circulantes
    • CD59 (también llamado inhibidor de membrana de la lisis reactiva) impide la formación del complejo de ataque a la membrana (evita la hemólisis intravascular).
    • CD55 (también llamado factor acelerador de la descomposición) impide la destrucción de las células sanguíneas mediada por la opsonización/complemento en el bazo (evita la hemólisis extravascular).

Gen PIG-A (mutación):

• Mutación de las células progenitoras hematopoyéticas
• Produce la expansión clonal de múltiples líneas de células sanguíneas:
  • Eritrocitos
  • Neutrófilos
  • Monocitos
  • Plaquetas
• Las células sanguíneas carecen de las proteínas de superficie CD55 y CD59:
  • Amplificación incontrolada del sistema del complemento
  • Se produce hemólisis intravascular y extravascular.
  • Múltiples manifestaciones patológicas subsiguientes

Insuficiencia de la médula ósea

• Caracterizada por citopenias periféricas asociadas a hematopoyesis deficiente
• Presente, en cierto grado, en todos los pacientes con HPN
• Se desconoce el mecanismo de asociación entre la HPN y la anemia aplásica:
  • La anemia aplásica se desarrolla en 10%–20% de los pacientes con HPN.
  • La hemoglobinuria paroxística nocturna se desarrolla en el 5% de los pacientes con anemia aplásica.
• La insuficiencia de la médula ósea en la HPN es muy variable:
  • Disminución leve de las células madre hematopoyéticas (extremo leve del espectro)
  • Anemia aplásica grave (extremo grave del espectro)
• Mecanismo de insuficiencia de la médula ósea en la HPN:
  • El mecanismo propuesto es la destrucción de las células precursoras hematopoyéticas mediada por el complemento.
  • Todavía no se comprende completamente

Anemia

• El mecanismo principal es la hemólisis intravascular:
  • Los eritrocitos circulantes carecen del efecto protector de CD59
  • Los factores del complemento ensamblan/activan el complejo de ataque a la membrana en la membrana del eritrocito y provocan su lisis:
    • Hemoglobina liberada a la circulación
    • Múltiples manifestaciones patológicas subsiguientes
• El mecanismo secundario es la hemólisis extravascular:
  • Los eritrocitos circulantes carecen del efecto protector de CD55.
  • El complemento opsoniza o se acumula en la membrana de los eritrocitos.
  • La opsonización marca los eritrocitos para su eliminación fagocítica en el bazo.
• Otros factores que contribuyen a la anemia:
  • Pérdida de hierro por lisis excesiva y crónica de los eritrocitos:
    • Algunas pérdidas de hierro por hemoglobinuria
    • Parte del hierro se pierde por depósito en los tejidos
  • Carencia de producción de eritrocitos:
    • Insuficiencia subyacente de la médula ósea
    • Deficiencia de hierro

Participación de los neutrófilos

Los neutrófilos también presentan una deficiencia de proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol:

• Mayor sensibilidad a la lisis mediada por el complemento
• Una vez realizada la lisis, puede liberar citoquinas en la circulación:
  • Aceleran aún más la actividad del complemento
  • Aumento del potencial trombogénico
• La lisis excesiva de neutrófilos puede conducir a una mayor susceptibilidad a infecciones.

Participación de las plaquetas

Los factores mediados por plaquetas incluyen:

• El déficit de óxido nítrico (NO) provoca activación y agregación de las plaquetas.
• Las plaquetas deficientes en proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol se activan con el complemento.
• La falta de CD59 en las membranas de las plaquetas induce especialmente la agregación plaquetaria.

Trombofilia y trombosis

La trombosis en sitios inusuales (venas hepáticas, mesentéricas, cerebrales, cutáneas) es típica de la HPN.

• Factores mediados por NO:
  • En la lisis de los eritrocitos, se libera hemoglobina en la circulación
  • La hemoglobina se une a la haptoglobina hasta que esta se satura.
  • Tras saturar la haptoglobina, la hemoglobina libre se une al NO circulante, que:
    • Normalmente, disminuye la adhesión endotelial
    • Normalmente, previene la activación y agregación de las plaquetas
    • Normalmente, causa vasodilatación
  • Pero si él NO se agota en la circulación periférica:
    • ↓ NO aumenta la adhesión endotelial.
    • ↓ NO aumenta la activación y la agregación de las plaquetas.
    • ↓ NO provoca vasoconstricción → exposición del factor tisular → desencadena la cascada de coagulación extrínseca.
• Factores mediados por plaquetas:
  • La deficiencia de NO conduce a la activación y agregación de las plaquetas.
  • Las plaquetas deficientes en proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol se activan con el complemento.
  • La falta de CD59 en las membranas de las plaquetas induce su agregación.
• Factores vasculares:
  • Activación del complemento en la superficie de células endoteliales
  • La hemólisis intravascular puede proporcionar superficies de membrana friables en las que puede iniciarse la coagulación.
  • Flujo lento: La trombosis de la HPN es mucho más frecuente en el sistema venoso que en el arterial, sobre todo en venas grandes o donde el flujo es más lento.
    • Hepático
    • Portal
    • Esplénica
    • Mesentérica
    • Pulmonar
    • Cerebrales
    • Cutáneas
• Otros factores:
  • Mecanismo desconocido de aumento de la actividad procoagulante y fibrinolítica
  • La lisis de los leucocitos puede liberar moléculas vasoactivas y/o trombogénicas.

Afectación renal

La insuficiencia renal es progresiva y multifactorial.

• Necrosis tubular aguda como efecto del hemo y del hierro (nefropatía pigmentaria)
• Obstrucción tubular con cilindros pigmentados
• Disminución de la perfusión renal por trombosis de la vena renal
• Disminución de la perfusión renal por trombosis arterial
• Disminución de la perfusión renal por ↓ vasoconstricción mediada por NO

Distonía del músculo liso

• Tras la lisis de los eritrocitos, la hemoglobina se libera en la circulación
• La hemoglobina se une a la haptoglobina hasta que esta se satura.
• Tras saturar la haptoglobina, la hemoglobina libre se une al NO circulante, que:
  • Normalmente, relaja el tono del músculo liso
  • Su nivel desciende en la circulación periférica
• El descenso del NO conduce a contracción del músculo liso.
• Las manifestaciones clínicas dependen de la población de células de músculo liso afectada.

Paroxismos de hemólisis

Las exacerbaciones de la hemólisis pueden deberse a:

• Administración de hierro a un paciente con deficiencia de hierro:
  • Eritrocitos carentes de CD59/CD55 son liberados a la circulación
  • Se produce hemólisis intra/extravascular
• Activación exógena del sistema del complemento:
  • Infección/sepsis
  • Cirugía/traumatismos
  • Medicamentos

Participación de los anticuerpos

• El test de Coombs detecta la presencia de anticuerpos en las anemias hemolíticas autoinmunes.
• La HPN no tratada es una anemia hemolítica Coombs-negativa.
• La positividad de Coombs suele darse en pacientes con HPN tratadas con eculizumab:
  • Eculizumab es un anticuerpo monoclonal que bloquea la formación del complejo de ataque a la membrana mediada por el complemento:
    • No se produce hemólisis intravascular.
    • Este anticuerpo se detecta mediante el test de Coombs.
  • Los factores del complemento que no se consumen en la formación del complejo de ataque a la membrana quedan libres en la circulación y recubren las superficies de eritrocitos que carecen de la protección de CD55:
    • El eritrocito es ahora opsonizado por el complemento.
    • Los eritrocitos opsonizados sufren hemólisis extravascular.

Presentación Clínica

Síntomas asociados a hemólisis

• Hemoglobinuria:
  • Clásicamente, se nota en la 1ra orina de la mañana
  • Puede ocurrir a cualquier hora del día o de la noche
  • De naturaleza intermitente (paroxística)
• Ictericia
• Nefrotoxicidad relacionada con el hemo/hierro:
  • Insuficiencia renal aguda
  • Enfermedad renal crónica

Síntomas asociados a anemia

• Fatiga
• Debilidad
• Disnea
• Palpitaciones
• Palidez
• Taquicardia

Síntomas asociados a contracción del músculo liso

Estos síntomas se deben a la disminución del NO circulante:

• Disfagia (esofágico)
• Náuseas (intestinal)
• Dolor abdominal (intestinal)
• Disfunción eréctil (microvascular/cuerpo cavernoso)
• Hipertensión pulmonar (arteria pulmonar)

Síntomas asociados a trombosis

• Edema/cambio de coloración/dolor de las extremidades por trombosis venosa profunda (TVP)
• Embolia pulmonar
• La trombosis de las venas cerebrales/senos durales provoca:
  • Déficit neurológico focal
  • Hipertensión intracraneal
  • Encefalopatía
• La trombosis de la vena cutánea conduce a:
  • Equimosis
  • Púrpura fulminante
• La trombosis de la vena hepática/portal/mesentérica provoca:
  • Dolor abdominal
  • Esplenomegalia
  • Síndrome de Budd-Chiari

Síntomas asociados a neutropenia

• Susceptibilidad a infecciones
• El aumento de las citoquinas circulantes conduce a:
  • Malestar/fatiga
  • Inflamación
  • Síndrome similar a la sepsis

Diagnóstico

Hemograma

• Anemia (↓ recuento de eritrocitos, ↓ hematocrito):
  • Variable, pero generalmente presente en algún grado
  • Puede ser sutil o pronunciada dependiendo del grado de hemólisis
  • Puede o no ser normocítica, microcítica o macrocítica, dependiendo del grado de deficiencia de vitamina B₁₂, folato o hierro
• ↓ o normal recuento de neutrófilos
• ↓ o normal recuento de plaquetas
• ↑ Hemoglobina libre

Química

• ↑ AST/ALT (si hay congestión hepática)
• ↑ Creatinina (si hay toxicidad renal)
• ↑ Bilirrubina
• ↑ LDH
• ↓ Fosfatasa alcalina leucocitaria

Análisis de orina

• Coloración roja o rosada macroscopica
• Hemoglobina positiva
• No hay eritrocitos en la microscopía
• +/- proteínas en función de la integridad renal

Análisis de médula ósea

• El déficit de proteínas ancladas a glucosilfosfatidilinositol puede demostrarse en las células de la médula ósea mediante citometría de flujo.
• Innecesario para el diagnóstico estándar de la HPN
• Necesario para una correcta clasificación:
  • Evaluar otros síndromes de insuficiencia medular.
  • Evaluar otras mielopatías clonales.

Citometría de flujo de sangre periférica

• Indicada para el tamizaje de:
  • Hemoglobinuria
  • Hemólisis intravascular Coombs-negativa
  • LDH sérica anormalmente alta, especialmente con déficit de hierro concomitante
  • Trombosis venosa en lugares no habituales
  • Anemia aplásica (en el momento del diagnóstico y una vez al año)
  • Anemia refractaria
  • Síndrome mielodisplásico
  • Disfagia episódica o dolor abdominal con evidencia de hemólisis intravascular
• Indicada para el diagnóstico definitivo y el seguimiento de la HPN:
  • Debe mostrar ≥ 5% de población de eritrocitos deficientes en CD55 y CD59 o ≥ 20% de granulocitos deficientes en CD55/CD59 para diagnosticar HPN.
  • Los pacientes con una deficiencia probada de proteínas ancladas a GPI deben ser monitoreados anualmente para dar seguimiento al tamaño de la población clonal.

Tratamiento

Tratamiento médico

• Eculizumab o ravulizumab: anticuerpos monoclonales humanizados que se unen al componente del complemento C5
• Previene la escisión de C5 y la hemólisis intravascular por complejos de ataque a la membrana
• Efecto:
  • Eliminación o notable reducción de las transfusiones de sangre
  • Disminución marcada de las complicaciones trombóticas
• Administración:
  • IV cada 2 semanas para eculizumab
  • IV cada 8 semanas para ravulizumab
• Desventajas:
  • Mayor riesgo de infecciones por Neisseria potencialmente mortales, que requieren vacunación previa al tratamiento y antibióticos diarios para profilaxis
  • Costo elevado: aproximadamente 400 000 dólares (EE. UU.)/año
• La hemólisis extravascular continuará, debido a la opsonización de los eritrocitos por los fragmentos de C3.

Trasplante de médula ósea

• La única cura definitiva, pero tiene importantes riesgos intrínsecos
• Indicado sobre todo para:
  • Anemia aplásica grave
  • Síndrome mielodisplásico severo
  • Complicaciones de la HPN que no responden a los inhibidores del complemento (o si no están disponibles)

Terapia de soporte

• Siempre se proporciona, independientemente de otras terapias ofrecidas
• Transfusiones de eritrocitos de sangre leucorreducida/filtrada (utilizada ahora de forma rutinaria para toda sangre transfundida):
  • Disminuye el riesgo de reacción de anticuerpos a los antígenos leucocitarios
  • Disminuye la activación del complemento
• Suplemento de vitamina B₁₂/ácido fólico si hay hemólisis en curso
• Suplemento de hierro si hay deficiencia de hierro debido a la hemoglobinuria
• Anticoagulantes en pacientes con antecedentes o predisposición genética a la trombosis: anticoagulación de por vida si es de alto riesgo o si se ha producido una trombosis atípica
• Monitoreo regular (cada 6–12 meses):
  • Hemograma completo con diferencial
  • Recuento de reticulocitos
  • LDH
  • Química sanguínea (electrolitos, función renal, función hepática)
  • Estudios del hierro (hierro sérico, capacidad total de fijación del hierro y ferritina)
  • Citometría de flujo para determinar cualquier cambio en el tamaño del clon de HPN
  • Biopsia de médula ósea si hay pancitopenia o sospecha de anemia aplásica o síndrome mielodisplásico

Pronóstico

• Historia natural, solo con medidas de soporte:
  • Mediana de supervivencia tras el diagnóstico: 10–20 años
  • Complicaciones principales:
    • Pancitopenia
    • Trombosis
    • Síndrome mielodisplásico
  • Causas de muerte:
    • Trombosis venosa: primera causa
    • Infección en caso de neutropenia grave
    • Leucemia mieloide aguda
• Con los inhibidores del complemento (eculizumab y ravulizumab), la mortalidad parece similar a la de los controles emparejados por edad, pero los datos temporales son limitados hasta ahora
• Trasplante de médula ósea: curativo pero con importantes riesgos inherentes
• Rara vez se produce una recuperación completa y espontánea.

Diagnóstico Diferencial

• Anemia hemolítica: trastornos hereditarios (por ejemplo, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), esferocitosis hereditaria, anemia de células falciformes) o trastornos adquiridos (e.g., trastornos inmunitarios, productos químicos y medicamentos tóxicos, agentes antivirales, daños físicos, infecciones) que también se presentan con hemólisis que conduce a anemia (pero no con trombosis e insuficiencia de la médula ósea). Se trata de una categoría amplia, ya que cada una de las anemias hemolíticas tiene mecanismo, presentación y tratamiento únicos.
• Anemia aplásica: se produce como resultado de un daño en las células madre hematopoyéticas. Más del 10% de los casos de anemia aplásica se convertirán en HPN. Además, algunas personas con HPN desarrollarán anemia aplásica. Al igual que la HPN, la anemia aplásica se presenta con insuficiencia de la médula ósea y recuento bajo de células sanguíneas (pero no con trombosis). El tratamiento de la anemia aplásica puede incluir medicamentos, transfusiones de sangre o trasplante de células madre.
• Isquemia mesentérica aguda: se presenta con dolor abdominal agudo en un paciente con una fuente de trombos/embolias identificable, que obstruyen los vasos mesentéricos (e.g., ateroma preexistente, fibrilación auricular). Diagnosticado mediante angiografía. Tratada con embolectomía o cirugía para resecar el intestino necrótico.
• Hemoglobinuria paroxística por frío: anemia hemolítica autoinmune rara que se observa en niños pequeños, desencadenada por una enfermedad infecciosa, una neoplasia o disfunción inmunitaria. Los anticuerpos IgM se unen a los eritrocitos en el frío y fijan el complemento. Al calentarse, los anticuerpos se disocian y el complemento realiza la lisis los eritrocitos, lo que provoca una hemólisis extravascular. El diagnóstico se realiza mediante test de Coombs. El tratamiento es preventivo.
• Obstrucción de la vena porta: suele estar causada por una trombosis primaria de la vena porta debida a una coagulopatía heredada, adquirida o asociada a cirrosis. También se produce obstrucción extrínseca. Los hallazgos clínicos suscitan la sospecha clínica, pero la presencia de una masa o un trombo en imagenología (ultrasonido o tomografía computarizada(TC)) es diagnóstica. El tratamiento incluye trombectomía, escisión de la masa/tumor, y/o anticoagulación.
• Trombosis de la vena renal: La causa más común de trombosis de la vena renal es el síndrome nefrótico. Otras causas son trastornos primarios de hipercoagulabilidad (como la HPN), tumores renales, compresión extrínseca, traumatismos y, raramente, enfermedad inflamatoria intestinal. Esta patología se presenta con insuficiencia renal (aguda o crónica). Diagnosticada con imágenes (ultrasonido o TC). El tratamiento incluye trombectomía, escisión de la masa/tumor, y/o anticoagulación.