Hemangioblastoma

Descripción General

Definición

Los hemangioblastomas son neoplasias del SNC raras, de crecimiento lento, benignas y altamente vascularizadas que tienen una alta asociación con la enfermedad de von Hippel-Lindau, que es una condición autosómica dominante caracterizada por una variedad de tumores benignos y malignos.

• Los tumores se encuentran con mayor frecuencia en el cerebelo.
• Los hemangioblastomas suelen encontrarse en el parénquima unido a la piamadre o cerca de ella, una parte de las meninges (formadas por 3 capas fibrosas) que recubren el SNC:
  • Duramadre: la capa externa, que forma una cubierta de colágeno resistente
  • Aracnoides: capa intermedia que consta de epitelio escamoso simple con una malla suelta de colágeno y fibras elásticas
  • Piamadre: capa interna delgada en contacto con el cerebro y la médula espinal

Epidemiología

• Esporádico: 75%
• Asociado a von Hippel-Lindau: 25%
• Incidencia:
  • Extremadamente raro
  • 2,5% de todas las neoplasias intracraneales
  • 5% de los tumores de la médula espinal
• Sexo: La incidencia es mayor en hombres que en mujeres (2:1).
• Edad:
  • Los niños rara vez se ven afectados.
  • La edad máxima de incidencia es de 20–50 años.

Etiología

• Se desconoce la causa exacta del hemangioblastoma.
• Se está considerando una mutación en el gen VHL debido a una alta asociación con von Hippel-Lindau.

Fisiopatología

Localización del tumor

Los hemangioblastomas crecen adheridos a la piamadre (capa meníngea más interna)

• Parénquima del cerebelo
• Tronco encefálico
• Médula espinal

Patogénesis

Aunque los hemangiomas esporádicos no tienen una patogénesis clara, se cree que los hemangiomas asociados con von Hippel-Lindau son causados por una mutación en el gen VHL. Hasta el 50% de los hemangioblastomas esporádicos también tienen mutaciones o deleciones en el gen VHL.

• Gen VHL:
  • Gen supresor de tumores encontrado en el cromosoma 3p
  • Responsable de la inhibición del factor 2α inducible por hipoxia (HIF-2α) por degradación proteasomal mediada por ubiquitina
• HIF-2α:
  • Parte de un complejo de proteína de factor de transcripción más grande llamado HIF, que participa en la regulación de la capacidad del cuerpo para adaptarse a los cambios en los niveles de oxígeno.
  • HIF puede inducir la expresión de más de 70 genes diana, que incluyen:
    • Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés)
    • Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF, por sus siglas en inglés)
    • Eritropoyetina
    • Factor de crecimiento transformante α (TGF-α)
• Cuando hay suficiente oxígeno disponible, la proteína VHL ayuda a suprimir el HIF.
• Un gen VHL disfuncional (causado por mutación o deleción) puede conducir a la acumulación de HIF-α debido a la incapacidad de degradar HIF-2α.
• La estabilización de HIF-2α le permite inducir la expresión de sus genes diana → ↑ factores angiogénicos → crecimiento tumoral

Desarrollo de síntomas

El desarrollo de los síntomas es causado por:

• Compresión directa del tumor sobre las estructuras neurales
• Sangrado peritumoral
• Complicaciones paraneoplásicas

Presentación Clínica y Complicaciones

Presentación Clínica

Los síntomas dependen de la ubicación y la progresión del tumor. Los síntomas más comunes que se observan son:

• Cefalea: más común
• Dolor local (común en lesiones de la médula espinal)
• Ataxia cerebelosa y descoordinación
• Aumento de la presión intracraneal (PIC) debido a hidrocefalia obstructiva
• Disfunción del nervio oculomotor
• Debilidad motora
• Déficits sensoriales

Hemangioblastomas esporádicos versus asociados a von Hippel-Lindau

Complicaciones

Las complicaciones suelen ocurrir por aumento del tamaño del tumor (> 1,5 cm), provocando compresión, o por hemorragia espontánea:

• Síntomas de aumento de la PIC/hidrocefalia obstructiva rápida
• Estado mental alterado
• Policitemia por producción ectópica de eritropoyetina (síndrome paraneoplásico)
• Cuadriplejia

Diagnóstico

Si bien la principal herramienta diagnóstica es la imagenología, el estándar de oro del diagnóstico requiere la histopatología de una muestra de biopsia.

Imagenología

Se deben obtener imágenes de todo el eje neural para descartar lesiones múltiples, que son comunes en los casos de von Hippel-Lindau.

• RM de contraste:
  • La RM realzada con gadolinio es el método de imagenología más sensible para diagnosticar el hemangioblastoma.
  • Rasgos característicos:
    • Nódulo realzado asociado a un quiste (60% de los tumores)
    • Tumor sólido realzado (40%)
  • T1 muestra un nódulo hipointenso a isointenso
  • T2 muestra un nódulo hiperintenso
  • Cualquier quiste presente tiene la misma densidad que el LCR.
• TC:
  • No es el método preferido de diagnóstico, ya que los tumores pequeños pueden quedar ocultos por los artefactos óseos
  • Una TC sin contraste muestra un nódulo isointenso.
  • Con contraste: intenso realce homogéneo de los nódulos
  • La TC también se utiliza como adyuvante de la angiografía cuando el paciente no puede someterse a una RM.
• Angiografía cerebral y espinal:
  • Se observa un elevado «blush» tumoral vascular con arterias agrandadas y venas dilatadas.
  • Puede detectar el suministro de sangre al tumor → ayuda al cirujano en la resección adecuada del tumor

Examen oftalmológico

• Los hemangioblastomas tienen una alta asociación con von Hippel-Lindau, que se asocia con hemangioblastomas retinianos.
• Se puede realizar una angiografía retiniana para descartar la presencia de un hemangioblastoma retiniano.

Histopatología

• Estándar de oro para el diagnóstico
• Examen macroscópico: nódulos rojos muy vascularizados bien delimitados
• Examinación microscópica:
  • Amplias redes vasculares con capilares estructuralmente normales
  • Células estromales neoplásicas:
    • Núcleos hipercromáticos, pleomórficos
    • Tasa mitótica baja
    • Sin atipia
    • Fibras de Rosenthal
• Pueden aparecer 2 componentes celulares distintos en el mismo tumor:
  • Tipo 1: pequeñas células endoteliales perivasculares con núcleos hipercromáticos y citoplasma escaso
  • Tipo 2: citoplasma vacuolado y rico en lípidos

Tratamiento y Pronóstico

La resección quirúrgica es el enfoque principal para tratar los hemangioblastomas. Las terapias adyuvantes comúnmente se requieren en los hemangioblastomas asociados con von Hippel-Lindau, y las opciones incluyen radioterapia, embolización endovascular y terapia antiangiogénica.

Cirugía

La cirugía es el enfoque definitivo primario para tratar los hemangioblastomas, ya que son tumores benignos no invasivos.

• Los tumores suelen estar bien delimitados de las estructuras circundantes, pero son muy vascularizados y se localizan en áreas neurológicamente sensibles.
• La angiografía preoperatoria es útil para identificar las arterias de alimentación.
• Necesidad de terapia adyuvante:
  • Generalmente, no se requiere en tumores únicos esporádicos
  • Típicamente requerida en tumores múltiples y/o asociados a von Hippel-Lindau

Otras modalidades terapéuticas

• Radioterapia:
  • La radioterapia postoperatoria reduce la recurrencia de los hemangioblastomas.
  • Indicaciones:
    • Lesiones inaccesibles quirúrgicamente
    • Múltiples lesiones
• Embolización endovascular:
  • Objetivo: disminuir la vascularización del tumor y reducir las complicaciones intraoperatorias de la hemorragia
  • Los tumores grandes se pueden reducir considerablemente para facilitar la resección.
• Inhibidores angiogénicos: bevacizumab
  • Mecanismo de acción: un anticuerpo monoclonal que se une e inhibe los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular → ↓ angiogénesis
  • Usos: pacientes con Von Hippel-Lindau con tumores que no responden a la cirugía o a la radiación, o que no son susceptibles de ellas
• Inhibidor de HIF-2ɑ (belzutifan):
  • Para individuos con enfermedad de von Hippel-Lindau conocida
  • Se utiliza para retrasar la cirugía en aquellos con tumores de rápido crecimiento
  • También es beneficioso para individuos con tumores refractarios o recurrentes

Pronóstico

El pronóstico es bueno en la mayoría de los hemangioblastomas tratados:

• La resección quirúrgica limpia (con márgenes quirúrgicos negativos), especialmente en tumores esporádicos solitarios, asegura un buen pronóstico.
• La detección e intervención temprana es favorable.
• Hemangioblastomas asociados con von Hippel-Lindau:
  • Mayor probabilidad de recurrencia que los tumores esporádicos
  • Peor pronóstico
  • Mayor asociación con déficits neurológicos

Diagnóstico Diferencial

• Meningioma: tumores que surgen de las meninges del cerebro y la médula espinal. Los meningiomas suelen ser asintomáticos, pero pueden presentarse con cefalea, convulsiones y alteraciones visuales. El diagnóstico se realiza mediante RM y biopsia. Los casos asintomáticos generalmente se mantienen bajo observación, mientras que los pacientes sintomáticos se tratan quirúrgicamente o con radiación. A diferencia de los hemangioblastomas, los meningiomas siempre están cerca de las meninges y, a menudo, tienen datos de inserción de la duramadre (e.g., signo de la cola dural).
• Glioblastoma multiforme: astrocitoma de grado IV según la World Health Organization (WHO) rápidamente progresivo que surge de los astrocitos (células gliales en el cerebro) y se presenta clínicamente como cefalea, náuseas, somnolencia, visión borrosa, cambios de personalidad y convulsiones. La imagenología, la presentación clínica y la biopsia son los pilares del diagnóstico. El tratamiento incluye radioterapia, quimioterapia y escisión quirúrgica. El pronóstico es malo, incluso con tratamiento. A diferencia del hemangioblastoma, el glioblastoma multiforme no se asocia con Von Hippel-Lindau.
• Oligodendroglioma: tumor del SNC que surge de los oligodendrocitos. El oligodendroglioma puede presentarse con déficits neurológicos focales, convulsiones y cambios de personalidad según la ubicación exacta. El diagnóstico se realiza mediante imagenología de RM y biopsia. Los oligodendrogliomas suelen desarrollarse en los hemisferios cerebrales, normalmente en el lóbulo frontal, y rara vez se encuentran en el área infratentorial o en la médula espinal. El tratamiento implica la resección quirúrgica posiblemente acompañada de radiación y/o quimioterapia.
• Aneurisma cerebral: debilidad en la pared de un vaso sanguíneo que irriga el cerebro que sobresale y corre el riesgo de romperse. Un aneurisma no roto suele ser asintomático y la ruptura de un aneurisma provoca celafea intensa y repentina. Los aneurismas cerebrales se diagnostican con TC, angiografía o ultrasonido. El tratamiento depende de la ubicación y generalmente se trata con un injerto de stent endovascular.