Glucólisis

Pasos 1–5: 1ra Mitad de la Glucólisis

La 1ra mitad de la glucólisis requiere una inversión energética de 2 moléculas de ATP y sirve para convertir la glucosa hexosa en 2 triosas. El proceso consta de 5 pasos:

1. Glucosa → glucosa 6-fosfato (G6P, por sus siglas en inglés)
   • La hexoquinasa transfiere un grupo fosforilo del ATP al 6to carbono de la glucosa para formar G6P.
     • Requiere magnesio (Mg²⁺) como cofactor
     • Requiere ATP
   • En el hígado, este paso es catalizado por la glucoquinasa (una enzima con la misma función, pero con menor afinidad por la glucosa), lo que ayuda al hígado a actuar como un “amortiguador” de la glucosa en la sangre.
2. G6P → fructosa-6-fosfato (F6P, por sus siglas en inglés)
   • La fosfoglucosa isomerasa convierte G6P en F6P.
   • Isomeriza la aldosa glucosa a una cetosa fructosa
3. F6P → fructosa-1,6-bifosfato (FBP, por sus siglas en inglés)
   • La fosfofructoquinasa (PFK, por sus siglas en inglés) fosforila F6P en C1, produciendo FBP.
   • Requiere Mg²⁺ como cofactor
   • Requiere ATP
   • Esta es una reacción determinante de la velocidad en la glucólisis, por lo tanto, es un paso regulado
4. FBP → gliceraldehído 3-fosfato (GAP, por sus siglas en inglés) + fosfato de dihidroxiacetona (DHAP, por sus siglas en inglés)
   • La aldolasa escinde la FBP de 6 carbonos en 2 moléculas diferentes de 3 carbonos, GAP y DHAP.
   • La reacción es una escisión aldólica con un enolato intermediario estabilizado por resonancia.
5. DHAP → GAP
   • La triosa-fosfato isomerasa interconvierte el DHAP y GAP para permitir que el DHAP continúe a través de la glucólisis.

Pasos 6–10: 2da Mitad de la Glucólisis

La 2da mitad de la glucólisis convierte la triosa GAP en piruvato, con la generación concomitante de 4 ATP y 2 NADH por 2 GAP. Por lo tanto, la inversión en energía de los pasos 1–5 se paga dos veces aquí. En ciertos tipos y condiciones celulares, estos 5 pasos son la fuente predominante de ATP:

6. GAP → 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG, por sus siglas en inglés)
   • La gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa cataliza la fosforilación y oxidación de GAP, produciendo 1,3-bifosfoglicerato (1,3-BPG).
   • El 1,3-BPG es el 1er intermediario de alta energía en la glucólisis.
   • Produce 2 NADH a partir del NAD⁺ y un ion fosfato (Pi)
     • En condiciones aeróbicas, la oxidación de NADH en la cadena respiratoria regenera NAD⁺ y produce ATP adicional.
     • En condiciones anaeróbicas, se requieren reacciones adicionales para regenerar NAD⁺.
7. 1,3-BPG → 3-fosfoglicerato
   • La fosfoglicerato quinasa convierte el 1,3-BPG en 3-fosfoglicerato (3PG, por sus siglas en inglés).
   • Requiere de Mg²⁺ como cofactor
   • Produce ATP
   • Las reacciones de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa y fosfoglicerato quinasa se acoplan para permitir que la reacción de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa, energéticamente desfavorable, sea “empujada hacia adelante” por la reacción de la fosfoglicerato quinasa altamente favorable.
8. 3PG → 2-fosfoglicerato
   • La fosfoglicerato mutasa convierte 3PG en 2-fosfoglicerato (2PG, por sus siglas en inglés) mediante la transferencia del grupo funcional fosfato de C3 a C2.
   • Genera un complejo enzimático de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG)
9. 2PG → fosfoenolpiruvato (PEP, por sus siglas en inglés)
   • La enolasa deshidrata 2PG a PEP.
   • PEP es el 2do intermediario de alta energía formado en la glucólisis.
10. PEP → piruvato
    • La piruvato quinasa convierte el PEP en piruvato (Pyr), liberando una gran cantidad de energía, que se utiliza para impulsar la síntesis de ATP.
    • Produce ATP

Reacción neta: glucosa + 2 P_i + 2 ADP + 2 NAD⁺ → 2 piruvato + 2 ATP + 2 NADH + 2 H⁺ + 2 H₂O

Regulación de la Glucólisis

• La glucólisis opera de forma continua en la mayoría de los tejidos, con un ritmo variable según las necesidades de la célula.
• Los factores que inducen la glucólisis reprimen la gluconeogénesis (lo contrario de la glucólisis) y viceversa porque la gluconeogénesis se regula recíprocamente.
• La insulina y el glucagón son las principales hormonas que controlan los flujos de la glucólisis y la gluconeogénesis.
• La regulación óptima de la vía se logra controlando las reacciones con un gran cambio de energía libre negativa, de las cuales hay 3 en la glucólisis.

Hexoquinasa (HK)

• Regula el paso 1 de la vía
• Regulada negativamente por el exceso de G6P
• No es relevante cuando la glucosa se deriva del glucógeno, ya que la glucosa se libera del glucógeno como G6P

Fosfofructoquinasa

• La PFK-1 es el punto de control de flujo primario para la glucólisis; regula el paso 3
• FBPasa cataliza el paso inverso a PFK-1 en la gluconeogénesis y las 2 enzimas se regulan recíprocamente.
  • Cuando se inhibe la PFK-1 y se activa la FBPasa, el flujo se desplaza de la glucólisis a la gluconeogénesis.
• PFK-1 es inhibida alostéricamente por el ATP, un indicador de abundancia energética.
• La PFK-1 es activada alostéricamente por el adenosin monofosfato (AMP, por sus siglas en inglés) y el adenosin difosfato (ADP, por sus siglas en inglés), indicadores de escasez energética.
• El citrato inhibe alostéricamente a la PFK-1.
• La PFK-1 es activada alostéricamente por la fructosa-2,6-bisfosfato (F2,6P, por sus siglas en inglés).
  • F2,6P tiene el efecto opuesto en el paso opuesto en la gluconeogénesis.
  • F2,6P es sintetizada y degradada por una enzima bifuncional llamada PFK-2/FBPase-2, cuya actividad está controlada por muchas hormonas y efectores alostéricos.
  • F6P promueve la síntesis de F2,6P, activando la glucólisis.
  • En estado absortivo: la insulina estimula la desfosforilación de PFK-2/FBPase-2 → aumento de los niveles de F2,6P → aumento del flujo glucolítico
• Las catecolaminas (a través del AMP cíclico) inhiben las enzimas glucolíticas HK, PFK-1, PFK-2 (que produce fructosa 2,6 bisfosfato) y PK.
  • Inducción de la síntesis de piruvato carboxilasa, PEP carboxiquinasa, FBPasa y G6Pasa

Piruvato quinasa (PK)

• Regula el paso 10 (último) de la vía
• Activada alostéricamente por la FBP, lo que indica la acumulación de intermediarios glucolíticos regulados al alza: da como resultado un “tirón” a través de la vía glucolítica
• Inhibida alostéricamente por ATP, lo que indica abundante suministro energético
• En el hígado, es inhibida alostéricamente por la alanina, un precursor de la gluconeogénesis

Relevancia Clínica

• Galactosemia: metabolismo defectuoso del azúcar galactosa. Las manifestaciones clínicas comienzan cuando se inicia la alimentación con leche. Los lactantes desarrollan letargo, ictericia, disfunción hepática progresiva, enfermedad renal, cataratas, pérdida de peso y susceptibilidad a infecciones bacterianas (especialmente E coli). Se puede desarrollar una discapacidad intelectual si el trastorno no se trata. El pilar del tratamiento es la exclusión de la galactosa de la dieta.
• Intolerancia hereditaria a la fructosa: deficiencia de fructosa-1-fosfato aldolasa. Los síntomas inician después de la ingestión de fructosa (azúcar de la fruta) o sacarosa, por lo que se presentan más adelante en la vida. Se presenta con falta de aumento de peso, vómitos, hipoglucemia, disfunción hepática y defectos renales. A los niños con este trastorno les va muy bien si evitan la fructosa y la sacarosa en la dieta.
• Deficiencia de fructosa 1,6-difosfatasa: asociada con alteración de la gluconeogénesis. Los síntomas incluyen hipoglucemia, intolerancia al ayuno y hepatomegalia. Los pilares del tratamiento son el tratamiento emergente de los episodios de hipoglucemia con líquidos intravenosos ricos en glucosa y evitar el ayuno. Los casos graves pueden requerir suplementos de glucosa para evitar la hipoglucemia.
• Enfermedades por almacenamiento de glucógeno: deficiencia de enzimas responsables de la degradación del glucógeno. Dependiendo de qué enzima se vea afectada, estas condiciones pueden afectar el hígado, los músculos o ambos. Existen varias enfermedades de almacenamiento de glucógeno clínicamente significativas con diferentes presentaciones.
• Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa: un trastorno genético que ocurre casi exclusivamente en hombres y afecta principalmente a los eritrocitos causando hemólisis y anemia hemolítica. Los síntomas incluyen disnea, fatiga, taquicardia, orina oscura, palidez e ictericia. La anemia hemolítica puede desencadenarse por infecciones, ciertos medicamentos (antibióticos, antipalúdicos) y después de comer frijoles.

Las siguientes son enzimas de la vía de la glucólisis que pueden estar involucradas en los defectos enzimáticos congénitos:

• Deficiencia de piruvato quinasa (más común)
• Hexoquinasa de eritrocitos
• Glucosa fosfato isomerasa
• Fosfofructoquinasa

Estos defectos enzimáticos congénitos producen anemia hemolítica.

Anemia hemolítica: un grupo de anemias que se deben a la destrucción o eliminación prematura de los eritrocitos. Las anomalías intrínsecas de los eritrocitos conducen a la depuración esplénica (hemólisis extravascular). La destrucción crónica de los eritrocitos puede presentarse como ictericia, esplenomegalia, colelitiasis, hematuria y síntomas de anemia (dificultad para respirar, fatiga, síncope y taquicardia).